非酒精性脂肪肝

1、南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general HospitalThe coming of Age of the Metabolic Syndrome And NASHAlexander CM Diabetes care 2003,26(11):3180南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位脂肪肝是僅次于病毒性肝炎的第二位常見(jiàn)肝病，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的常見(jiàn)肝病，是二十一世紀(jì)肝病領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)，已成為消化、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心新挑戰(zhàn)，已成為消化、

2、內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、心血管等多學(xué)科共同關(guān)注的問(wèn)題。對(duì)于脂肪血管等多學(xué)科共同關(guān)注的問(wèn)題。對(duì)于脂肪肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)肝的防治不僅是一個(gè)醫(yī)學(xué)問(wèn)題，更是一個(gè)社會(huì)問(wèn)題。社會(huì)問(wèn)題。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital狹義狹義 肝內(nèi)甘油三酯儲(chǔ)積肝臟濕重的5%，光鏡下每單位面積見(jiàn)30%的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)脂變，稱為脂肪性肝病(fatty liver disease FLD)，簡(jiǎn)稱脂肪肝。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital廣義廣義 以肝細(xì)胞脂肪變性為主的廣譜的

3、臨床病理綜合征，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變。 相關(guān)綜合征包括：代謝綜合征，胰島素抵抗綜合征，肥胖綜合征，多危險(xiǎn)因素綜合征等。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital根據(jù)脂肪變性累及范圍 彌漫性脂肪肝（急性和慢性） 局灶性脂肪肝 彌漫性脂肪肝伴正常肝島。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital根據(jù)病因 酒精性脂肪肝 （alcoholic liver disease ALD） 非酒精性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver diseas

4、e NAFLD） 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital根據(jù)病情進(jìn)展的疾病譜分為 單純性脂肪肝 （nonalcoholic fatty liver NAFLnonalcoholic fatty liver NAFL） 脂肪性肝炎 （nonalcoholic steatohepatitis NASHnonalcoholic steatohepatitis NASH） 脂肪性肝硬化 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 在不同的國(guó)家中NASH的發(fā)病率為10%

5、-24%，肥胖人群中則增至57.5%-74%。 NASH患者中肥胖者占30%-100%。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital NASHNASH在兒童中的發(fā)病率約為在兒童中的發(fā)病率約為2.6%2.6%，在肥胖兒童中約為在肥胖兒童中約為22.5%-52.8%22.5%-52.8%。 Manton ND,et al.Nonalcoholic steatohepatitis in children and adolescents.Med J Aust 2000,173:476-479南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general

6、HospitalFuzhou general Hospital NAFLD的肝組織學(xué)改變與ALD相似，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎及肝硬化。脂肪肝主要與肥胖、糖尿病以及嗜酒有關(guān)，盡管90%重度飲酒者有脂肪肝，但僅10%-35%發(fā)生酒精性肝炎、8%-10%發(fā)生肝硬化；肥胖者脂肪肝（60%）、非酒精性脂肪肝（20%-25%）及肝硬化（2%-3%）。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝的發(fā)生在酒精性主要由乙醇及其代謝產(chǎn)物所致，而在非酒精性則主要與胰島素抵抗有關(guān)。酒精性脂肪肝有時(shí)可跳過(guò)酒精性肝炎直接發(fā)生肝纖維化和

7、肝硬化，而非酒精性則須通過(guò)非酒精性脂肪性肝炎才會(huì)發(fā)生肝硬化。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital ALD通常伴有酒精對(duì)胰腺、大腦等臟器損害的表現(xiàn)，而NAFLD往往合并代謝綜合征。無(wú)論是酒精性還是非酒精性FLD，女性均與其疾病進(jìn)展有關(guān)。ALD患者肝病進(jìn)展快，重癥肝炎和肝硬化及其相關(guān)死亡發(fā)生率較高，而NAFLD則多死于代謝綜合征相關(guān)事件。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 群體流行病學(xué)調(diào)查示群體流行病學(xué)調(diào)查示NAFLDNAFLD與體重、與體重、血糖、血脂

8、、血壓等增高密切相關(guān)。高脂血糖、血脂、血壓等增高密切相關(guān)。高脂飲食、運(yùn)動(dòng)過(guò)少及其相關(guān)的肥胖（尤其是飲食、運(yùn)動(dòng)過(guò)少及其相關(guān)的肥胖（尤其是內(nèi)臟性肥胖）、糖尿病、高脂血癥是脂肪內(nèi)臟性肥胖）、糖尿病、高脂血癥是脂肪肝的危險(xiǎn)因素。肝的危險(xiǎn)因素。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 脂肪肝是一組包括從沒(méi)有生化和組織學(xué)上脂肪肝是一組包括從沒(méi)有生化和組織學(xué)上炎癥或纖維化證據(jù)的單純性肝細(xì)胞脂肪變性到炎癥或纖維化證據(jù)的單純性肝細(xì)胞脂肪變性到可進(jìn)展為肝纖維化或肝硬化的疾病。可進(jìn)展為肝纖維化或肝硬化的疾病。 單純性脂肪肝可能是機(jī)體一種適應(yīng)性反應(yīng)

9、機(jī)單純性脂肪肝可能是機(jī)體一種適應(yīng)性反應(yīng)機(jī)制的表現(xiàn)，是一種良性病變。而脂肪性肝炎是制的表現(xiàn)，是一種良性病變。而脂肪性肝炎是一種可以進(jìn)展到終末期肝病的病理狀態(tài)。一種可以進(jìn)展到終末期肝病的病理狀態(tài)。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital年齡年齡45歲歲內(nèi)臟性肥胖特別是體重反復(fù)波動(dòng)內(nèi)臟性肥胖特別是體重反復(fù)波動(dòng)血糖控制不好的血糖控制不好的2 2型糖尿病型糖尿病ALTALT正常值正常值2 2倍，倍，AST/ALTAST/ALT1 1TGTG1.7mmol/L1.7mmol/L 當(dāng)多項(xiàng)指標(biāo)并存時(shí)，發(fā)生重度肝纖當(dāng)多項(xiàng)指標(biāo)并存時(shí)，發(fā)生重度肝

10、纖維化和肝硬化的危險(xiǎn)性增加。維化和肝硬化的危險(xiǎn)性增加。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital第一次打擊學(xué)說(shuō)第一次打擊學(xué)說(shuō) 胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因，胰島素抵抗是第一次打擊的重要原因，肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積，尤肝細(xì)胞脂肪代謝異常，肝臟內(nèi)脂肪沉積，尤其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的其是脂肪酸和甘油三酯沉積是第一次打擊的直接后果。直接后果。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital第一次打擊學(xué)說(shuō)第一次打擊學(xué)說(shuō) 在胰島素抵抗的情況下，一方

11、面游離在胰島素抵抗的情況下，一方面游離脂肪酸（脂肪酸（FFAFFA）大量急劇的產(chǎn)生；另一方）大量急劇的產(chǎn)生；另一方面肝臟對(duì)脂肪酸的面肝臟對(duì)脂肪酸的-氧化能力下降，合氧化能力下降，合成或分泌極低密度脂蛋白（成或分泌極低密度脂蛋白（VLDLVLDL）的能力）的能力下降，脂肪在肝細(xì)胞沉積。下降，脂肪在肝細(xì)胞沉積。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital第二次打擊學(xué)說(shuō)第二次打擊學(xué)說(shuō) 第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎第二次打擊是脂肪變性向脂肪性肝炎轉(zhuǎn)換的時(shí)期。目前認(rèn)為主要與脂質(zhì)過(guò)氧化、轉(zhuǎn)換的時(shí)期。目前認(rèn)為主要與脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞因子、細(xì)胞

12、因子、FasFas（膜受體，（膜受體，TNF-TNF-受體家受體家族）配體被誘導(dǎo)激活有關(guān)。族）配體被誘導(dǎo)激活有關(guān)。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 多重打擊學(xué)說(shuō)認(rèn)為，初次打擊主要多重打擊學(xué)說(shuō)認(rèn)為，初次打擊主要是胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，是胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)堆積，誘導(dǎo)脂肪變性的肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損誘導(dǎo)脂肪變性的肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損害因素的敏感性提高，并為脂質(zhì)過(guò)氧化害因素的敏感性提高，并為脂質(zhì)過(guò)氧化提供反應(yīng)基質(zhì)；二次打擊主要為活性氧提供反應(yīng)基質(zhì)；二次打擊主要為活性氧導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化損傷及其相關(guān)事件，引導(dǎo)致脂質(zhì)

13、過(guò)氧化損傷及其相關(guān)事件，引起脂肪性肝炎。起脂肪性肝炎。 胰島素抵抗胰島素抵抗脂肪組織脂肪組織鐵負(fù)荷過(guò)重鐵負(fù)荷過(guò)重肝臟鐵沉積肝臟鐵沉積 高胰島素血癥高胰島素血癥外周脂肪分解外周脂肪分解高血糖高血糖FFAs and Ketones 脂肪變性脂肪變性CYP2E1誘導(dǎo)表達(dá)誘導(dǎo)表達(dá)ROS氧應(yīng)激氧應(yīng)激線粒體線粒體氧化負(fù)荷氧化負(fù)荷 脂質(zhì)過(guò)氧化脂質(zhì)過(guò)氧化壞死壞死 HSC活化活化纖維化纖維化腸道細(xì)菌生長(zhǎng)腸道細(xì)菌生長(zhǎng) 內(nèi)毒素內(nèi)毒素激活激活KC釋放細(xì)胞因子釋放細(xì)胞因子炎癥炎癥TNF/Leptin南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital胰島素抵抗與脂

14、肪肝的困惑胰島素抵抗與脂肪肝的困惑 并非所有NAFLD患者均存在IR和代謝紊亂，在疾病的早期此種現(xiàn)象尤其明顯。 胰島素增敏劑在使IR明顯改善甚至復(fù)常后，肝內(nèi)脂肪沉積的改善并不象戒酒之于酒精性脂肪肝那么好。 對(duì)于體重和血糖正常（甚至腰圍也正常）的NAFLD個(gè)體，亦可存在IR。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 瘦素或瘦素受體先天缺乏的動(dòng)物模型盡管IR明顯，且亦可導(dǎo)致脂肪肝，但并無(wú)肝內(nèi)炎癥和纖維化。 乙硫胺酸、MCD飲食可復(fù)制NASH，但是該類模型并不存在IR現(xiàn)象。 高脂飲食大鼠脂肪肝模型，在疾病的早期并不存在IR，并且肝臟

15、IR早于外周IR。中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組中華肝臟病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2002.10.30.南京南京臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 凡具備下列第凡具備下列第1-41-4項(xiàng)和第項(xiàng)和第5 5或第或第6 6項(xiàng)中任何一項(xiàng)者項(xiàng)中任何一項(xiàng)者 無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量每周無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量每周40g40g。 除外病毒性肝炎、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的疾病除外病毒性肝炎、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)等可導(dǎo)致脂肪肝的疾病 除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛等除原發(fā)病臨床表現(xiàn)外，可出現(xiàn)乏力、腹脹、肝區(qū)隱痛等 癥狀，可伴肝脾腫大。癥狀，可伴肝脾腫大。 以以ALTALT為主的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，常伴有為

16、主的血清轉(zhuǎn)氨酶升高，常伴有GGTGGT、TGTG增高。增高。 肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影象學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。 肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital臨床分型標(biāo)準(zhǔn)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)【非酒精性單純性脂肪肝】【非酒精性單純性脂肪肝】 凡具備下列第凡具備下列第1-21-2項(xiàng)和第項(xiàng)和第3 3或第或第4 4項(xiàng)任一項(xiàng)者項(xiàng)任一項(xiàng)者 具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1-31-3項(xiàng)。項(xiàng)。 肝功能檢查基本正常。

17、肝功能檢查基本正常。 影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital臨床分型標(biāo)準(zhǔn)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)【非酒精性脂肪性肝炎】【非酒精性脂肪性肝炎】 凡具備下列第凡具備下列第1-21-2項(xiàng)和第項(xiàng)和第3 3或第或第4 4項(xiàng)任一項(xiàng)者項(xiàng)任一項(xiàng)者 具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1-31-3項(xiàng)。項(xiàng)。 血清血清ALTALT水平高于正常值上限的水平高于正常值上限的2 2倍，持續(xù)時(shí)間倍，持續(xù)時(shí)間 大于大于4 4周。周

18、。 影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)。 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital臨床分型標(biāo)準(zhǔn)臨床分型標(biāo)準(zhǔn)【非酒精性脂肪性肝硬化】【非酒精性脂肪性肝硬化】 凡具備下列第凡具備下列第1 1項(xiàng)和第項(xiàng)和第2 2或第或第3 3項(xiàng)任何一項(xiàng)者項(xiàng)任何一項(xiàng)者 具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1-31-3項(xiàng)。項(xiàng)。 影像學(xué)提示脂肪肝伴肝硬化。影像學(xué)提示脂肪肝伴肝硬化。 肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

19、南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital影像學(xué)診斷影像學(xué)診斷【B B超診斷依據(jù)】超診斷依據(jù)】 肝區(qū)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，少數(shù)為灶性高回聲。肝區(qū)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，少數(shù)為灶性高回聲。 遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏。遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏。 肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。 肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍。肝臟輕度或中度腫大，肝前緣變鈍。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital影像學(xué)診斷影像學(xué)診斷【CTCT診斷依據(jù)】診斷依據(jù)】肝密度普遍低于脾臟或肝肝密度普遍低于脾

20、臟或肝/ /脾脾CTCT比值比值11。 輕度輕度 肝肝/ /脾脾CTCT比值比值11 中度中度 肝肝/ /脾脾CTCT比值比值0.70.7，肝內(nèi)血管顯示不清。，肝內(nèi)血管顯示不清。 重度重度 肝肝/ /脾脾CTCT比值比值0.50.5，肝內(nèi)血管清晰可見(jiàn)。，肝內(nèi)血管清晰可見(jiàn)。南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital組織學(xué)診斷組織學(xué)診斷 非酒精性脂肪性肝病的病理改變主要非酒精性脂肪性肝病的病理改變主要為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性為大泡性或大泡性為主伴小泡性的混合性肝細(xì)胞脂肪變性。組織學(xué)診斷可分為單純肝細(xì)胞脂肪變性。組織學(xué)診斷

21、可分為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。和肝硬化。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital NAFLDNAFLD是由多種病因引起的并與生活習(xí)是由多種病因引起的并與生活習(xí)慣密切相關(guān)的疾病，因此提倡預(yù)防為主的基慣密切相關(guān)的疾病，因此提倡預(yù)防為主的基本原則。早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。強(qiáng)調(diào)去除病本原則。早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。強(qiáng)調(diào)去除病因和誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病，阻止慢性肝因和誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病，阻止慢性肝病進(jìn)展。病進(jìn)展。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalF

22、uzhou general Hospital戒除劣習(xí)戒除劣習(xí)合理膳食合理膳食合理運(yùn)動(dòng)合理運(yùn)動(dòng)心情健康心情健康南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital戒除劣習(xí)戒除劣習(xí) 集中進(jìn)餐集中進(jìn)餐 快速進(jìn)餐快速進(jìn)餐 過(guò)量進(jìn)餐過(guò)量進(jìn)餐 夜間加餐夜間加餐 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital合理膳食合理膳食碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、鈉鹽攝取的碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)、鈉鹽攝取的比例適當(dāng)。比例適當(dāng)。注意補(bǔ)充膳食纖維。注意補(bǔ)充膳食纖維。一日三餐定量、定時(shí)。一日三餐定量、定時(shí)。

23、烹調(diào)方式以蒸、煮、燴、拌等為主。烹調(diào)方式以蒸、煮、燴、拌等為主。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital合理運(yùn)動(dòng)合理運(yùn)動(dòng) 有氧運(yùn)動(dòng)可以改善胰島素抵抗，降低血脂和轉(zhuǎn)有氧運(yùn)動(dòng)可以改善胰島素抵抗，降低血脂和轉(zhuǎn)氨酶的水平，對(duì)于控制體重，改善體重指數(shù)，維持氨酶的水平，對(duì)于控制體重，改善體重指數(shù)，維持減肥的效果具有積極的作用。減肥的效果具有積極的作用。 在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻?，?qiáng)度以心率為在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行適當(dāng)?shù)腻憻?，?qiáng)度以心率為準(zhǔn)。準(zhǔn)。20-3020-30歲者要求達(dá)到歲者要求達(dá)到130130次次/ /分，分，40-5040-50歲者為歲者為120120次次/ /分，分，60-7060-70歲者為歲者為110110次次/ /分，每次持續(xù)分，每次持續(xù)10-3010-30分鐘，每周分鐘，每周3 3次以上。次以上。 南京軍區(qū)消化中心Fuzhou general HospitalFuzhou general Hospital 藥物治療藥物治療 改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗（羅格列酮）（羅格列酮） 調(diào)整血脂紊亂調(diào)整血脂紊亂 減少活性氧的損傷作用減少活性氧的損傷作用（GSHGSH前體、維生素前體、維生素E E ） 減少肝臟脂質(zhì)含量減少肝臟脂質(zhì)含量（熊去氧膽酸熊去氧膽酸） 減少腸源性內(nèi)毒素血癥減少腸源性內(nèi)毒素血癥（抗生素、