第八章_化學合成藥物的工藝研究

1、有機化學教研室有機化學教研室黃淮學院化學化工系黃淮學院化學化工系第八章第八章 化學合成藥物的工藝研究化學合成藥物的工藝研究 化學制藥工藝學例如：解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛的合成例如：解熱鎮(zhèn)痛藥撲熱息痛的合成OHNH2+ CH3COOHOHNHCOCH3n1 1、以對硝基苯酚為原料、以對硝基苯酚為原料nFeFe還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產；原料供應常受還原：制備簡捷，適合工業(yè)大生產；原料供應常受染料和農藥生產的制約，鐵泥的三廢處理問題染料和農藥生產的制約，鐵泥的三廢處理問題n催化加氫：催化加氫：Pd/CPd/C、Pt/CPt/C，價格較高，價格較高OHNO2OHNH2n2 2、以苯酚為原料、以苯酚為原

2、料n收率收率80808585n用硫化鈉做為還原劑，產生少量硫化氫，環(huán)境污染問題用硫化鈉做為還原劑，產生少量硫化氫，環(huán)境污染問題OHOHNONaNO2,H2SO4OHNH2Na2SOHOHNH2Pd/CN2ClNaOHHON N原料易得，收率高（原料易得，收率高（959598%98%）鈀碳價格昂貴，成本高鈀碳價格昂貴，成本高n3 3、以硝基苯為原料、以硝基苯為原料n鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾鋁粉還原：中和后氫氧化鋁不易過濾n催化加氫：催化加氫： 反應選擇性問題反應選擇性問題n電解還原：產品純度高，潔凈無污染；收率較低（電解還原：產品純度高，潔凈無污染；收率較低（7373），電解設備要求高。

3、），電解設備要求高。OHNHOHOHNH2還原重排加熱第一節(jié)第一節(jié) 藥物合成工藝路線的評價與選擇藥物合成工藝路線的評價與選擇一、藥物合成工藝路線的評價標準一、藥物合成工藝路線的評價標準v 理想的藥物工藝路線理想的藥物工藝路線 1 1）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線）化學合成途徑簡易，即原輔材料轉化為藥物的路線要簡短；要簡短； 2 2）需要的原輔材料少而易得，量足；）需要的原輔材料少而易得，量足； 3 3）中間體易純化，質量可控，可連續(xù)操作；）中間體易純化，質量可控，可連續(xù)操作； 4 4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；）可在易于控制的條件下制備，安全無毒； 5 5）設備要求不

4、苛刻；）設備要求不苛刻； 6 6）三廢少，易于治理；）三廢少，易于治理； 7 7）操作簡便，經分離易于達到藥用標準；）操作簡便，經分離易于達到藥用標準； 8 8）收率最佳，成本最低，經濟效益最好。）收率最佳，成本最低，經濟效益最好。二、藥物合成工藝路線的選擇二、藥物合成工藝路線的選擇1、 原輔材料的供應原輔材料的供應l 選擇工藝路線，首先應考慮每一合成路線所用的各種原選擇工藝路線，首先應考慮每一合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是輔材料的來源、規(guī)格和供應情況，其基本要求是利用率利用率高高、價廉易得價廉易得。 l 利用率，包括化學結構中骨架和功能基的利用程度；取利用率，

5、包括化學結構中骨架和功能基的利用程度；取決于原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應。決于原輔材料的化學結構、性質以及所進行的反應。 l對于準備選擇的合成路線，原輔材料的成本和總成本，進行對于準備選擇的合成路線，原輔材料的成本和總成本，進行經濟核算。經濟核算。l單耗：生產單位質量產品所需要的各種原料的質量。單耗：生產單位質量產品所需要的各種原料的質量。l成本：生產單位質量的產品所需要的各種原料的費用之和。成本：生產單位質量的產品所需要的各種原料的費用之和。 成本成本iiMW2、反應類型的選擇、反應類型的選擇l 一個化學藥物的制備常可以采用不同的工藝路線，不同一個化學藥物的制備?？梢圆捎貌煌墓?/p>

6、藝路線，不同工藝路線又可以由不同的化學反應來組合，比如在芳環(huán)上工藝路線又可以由不同的化學反應來組合，比如在芳環(huán)上引入甲?；?。引入甲酰基。 n相同的母核，引入基團時可選用不同的反應類型。相同的母核，引入基團時可選用不同的反應類型。n“平頂型平頂型”反應：最佳收率時，反應條件稍有波動反應：最佳收率時，反應條件稍有波動對收率影響不大的反應，叫對收率影響不大的反應，叫。n“尖頂型尖頂型”反應：最佳收率時，反應條件稍有波動，反應：最佳收率時，反應條件稍有波動，對收率的影響明顯的反應，叫對收率的影響明顯的反應，叫。n在選擇工藝路線時，一般選用平頂型反應。在選擇工藝路線時，一般選用平頂型反應?；瘜W制藥工藝學

7、n3、合成步驟、操作方法與收率、合成步驟、操作方法與收率n路線一路線一：n路線二：路線二：串聯反應串聯反應匯聚反應匯聚反應若兩條路線各步收率一樣，則匯聚反應優(yōu)于串聯反應若兩條路線各步收率一樣，則匯聚反應優(yōu)于串聯反應l另外在各步反應中還要考慮到操作的工序問題，有另外在各步反應中還要考慮到操作的工序問題，有的反應從反應式看來步驟很多，但是操作工序并不的反應從反應式看來步驟很多，但是操作工序并不多。例如：由苯二甲酸酐為原料，生產糖精鈉的生多。例如：由苯二甲酸酐為原料，生產糖精鈉的生產工藝路線較長，先后有九個化學反應，但經過改產工藝路線較長，先后有九個化學反應，但經過改革后采用革后采用“一鍋炒或一勺燴

8、一鍋炒或一勺燴”幾步合并，工序大大幾步合并，工序大大減少，縮短工時，收率提高。減少，縮短工時，收率提高。例如：糖精鈉的合成例如：糖精鈉的合成OCOONH4OH,NaOH070OCONH2ONaOCl,CH3OH-1240ONH2NaNO2,H2SO4,HCl15 極性溶劑；介電常數CHCl3C6H6 n 介電常數 10.7 5.0 2.28溶劑的改變能夠相應地改變均相化學反應的速率和級數。選擇合適的溶劑，可以實現化學反應的加速或減緩。 碘乙烷與三乙胺生成季銨鹽的反應溶劑反應速率己烷1乙醚5苯37甲醇281芐醇743n溶劑對反應方向的影響溶劑對反應方向的影響例1 甲苯與溴進行溴化時，取代反應發(fā)生

9、在苯環(huán)上，還是在甲基側鏈上，可用不同極性的溶劑來控制。CH3CH2BrCH3BrCH3Br+Br2+98%C6H5NO2CS285.2%例例2 2 苯酚與乙酰氯進行FriedelCrafts反應，在硝基苯溶劑中，產物主要是對位取代物。若在二硫化碳中反應，產物主要是鄰位取代產物。 OHOHCOCH3OHCOCH3+CH2COClC6H5NO2CS2AlCl3n溶劑對產品構型的影響n由于溶劑極性不同，有的反應產物中順反異構體的比例不同。Wittig試劑與醛類和不對稱酮類反應時，得到的烯烴是一對順反異構體。C6H5HC2H5HC6H5HHC2H5C6H5CHO+(C6H5)3P=CHCH2CH3+順

10、 式反 式n研究表明，當反應在非極性溶劑中進行時，有利于反式異構體的生成；在極性溶劑中進行時則有利于順式異構體的生成。nDMF 96順式 苯 100反式順式增加DMF EtOH THF Et2O PhH反式增加n溶劑極性對互變異構體平衡的影響 溶劑極性的不同影響了化合物酮型烯醇型互變異構體系中兩種型式的含量，因而也影響產物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三種互變異構體：二酮式（A）、順式烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶劑極性降低，烯醇式含量提高。溶劑極性降低，烯醇式含量提高。ORRHOOCH2ORROHCHORRBAC7. 催化劑催化劑 某一種物質在化學反應系統中能改變化學反應速度，而本身

11、在化學反應前后化學性質沒有變化，這種物質稱之為催化劑。 正催化 負催化 自動催化1 1、催化作用機理：、催化作用機理：1)1)催化劑能降低反應活化能，增大反應速度，但不能改變反催化劑能降低反應活化能，增大反應速度，但不能改變反應的平衡狀態(tài)。應的平衡狀態(tài)。 在工業(yè)生產上：在工業(yè)生產上：對于平衡常數大，反應速度慢的反應，用合適的催化劑來對于平衡常數大，反應速度慢的反應，用合適的催化劑來加快反應速度，縮短反應時間，在工業(yè)上獲得較高的收率。加快反應速度，縮短反應時間，在工業(yè)上獲得較高的收率?？梢越鉀Q化學反應在熱力學因素和動力學因素之間的矛盾?？梢越鉀Q化學反應在熱力學因素和動力學因素之間的矛盾。（T T

12、、K K、v v）對于可逆反應，催化劑同時加快正反應、逆反應的速度。對于可逆反應，催化劑同時加快正反應、逆反應的速度?？梢杂脕頊y定較慢反應的反應熱和平衡常數?？梢杂脕頊y定較慢反應的反應熱和平衡常數。2)催化劑具有特殊的選擇性。 不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑； 對于同樣的反應物系統，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350360200250140400500p 催化劑的活性及其影響因素l催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工

13、業(yè)上常用單位時間內單位重量（或單位表面積）的催化劑在指定條件下所得到的產品量來表示。例如：接觸法生產硫酸，24h生產1噸硫酸需要催化劑100Kg，則活性A：hKg/24. 02410010001催化劑硫酸KgA影響催化劑活性的因素較多：影響催化劑活性的因素較多：1)1)溫度溫度 溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數催化劑都有但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數催化劑都有活性溫度范圍?；?/p>

14、性溫度范圍。2)助催化劑 在制備催化劑時，往往加入少量物質（10%），這種物質對反應的活性很小，但卻能顯著提高催化劑活性、穩(wěn)定性或選擇性。合成氨的Fe催化劑，加入45三氧化二鋁、12氧化鉀和1氧化銅作為助催化劑，可使Fe催化劑活性顯著提高。3)3)載體（擔體）載體（擔體） 常把催化劑負載在某種惰性物質上，這種物質稱為載體。常把催化劑負載在某種惰性物質上，這種物質稱為載體。常用的載體活性碳、硅藻土等常用的載體活性碳、硅藻土等 使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既使用載體可以使催化劑分散，從而使有效面積增大，既可以提高其活性，又可以節(jié)約其用量?？梢蕴岣咂浠钚裕挚梢怨?jié)約其用量。 還可以

15、增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫還可以增加催化劑的機械強度，防止其活性組分在高溫下發(fā)生熔結現象，影響催化劑的使用壽命。下發(fā)生熔結現象，影響催化劑的使用壽命。 減少催化劑的流失。減少催化劑的流失。 改善后處理工藝。改善后處理工藝。4)4)催化劑毒物催化劑毒物 對于催化劑的活性有抑制作用的物質，叫做催化毒物。對于催化劑的活性有抑制作用的物質，叫做催化毒物。有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催有些催化劑對毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化劑的活性減少甚至消失?；瘎┑幕钚詼p少甚至消失。p酸堿催化酸堿催化 酸堿催化是指在溶液中的均相酸堿催化反應，它在有機合酸堿催化是指在溶液

16、中的均相酸堿催化反應，它在有機合成中的應用廣泛。成中的應用廣泛。LewisLewis酸酸這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結構中這個中性分子，雖無酸的功能基團，但如其結構中有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一有一個原子尚未完全滿足的價電子層，且能與另一個具有一對未共享電子的原子發(fā)生結合，形成配位鍵化合物的稱對未共享電子的原子發(fā)生結合，形成配位鍵化合物的稱LewisLewis酸。酸。LewisLewis堿堿一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一個中性分子，若具有多余的電子對，且能與缺少一對電子的原子或分子以配位鍵相結合的，成為一對電子的原子或分子以配位鍵相結合的，成為

17、LewisLewis堿。堿。 AlClAlCl3 3、BFBF3 3是酸是酸 H H2 2O O、NHNH3 3是堿是堿 FFBFClClAlCl H O H HHNH 通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。通常，催化反應是將反應過程分成幾步降低活化能。催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡合物；這催化劑必須容易與反應物之一作用，形成中間絡合物；這中間絡合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作中間絡合物又必須是活潑的，即容易與另一反應物發(fā)生作用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容用，重新釋放出催化劑。對于許多極性分子間的反應，容易放出質子或接受質子的物質，如酸堿很符

18、合這個條件，易放出質子或接受質子的物質，如酸堿很符合這個條件，故而成為良好的催化劑。故而成為良好的催化劑。例如酯化反應的歷程例如酯化反應的歷程:-+COHOR+COHOHR+COHOHROHRCOROR+ H+ROH+ H2O + H+在這里，若沒有質子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇在這里，若沒有質子催化，則碳原子上的正電荷不夠，醇分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化分子中的孤電子對作用能力薄弱，無法形成加成物，酯化反應就難于進行。反應就難于進行。Lewis酸催化劑有酸催化劑有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。等。XRRX-AlCl3HRHRHHRHRC+AlCl3

19、C+C+C+C+AlCl3X-C+H+AlCl3X-若沒有若沒有l(wèi)ewis酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠酸的催化，鹵代烴的正碳離子上正電荷不夠無法形成反應的中間復合物，烴化反應就無法進行。無法形成反應的中間復合物，烴化反應就無法進行。 在醇醛縮合反應中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個-氫原子從醛分子中以質子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結合生成醇醛。HCH2OHOHHHOHCH3OHHHCH3OCH2HOHCH3OHCH2HOHCC: C-慢CC: C-+CC快快H2OCCOHOH+沒有堿催化，難以形

20、成碳陰離子，反應無法進行。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應無法進行。 常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。 鹵化物作為鹵化物作為LewisLewis酸類催化劑，有酸類催化劑，有AlClAlCl3 3、ZnClZnCl2 2、FeClFeCl3 3、SnClSnCl4 4、BFBF3 3、TiClTiCl4 4等。（無水條件）等。（無水條件） 堿性催化劑有：

21、金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。 強酸型陽離子交換樹脂（固體酸）強酸型陽離子交換樹脂（固體酸） 強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）7 .原料、中間體的質量控制原料、中間體的質量控制n 由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會造成由于原料或中間體含量的變化，若按原配比投料，就會造成原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產品的質量或收原料的配比不符合要求，從而影響中間體或產品的質量或收率。率。n由于原料或中間體所含雜質或水分超過限量

22、，致使反應異常由于原料或中間體所含雜質或水分超過限量，致使反應異常或影響收率?；蛴绊懯章省由于副反應的存在，許多有機反應往往有兩個或兩個以上的由于副反應的存在，許多有機反應往往有兩個或兩個以上的反應同時進行，生成的副產物混雜在主產物中，致使產品質反應同時進行，生成的副產物混雜在主產物中，致使產品質量不合格，有時需要反復精制，才能合格。量不合格，有時需要反復精制，才能合格。HNClS, I2HNClSHNSClClCH2CH2CH2N(CH3)2NClSCH2CH2CH2N(CH3)2NSCH2CH2CH2N(CH3)2Cl8. 8. 反應終點的控制反應終點的控制n反應終點的控制，主要是控制主反應的完成，測定反應系反應終點的控制，主要是控制主反應的完成，測定反應系統中是否尚有未反應的原料（或試劑）存在；或其殘存量統中是否尚有未反應的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達到一定的限度。是否達到一定的限度。n化學方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜化學方法：薄層色譜、氣相色譜、液相色譜n物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。物理方法：測定其顯色、沉淀、酸堿度等。n也可根據化學反應現象、反應變化情況、以及反應生成物也可根據化學反應現象、反