靶向藥物的不良反應(yīng)及處理

1、靶向藥物的不良反應(yīng)及處理皮膚毒性同樣發(fā)生于MTKIs如舒尼替尼和索拉非尼， 多表現(xiàn)為皮膚脫屑、 斑丘疹或水皰疹， 主要分布于軀干或四肢， 發(fā)生率為19%40% 。c kit抑制劑能夠抑制黑色素細(xì)胞， 小鼠接受c kit抑制劑后毛發(fā)和皮膚發(fā)生顯著變化。有c kit活性的MTKIs如舒尼替尼， 還會(huì)導(dǎo)致皮膚或頭發(fā)出現(xiàn)不同程度的脫色素改變。針對(duì)皮膚不良反應(yīng)的推薦治療包括皮質(zhì)激素、 四環(huán)素、 甲硝唑和皮膚保濕劑。 EGFR TKIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)分級(jí) 中國(guó)專家組推薦在NCICTCAE3.0版本基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化，根據(jù)皮膚損害的范圍，有無(wú)主觀癥狀、對(duì)日常生活的影響與否及有無(wú)繼發(fā)感染來(lái)評(píng)定，使之更好地指導(dǎo)臨

2、床的分級(jí)治療，并將皮膚毒性分為3級(jí)。 I級(jí)（輕度）：范圍較局限（如丘疹膿瘡疹病變范圍主要局限于頭面部和上軀干部），幾無(wú)主觀癥狀，對(duì)日常生活不產(chǎn)生影響，不伴有繼發(fā)性感染。 II級(jí)（中度）：范圍比較廣泛，主觀癥狀輕微；對(duì)日常生活產(chǎn)生輕微影響，無(wú)繼發(fā)感染征象。 III級(jí)（重度）：范圍廣泛，主觀癥狀嚴(yán)重，對(duì)日常生活影響較大，有繼發(fā)感染的可能。預(yù)防性治療EGFR抑制劑引起的皮膚毒性的主要隨機(jī)雙肓研究的總結(jié)EGFR TKIs治療相關(guān)性皮疹的臨床意義 EGFR TKIs性皮疹除影響患者外觀和少部分患者生活質(zhì)量外，皮疹嚴(yán)重程度與藥物療效明顯相關(guān)。多組臨床研究已經(jīng)證實(shí)皮疹的出現(xiàn)及其嚴(yán)重程度可能是EGFR TKI

3、s臨床獲益的標(biāo)志,尤其在厄洛替尼治療中此種相關(guān)性得到廣泛研究。一項(xiàng)厄洛替尼治療57例晚期NSCLC的期臨床研究結(jié)果顯示，0度皮疹患者的中位生存期為1.5個(gè)月，1度及23度皮疹的中位生存期分別為8.5個(gè)月及19.6個(gè)月（p0.05）。隨后兩項(xiàng)期臨床試驗(yàn)：厄洛替尼治療含鉑方案失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌（BR21）及厄洛替尼聯(lián)合吉西它濱一線治療胰腺癌（PA.3）,進(jìn)一步證實(shí)皮疹與總生存（OS）顯著相關(guān)性：在BR21研究中，與無(wú)皮疹患者相比，1度及2度以上皮疹者總體生存明顯延長(zhǎng)（HR:0.41,P0.001; HR:0.29, P0.001）；而在PA.3研究中，出現(xiàn)中-重度皮疹與總體生存及無(wú)病進(jìn)展生存期

4、( PFS)明顯相關(guān)（P0.001），被認(rèn)為是重要的預(yù)后因素。TRUST試驗(yàn)臺(tái)灣地區(qū)中期分析結(jié)果亦顯示無(wú)皮疹及1度皮疹者中位無(wú)進(jìn)展生存期為18.0周，而2度以上皮疹者36.0周（p1g的病人， 血壓最好控制在125/75mmHg （1mmHg=0.133kPa） 以下。12.可逆性后腦白質(zhì)病綜合征可逆性后腦白質(zhì)病綜合征 （RPLS） 是VEGF抑制劑的一種少見(jiàn) （1%） 但是十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)。最早見(jiàn)于貝伐單抗的報(bào)告， 此后在舒尼替尼的臨床應(yīng)用中也有所報(bào)告。臨床表現(xiàn)各異， 包括頭痛、 意識(shí)障礙、 視覺(jué)障礙或癲 發(fā)作等。影像學(xué)表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)廣泛的血管源性水腫， 多位于頂葉或枕葉。一旦出現(xiàn)可逆性后

5、腦白質(zhì)病綜合征， 應(yīng)立即停用VEGF抑制劑， 并給予降壓等對(duì)癥治療。正確處理后，臨床癥狀即可緩解， 沒(méi)有明顯的神經(jīng)系統(tǒng)后遺效應(yīng)。因此， 早期快速診斷、 及時(shí)停藥是病人預(yù)后的關(guān)鍵。13.間質(zhì)性肺炎（ ILD ） ILD是EGFR TKIs致命性的不良反應(yīng)，EGFR TKIs引起ILD的損傷機(jī)制、發(fā)生率、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)和危險(xiǎn)因素目前尚未完全闡明。在吉非替尼的III期臨床研究中，ILD的發(fā)生率為0.471.14%。美國(guó)FDA報(bào)道總體ILD的發(fā)生率在1%左右；在日本病人中，ILD發(fā)生率為2%左右，而美國(guó)患者中為0.3%。根據(jù)2004年9月阿斯利康安全性資料（III期臨床和EAP資料），在185,0

6、00多例患者中，吉非替尼相關(guān)性ILD的發(fā)生率為0.8%；日本人ILD發(fā)生率遠(yuǎn)高于其它人種（1.6% vs 0.3%）。這些資料得到ISEL試驗(yàn)的證實(shí)，日本人ILD的發(fā)生率3-4%，而其它人種為1%。吉非替尼引起ILD似乎與其劑量無(wú)關(guān)，在INTACT 1和INTACT 2兩個(gè)研究中，吉非替尼250mg組ILD發(fā)生率為1.14%,500mg組也為1.14%,兩組ILD發(fā)生率完全一致。危險(xiǎn)因素處理 目前缺乏前瞻性研究的證據(jù)，通常采用經(jīng)驗(yàn)治療。當(dāng)懷疑時(shí)，停用可疑藥物，吸氧，全身應(yīng)用激素。支持治療包括機(jī)械通氣，采用低潮氣量的通氣模式，限制輸液。EGFR TKIs相關(guān)性ILD的臨床經(jīng)過(guò)，影像學(xué)特征，肺部組

7、織病理改變和死亡率均可能與急性肺損傷相似，除了經(jīng)驗(yàn)性治療外，其它治療措施是相似的。 盡管EGFR TKIs引發(fā)ILD較罕見(jiàn)，但是會(huì)威脅到患者生命。對(duì)于男性吸煙、合并肺纖維化或潛在的ILD患者，接受EGFR TKIs治療應(yīng)監(jiān)測(cè)ILD發(fā)生的可能性。 謝謝！ 2.血栓血栓是一個(gè)較為少見(jiàn)但十分嚴(yán)重的不良反應(yīng)， 包括心肌梗死、 缺血性腸壞死、 休克、 短暫性腦缺血發(fā)作、 心絞痛和靜脈血栓 （包括深靜脈血栓、 肺栓塞和門靜脈血栓）。貝伐單抗相關(guān)的血栓性事件多發(fā)生在胃癌 （達(dá)28%） ， 結(jié)直腸癌等其他腫瘤則相對(duì)較少。預(yù)防性使用華法林或其他抗凝藥物可能能減少貝伐單抗相關(guān)的血栓事件， 但是也增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。

8、3.高血壓高血壓是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF） 抑制劑 （包括抗VEGF單抗如貝伐單抗、 MTKIs如舒尼替尼） 常見(jiàn)的不良反應(yīng)。各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中觀察到的高血壓發(fā)生率約為30%。4.心臟毒性靶向藥物導(dǎo)致的心臟毒性主要包括Q T間期延長(zhǎng)、 心肌缺血/心肌梗死、 左心室功能障礙/左室射血分?jǐn)?shù) （LVEF）下降、 慢性心力衰竭等。心臟毒性是曲妥珠單抗最主要的不良反應(yīng)。單藥曲妥珠單抗所致的無(wú)癥狀性LVEF下降的發(fā)生率為3%， 嚴(yán)重的慢性心力衰竭發(fā)生率為0.6%。而與化療聯(lián)合時(shí)， 心臟毒性的發(fā)生率明顯升高 。高齡病人、 既往心臟病史、 胸部放療史、 蒽環(huán)類等有心臟毒性的藥物使用史都會(huì)增加曲妥珠單抗的心臟

9、毒性。TKIs/MTKIs亦會(huì)導(dǎo)致Q T間期延長(zhǎng)，其具體機(jī)制目前尚不清楚。因此， 在接受上述藥物治療時(shí)， 必須監(jiān)測(cè)心電圖、 LVEF及心肌損傷標(biāo)志物。6.傷口愈合延遲傷口新生血管的測(cè)定結(jié)果表明， 抗VEGF藥物會(huì)導(dǎo)致傷口愈合的延遲。Scappaticci等研究了貝伐單抗對(duì)晚期結(jié)直腸癌病人傷口愈合的影響。所有病人分為兩組： 一組病人在治療前2860d進(jìn)行手術(shù)， 另一組則在治療期間進(jìn)行手術(shù)。每組又各自分為治療組和對(duì)照組： 治療組為化療聯(lián)合貝伐單抗， 對(duì)照組為單獨(dú)化療。在治療前2860d進(jìn)行手術(shù)的病人中， 治療組和對(duì)照組的傷口愈合并發(fā)癥發(fā)生率分別為1.3%和0.5%； 而在治療期間進(jìn)行手術(shù)的病人中， 治