藥物化學(xué)完整版

1、.課程名稱： 藥 物 化 學(xué)任課教師：Xiaosinger聯(lián)系電話：.第一章、緒論一、藥物化學(xué)的研究內(nèi)容和任務(wù)二、藥物化學(xué)發(fā)展簡史三、建國后我國藥物化學(xué)的發(fā)展和成就四、藥物的研究和開發(fā)五、藥物的質(zhì)量和標準一、藥物化學(xué)的研究內(nèi)容和任務(wù)1. 藥物的定義及分類藥物：對疾病具有預(yù)防、治療和診斷作用或用以調(diào)節(jié) 機體生理功能的物質(zhì)。藥物一般可分為：預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和保健藥。藥物化學(xué)研究的對象是化學(xué)藥物。.2. 藥物化學(xué)的定義藥物化學(xué)：是以辨證的觀點和現(xiàn)代科學(xué)方法研究化學(xué) 藥物的合成和變化規(guī)律的一門學(xué)科。研究內(nèi)容：化學(xué)藥物的制備原理、合成路線、構(gòu)效關(guān)系、 生物效應(yīng)，以及尋找新藥的基本途徑等。特點：綜合

2、性、邊緣性、交叉性，專業(yè)基礎(chǔ)課。.3. 藥物化學(xué)的主要任務(wù) 通過本課程學(xué)習，要求掌握常用化學(xué)藥物的制備原理以及合成路線的設(shè)計和評價；熟悉化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和藥理作用的關(guān)系；了解新藥研究的一般途徑和方法。-“臨床藥物化學(xué)”為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟合理的方法和工藝。-“化學(xué)制藥工藝學(xué)”尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法。-“新藥設(shè)計”.二、藥物化學(xué)發(fā)展簡史三、建國后我國藥物化學(xué)的發(fā)展和成就.四、藥物的研究和開發(fā)新藥的研究和開發(fā)周期一般可分為下述四個階段：（一） 制定研究計劃和實驗設(shè)計；（二） 臨床前研究；（三） 臨床實驗；（四） 新藥上市后，繼續(xù)收集有關(guān)

3、療效和毒副作用情況的階段。藥物研究和開發(fā)的各個環(huán)節(jié)，要嚴格控制，符合要求，目的是保證藥物的有效和安全。.傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式.基因治療藥物基因治療藥物現(xiàn)代新藥設(shè)計現(xiàn)代新藥設(shè)計基于疾病發(fā)生機制的藥物設(shè)計基于疾病發(fā)生機制的藥物設(shè)計基于藥物作用靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計基于藥物作用靶點結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計 合理藥物設(shè)計：依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)及分子遺傳學(xué)等領(lǐng)域的研究成果，針對這些基礎(chǔ)研究所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用的靶點，以及對其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，并參考其內(nèi)源性配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來設(shè)計新的藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點

4、的新藥，減少盲目性，提高新藥研究的水平。.五、藥物的質(zhì)量和標準評定藥物質(zhì)量主要須考慮下述兩個方面：1. 藥物的療效和副作用；2. 藥物的純度。藥典：是國家控制藥物質(zhì)量的標準，是管理藥物生產(chǎn)、 檢驗、供應(yīng)和使用的依據(jù)，具有法律的約束力。中華人民共和國藥典簡稱中國藥典分兩部出版，一部收載中草藥材、中藥提取物和制劑、油脂類藥材和中成藥；二部收載化學(xué)藥物、抗生素、生化藥物以及各類制劑等。.習題1. 藥物化學(xué)的主要任務(wù)是什么？2. 新藥研究和開發(fā)包括哪幾個階段？3. 評定藥物質(zhì)量主要考慮哪些問題？4. 藥典的意義是什么？.和麻醉輔助藥（肌肉松弛藥）。全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)，使其受到可逆性抑制，從而使意

5、識、感覺和反射消失；局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢和神經(jīng)干，阻滯神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)，使局部的感覺消失；肌肉松弛藥又稱骨骼肌松弛藥或肌松藥，作用在神經(jīng)肌肉接頭處，可使骨骼肌完全松弛。 臨床上使用的麻醉用藥包括：臨床上使用的麻醉用藥包括：全身麻醉藥（全麻藥）、局部麻醉藥（局麻藥）第二章、麻醉用藥.第一節(jié)、全身麻醉藥全身麻醉藥分為吸入全麻藥及非吸入全麻藥。一、吸入全麻藥1. 麻醉乙醚結(jié)構(gòu)式：CH3CH2OCH2CH3OHOHCH O O CH CH3H3COOH3Cn 二羥乙基過氧化物 乙亞基過氧化物多聚物.2. 氟烷結(jié)構(gòu)式：CF3 CHBrCl 化學(xué)名：1,1,1-三氟-2-氯-2-溴乙烷Zn,CH3OHC

6、F2=CFClHBrCF2Cl CFCl2CF2BrCHFClAlCl3CF3CHBrCl50/重排.3. 甲氧氟烷結(jié)構(gòu)：CH3 O CF2CHCl2化學(xué)名：2,2-二氯-1,1-二氟乙基甲醚CFCl2CFCl25%AlCl3CF2ClCCl3Zn,CH3OH40O50O-CF2CFCl2CH3OCF2CHCl2,CH3OH10ONaOH.4. 吸入全麻藥的作用機理及代謝脂水分配系數(shù)： 脂水分配系數(shù)為在平衡時化合物在有機相中的濃度與其在水相中的濃度的比值的對數(shù)值即lgP。測定中常用正辛醇，因為正辛醇與脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)相仿，因而可用正辛醇-水測定的lgP表達體內(nèi)的lgP。機理:.二、非吸入全麻藥非吸入

7、全麻藥又稱靜脈麻醉藥。用于小手術(shù)、誘導(dǎo)全麻和基礎(chǔ)麻醉。.1. 鹽酸氯胺酮結(jié)構(gòu)： OClNHCH3HCl.化學(xué)名：2-鄰氯苯基-2-甲氨基-環(huán)己酮鹽酸鹽OHH3PO4AlCl3200Oo ClC6H4COClCOClBr2,CCl4BrCOClOClNHCH3HCl.1)H2NCH32) HCl分離麻醉是選擇性的抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些部位，并同時使某些部位興奮而產(chǎn)生的麻醉現(xiàn)象。 .2. 羥丁酸鈉 結(jié)構(gòu)：HOCH2CH2CH2COONa化學(xué)名：-羥丁酸鈉ORuO4,CCl4OONaOH,CH3OHH2OHOCH2CH2CH2COONa.第二節(jié)、局部麻醉藥局部麻醉是病人在意識清醒、但無痛覺的情況下接

8、受外科手術(shù)?？煽ㄒ颍ü趴聣A，Cocaine）： N CH3OCOCOOCH3.普魯卡因類結(jié)構(gòu)的特點：H2NCOOCH2CH2N(CH2CH3)2ArCOXC()nN A +=B C A：親脂性部分、B：中間聯(lián)接鏈、C：親水性部分-CH2- NH- S- O- .1. 鹽酸普魯卡因結(jié)構(gòu)式：H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5HCl.化學(xué)名：對-氨基苯甲酸-二乙氨基乙酯鹽酸鹽， 又名奴佛卡因O2NCH3Na2Cr2O7,H2SO4O2NCOOHHOCH2CH2N(C2H5)2COOCH2CH2NO2NC2H5C2H5H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5Fe,HClpH=4.2HClH2

9、NCOOCH2CH2NC2H5C2H5.HCl,Na2S2O4,NaClpH=4.5-5.0.2. 鹽酸丁卡因結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名： 對-丁氨基苯甲酸-2-二甲氨基乙酯鹽酸鹽， 又名地卡因。HCl.COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3H合成：以苯佐卡因為原料 NH9C4COOC2H5HH2NCOOC2H5CH3(CH2)3BrNa2CO3COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3HHOCH2CH2N(CH3)2C2H5ONa,HCl.COOCH2CH2NNH9C4CH3CH3HC2H5OHHCl.3. 鹽酸利多卡因結(jié)構(gòu)：化學(xué)名：二乙氨基乙酰-2,6-二甲苯胺鹽酸鹽CH3CH3NHCOCH2N(

10、C2H5)2.H2OHClCH3CH3NH2CH3CH3NO2CH3CH3Fe/HClHNO3/H2SO4CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2NH(C2H5)2CH3CH3NHCOCH2ClClCH2COClHClCH3COCH3TM.4. 甲哌卡因結(jié)構(gòu)：CH3CH3NHCONHCH3+Cl.-化學(xué)名：N-(2,6-二甲苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺鹽酸 鹽，又名卡波卡因。KMnO7NCH31) 2) HClNCOOHNCOOHHH2.SOCl2.HClNCOClHHNCOOHCH3CH3HNO3/H2SO4CH3CH3NO2Fe/HClCH3CH3NH2CH3COCH3CH3CH3N

11、HCONH2)HCl/CH3CN 1)(CH3)2SO4/NaOHCH3CH3NHCONHCH3+Cl.-.第三節(jié)、肌肉松弛藥(1) 非去極化型肌松藥：它直接與肌肉細胞膜上的乙酰膽堿受體相結(jié)合，阻斷了受體與乙酰膽堿的相互結(jié)合而使肌細胞膜上的去極化不能發(fā)生，肌肉不能收縮。這類藥物是與乙酰膽堿競爭膜上的受體，又稱競爭型肌松藥。非去極化肌松藥可被抗膽堿脂酶藥拮抗，即可用抗膽堿脂酶藥解毒。(2) 去極化型肌松藥：這類藥物的作用與乙酰膽堿類似，它與肌細胞膜上的受體結(jié)合，使肌細胞膜產(chǎn)生去極化。與乙酰膽堿的區(qū)別是它不能立即被膽堿脂酶水解，從而使膜的去極化持續(xù)一段時間，使肌肉處于松弛狀態(tài)。去極化肌松藥不僅不被

12、抗膽堿脂酶藥拮抗，反而會加強其作用。.1. 氯琥珀膽堿結(jié)構(gòu)：CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+2ClH2O2.化學(xué)名：琥珀酸二甲氨基乙酯雙氯甲烷鹽，又名司可林。 屬于去極化型肌松藥。 CH2COOHCH2COOHCH2COClCH2COClPCl5+.CHCl3HOCH2CH2N(CH3)3 ClCH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+2ClH2O2.2. 肌安松(CH3)3NCHCHN(CH3)3C2H5C2H52I.+-+HofmannNaClO/NaOHCHCONH2C2H5CHNH2C2H5NaNO2/H

13、ClCH OHC2H5CHCHC2H5C2H5Fe/H2OCHBrC2H5HBr(50%)CHNO2CHO2NC2H5C2H5HNO3/(AC)2OCHNH2CHH2NC2H5C2H5CH3COOHFe/HClCH3I/CaCO3CH3OH(CH3)3NCHCHN(CH3)3C2H5C2H52I.+-+.習題1. 什么是脂水分配系數(shù)？2. 根據(jù)作用機理，肌松劑可分為哪兩類？分別簡述其作用機理。3. 根據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）鹽酸普魯卡因，即：對-氨基苯甲酸-二乙氨基乙酯鹽酸鹽（2）甲哌卡因，即：N-(2,6-二甲苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺鹽酸鹽（3）肌安松，即：內(nèi)消旋3,

14、4-雙(對二甲氨基苯基)己烷雙碘甲烷鹽.第三章、鎮(zhèn)靜、催眠藥和抗癲癇藥鎮(zhèn)靜、催眠藥是一類對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有廣泛抑制作用的藥物，主要用于治療神經(jīng)活動的某些輕度病態(tài)興奮癥狀。睡眠的兩種時相:第一節(jié)、鎮(zhèn)靜、催眠藥鎮(zhèn)靜藥和催眠藥之間并無明確界限，只有量的差別。.一、巴比妥類藥物1. 基本性質(zhì)巴比妥類藥物都是巴比土酸的衍生物。又稱丙二酰脲?；窘Y(jié)構(gòu)為： NHNOOORR/R/6543212. 基本合成方法CRR/R/COOCOOR/CH2NH2NX+C2H5ONaR/RNHOOXNHX=O或S.含仲碳的烴基巴比妥藥物：+H2CCOOC2H5CNCOH3CRH2CCH3CRH2CCCNCOOC2H5/CHH

15、3CRH2CCNCOOC2H5RCC2H5ONaXR/Catalyst.HHCHCH3CRH2CCNCOOC2H5H+NHONHNOHNONaR/CH3CRH2CHR/CH3CRH2CHOONHNH2CONH2C2H5ONa3. 舉例：苯巴比妥結(jié)構(gòu)式：NHNHOOOH5C2123456化學(xué)名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名魯米那.CH2COOHH2OCH2CNKCNCH2ClCH2COOC2H5H2SO4C2H5OHNaOCOOC2H5C COOC2H5CC2H5ONaCOOC2H5COOC2H5COOC2H5COOC2H5CH-COCOOC2H5COCOOC2H5CH+H160-1800N

16、HNHOOOH5C2pH4-5HClC2H5BrC2H5ONaH2NCONH2C2H5ONa.4. 構(gòu)效關(guān)系解離常數(shù)(pKa)和脂水分配系數(shù)(lgP)。副作用： 本類藥物能使肝藥酶活性增強，從而加速巴比妥類藥物本身的代謝失活。因此，反復(fù)用藥時，會出現(xiàn)藥效漸降，劑量遞增的耐藥現(xiàn)象，而且產(chǎn)生的耐受性對藥物的致死劑量并不顯著增加，導(dǎo)致用藥危險； 本類藥物服用過量會引起中毒，常死于呼吸和循環(huán)衰竭，屬于控制使用的藥物。 巴比妥類藥物引起的睡眠是非生理性睡眠，對藥物產(chǎn)生依賴性和成癮性；.二、非巴比妥類藥物舉例：安定結(jié)構(gòu)： NNOClCH3123456789化學(xué)名：7-氯-5-苯基-1,3-二氫-1-甲基-

17、2H-苯駢二氮雜卓-2-酮，又叫地西泮本品能產(chǎn)生近似生理性睡眠，醒后幾乎無不良反應(yīng)。 .安定的合成：ClNH2COCl+ZnCl2200 CONH2ClCOH2NOH,HClC2H5OH,Ref.NH2ClCNOHClNNOCH2ClC6H5ClCH2COClHOAc,50 CONaOH(CH3)2SO4NOClNC6H5HOCH3ClNONC6H5OPCl3NOClNC6H5CH3.Or:ClNO2+CH2CNKOH,CH3OH25 30-OCClNC6H5O(CH3)2SO4ClNC6H5OCH3O-O+CH3SO4.ClNHCH3COC6H5Fe/HClC2H5OHC6H5NNOClCH

18、3(CH2)6N4 HClCH3OH.ClCOC6H5NCOCH2ClH3CClCH2COClC6H12.1963年Monnier等報導(dǎo)的一種能促進睡眠物質(zhì):促睡眠肽(DSIP。.第二節(jié)、抗癲癇藥癲癇是腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電的結(jié)果。腦啡肽可能是導(dǎo)致癲癇發(fā)病的一個重要因素。分子中凡具有下述結(jié)構(gòu)的化合物，一般都有抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用，其中R多為苯基：CRRCONHCO.1. 苯妥英鈉結(jié)構(gòu)式：NHNOONaH5C6H5C6化學(xué)名：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉，又名大倫丁鈉 -H2ONH3NH2H5C6H5C6CNCNOHH5C6H5C6HCN+COH5C6H5C6H5C6H5C6NHCO2HH2OCONH2

19、H2O-NHNOH5C6H5C6HONHCO2HCNH5C6H5C6CO2.2. 撲米酮結(jié)構(gòu)式：NHNHOOC6H5C2H5化學(xué)名：5-乙基-5-苯基-六氫嘧啶-4,6-二酮， 又名美速林C6H5CC2H5COOC2H5COOC2H5C6H5CC2H5CONHCONCSNaNH2CNH2SC2H5ONa/CH3CO2C2H5NHNHOOC6H5C2H5Zn/HClCONHCONHCC6H5CC2H5SHClpH3-3.5.3. 丙戊酸鈉結(jié)構(gòu)式： CH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOONa化學(xué)名：二丙基乙酸鈉，商品名地巴京 H2CCOOC2H5COOC2H5CH3CH2CH2BrC2H5

20、ONaCH3CH2CH2CH3CH2CH2 CCOOC2H5COOC2H51)KOH2)HClCH3CH2CH2CH3CH2CH2 CCOOHCOOH-CO2180 COCH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOOHNaOHpH8-9CH3CH2CH2CH3CH2CH2CHCOONa.習題1. 巴比妥類藥物臨床應(yīng)用時可能會伴發(fā)什么副作用？2. 根據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）苯巴比妥，即：5-乙基-5-苯基丙二酰脲（2）苯妥英鈉，即：5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鈉.第四章、精神病治療藥用于治療精神分裂癥、抑郁癥及焦慮不安等主要影響精神及行為疾病的藥物，稱為精神病治療藥。按臨床用途可分為三

21、大類：抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥。本章分三節(jié)介紹：一、抗精神病藥、二、抗抑郁藥、三、抗焦慮藥。.第一節(jié)、抗精神病藥一、吩噻嗪類 抗精神病藥作用機理主要是降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺的活性。按化學(xué)結(jié)構(gòu)：吩噻嗪類、噻噸類、丁酰苯類等。NS12345678910吩噻嗪環(huán)：.1. 鹽酸氯丙嗪結(jié)構(gòu)式： NSClCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.12345678910合成： CH2=CHCH2OH+ (CH3)2NH(CH3)2NCH2CH2CH2OH0NaOH120-125SOCl2HCl.(CH3)2NCH2CH2CH2Cl50-600NaOH(CH3)2NCH2CH2CH2Cl（1）側(cè)鏈： .

22、COOHNH2NaNO2HClCOOHN2.Cl Cu2Cl2COOHClCu/NaOHH2NClCOOHNHClFe/- CO2NHClSS/I2NHCl(CH3)2NCH2CH2CH2Cl+NaOHSNSClCH2CH2CH2N(CH3)2NHCl（2）主環(huán)：（3）目標物： HCl/C2H5OHTM.2. 奮乃靜結(jié)構(gòu)式：NSClCH2CH2CH2NNCH2CH2OHCOOHNH2NaNO2HClCOOHN2.Cl Cu2Cl2COOHClCu/NaOHH2NClCOOHNHClFe/- CO2NHClSS/I2NHCl.+O22-300HNNCH2CH2OHNHHN.6H2OBrCH2CH

23、2CH2ClNNClCH2CH2CH2CH2CH2OH+SNHClNNClCH2CH2CH2CH2CH2OHNSClCH2CH2CH2NNCH2CH2OHNaOH制成庚酸酯或癸酸酯后作用時間延長。 .二、噻噸類及二苯氮雜卓類將吩噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)中間的噻嗪環(huán)的氮換成碳則成為噻噸類。 1. 泰而登（噻噸類）結(jié)構(gòu)： SClCHCH2CH2N(CH3)2123456789化學(xué)名：順式-2-氯-N,N-二甲基噻噸-9,丙胺 .SHClCOOHNH2NaNO2/HCl0 5-OCOOHN2ClCOOHClSH2SO4SClOClCH2CH2CH2N(CH3)2Mg/SClCH2CH2CH2N(CH3)2HO60

24、 70-OH2SO4SClCHCH2CH2N(CH3)2H2SO4CH2CH2N(CH3)2SHClSClHCH2CH2N(CH3)2分離 ,-泰而登 -型（E） -型（Z）.Na2S2O6NH3COOHNHClNH2ONHClNHP2S5ClNHSNH(CH3)2SO4NaOHNHClNSCH3ClNO2Br+COOHNH2Cu/Na2CO3COOHNHClNO2NHNCH3NHNNCH3ClN2. 氯扎平結(jié)構(gòu)： NHNNCH3ClN.三、丁酰苯類 丁酰苯類藥物常具有以下結(jié)構(gòu)特點： 丁酰苯的第4個碳原子必須要有叔氨基； 苯核對位一般均有氟取代； 羰基被還原則作用降低； 三個碳延長、縮短或成支

25、鏈均降低作用。.例：三氟哌丁苯結(jié)構(gòu)式：OHFCOCH2CH2CH2NCF3.HCl化學(xué)名：4-4-羥基-4-(3-氟甲苯)哌啶-4-氟丁酰苯鹽酸鹽 SOCl2OOClCH2CH2CH2COClAlCl3/CS2ClFCOCH2CH2CH2FCH2NH2CH2=CHCOOCH3CH2N(CH2CH2COOCH3)22)HCl1)CH3ONaCH2NOCOOCH3CH2NO20%HCl.BrCF3MgCH2NCF3OH2)HCl1)H2/Pd-CHHCl.NCF3OHHHCl.NCF3OH+ClFCOCH2CH2CH22)HClNa2CO3/KI1)OHFCOCH2CH2CH2NCF3.HCl.第

26、二節(jié)、抗抑郁藥抗抑郁藥主要作用是抑制神經(jīng)末梢生物胺（主要是5-羥色胺）的再吸收，及抑制單胺氧化酶以提高單胺的活性。 一、三環(huán)類化合物1. 鹽酸阿米替林結(jié)構(gòu)式： .CHCH2CH2N(CH3)2 HCl1234567891011.OOO+CH2COOH240OOOCHNaOHCOONaCOCH2H2/Ni,P100 120-OCOONaCH2CH2HClCH2CH2COOHP2O5130 140-O.OClCH2CH2CH2N(CH3)2Mg.HOCH2CH2CH2N(CH3)2HClTM.2. 多慮平結(jié)構(gòu)式： .OCHCH2CH2N(CH3)2 HCl1234567891011NOOHNaOH

27、ZnCH2OOOH/CH3ONa-150 160OCOOHCH2OP2O5/C2H5OH-90 100O.OOClCH2CH2CH2N(CH3)2Mg.OClMgOCH2CH2CH2N(CH3)2HCl.OCH2CH2CH2N(CH3)2HO(1)HCl/(2)NaOH,pH12OCHCH2CH2N(CH3)2CHCOOHCHCOOH (1)NaOH(2)HCl.OCHCH2CH2N(CH3)2 HCl.二、肼類及其它類型1. 肼類及有關(guān)化合物屬單胺氧化酶抑制劑(MAO inhibitor)。 NCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2CHNHNHCOOC2H5H3C異煙肼 異丙煙肼 卡苯

28、肼CH2NCH2CCH3CHCHCCH NH2H2帕吉林 苯環(huán)丙胺.2. 其他類型去甲腎上腺素或5-羥色胺再吸收的相對選擇性抑制劑。CH2NH2HOHONHOCH2CH2NH2HH5C6NHCH3 諾米芬辛 多巴胺 5-羥色胺.第三節(jié)、抗焦慮藥抗焦慮藥作用可能是在中腦邊緣葉降低去甲腎上腺素及5-羥色胺的更新代謝，增強-氨基丁酸（GABA）的活性。 臨床主要應(yīng)用苯駢二氮雜卓衍生物。 例:去甲羥安定結(jié)構(gòu)：ClONC6H5NCH3ClONOHC6H5NH去甲羥安定 安定.NO2ClCH2CN+NaOHC2H5OHONClC6H5Fe/HClC2H5OHClNH2COC6H5NH2OH HCl .C2

29、H5OHClNH2CNOHC6H5ClCH2COClHOAc,50OClNNCH2ClC6H5ONaOHC2H5OHClONNC6H5HO(CH3CO)2OClNOOCOCH3C6H5NHNaOHC2H5OHClONOHC6H5NH.習題1. 丁酰苯類抗精神病藥的結(jié)構(gòu)特點？2. 根據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）鹽酸氯丙嗪，即：2-氯-10-（3-二甲氨基丙基）吩噻嗪鹽酸鹽（2）奮乃靜，即：2-氯-10-3-4-（-羥乙基）哌嗪丙基 吩噻嗪（3）三氟哌丁苯，即：4-4-羥基-4-（3-氟甲苯）哌啶-4-氟 丁酰苯鹽酸鹽.第五章、解熱鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)痛藥一、解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥二、鎮(zhèn)痛藥解

30、熱鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用部位一般認為是在外周神經(jīng)，但也不排除中樞作用。鎮(zhèn)痛藥的鎮(zhèn)痛作用部位主要在中樞。第一節(jié)、解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥中大部分還兼有優(yōu)良的消炎抗風濕作用。這類消炎鎮(zhèn)痛、抗風濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥。 .一、解熱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥主要是花生四烯酸還氧酶的選擇性抑制劑，其解熱作用按近代研究認為與前列腺素生源合成有關(guān)。COOH花生四烯酸 發(fā)熱：機體發(fā)熱是由于熱源性刺激物（病原體及其毒素、異性蛋白等）的作用，使中樞前列腺素類物質(zhì)的合成與釋放增加所致。這類藥物的解熱機制是由于選擇性抑制了中樞花生四烯酸還氧酶的活性，阻斷了前列腺素的合成。. 致痛：一些內(nèi)源性或外源性化學(xué)物質(zhì)如組

31、胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、鉀離子、酸性或堿性物質(zhì)等涂布于神經(jīng)末梢，即可引起疼痛反應(yīng)，這類物質(zhì)稱為致痛物質(zhì)。 痛覺致敏：前列腺素本身致痛作用較弱，但能增強炎癥部位組胺及緩激肽類的致痛作用，這種現(xiàn)象稱為痛覺致敏。.（一） 水楊酸類1. 乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)式： COOHOCOCH3化學(xué)名： 鄰乙酰氧基苯甲酸，又名阿司匹林OHCOOH(CH3CO)2OCOOHOCOCH32. 阿司匹林衍生物.（二） 乙酰苯胺類1. 醋氨酚HONHCOCH3化學(xué)名： 對乙酰氨基苯酚，又名撲熱息痛OHHNO3/H2SO4OHNO2OHNH2Fe/HClCH3COOHOHNHCOCH32. 撲炎痛結(jié)構(gòu)式：OCOCH3C

32、OONHCOCH3結(jié)構(gòu)式：.（三） 吡唑酮類主要是吡唑酮-5和吡唑二酮-3,5的衍生物。HNNOOHHNNOH吡唑酮-5衍生物主要有安替比林、氨基比林及安乃近。吡唑二酮-3，5的衍生物主要有保泰松、羥基保泰松、硫氧唑酮及-酮基保泰松等。.1. 安乃近（吡唑酮-5衍生物）結(jié)構(gòu)式：NNOH3CNCH3CH2SO3NaH3C.H2SO4NaNO2NNOH3CNOH3C35 C0NH4HSO3NNOH3CN SO3NH4H3CHO80 C0(NH4)2SO3NNOH3CNHSO3H3CH2SO4NH3NNOH3CNH2H3CNHNH2H2SO41/2.CH3COCH2CONH2HNNOH3C(CH3)

33、2SO4NNOH3CH3C.(CH3)2SO4NaOHHCOOHNNOH3CNHCHOH3CNNOH3CN CHOH3CH3CNNOH3CNHCH3H3CH2SO4NH3C2H5OHHOCH2SO3NaNNOH3CN CH2SO3NaH3CH3C.2. 保泰松（吡唑二酮-3，5衍生物）結(jié)構(gòu)式：NNOOC4H9化學(xué)名： 1,2-二苯基-4-丁基吡唑烷-3,5-二酮，又稱苯丁唑啉。.二、非甾體消炎藥目前認為有以下六類炎癥介質(zhì)，即：組織胺、5-羥色胺等生物胺類；激肽和炎癥蛋白酶類；20余種個別的血漿蛋白的補體系統(tǒng)；前列腺素、前列環(huán)素、血栓素A2、白三烯類等類脂質(zhì)介質(zhì)；溶酶體酶；淋巴因子。在這六類炎癥

34、介質(zhì)中，花生四烯酸代謝產(chǎn)物類脂介質(zhì)在慢性炎癥及過敏反應(yīng)中起著重要作用。.（一） 吲哚乙酸類這類消炎藥中有代表性的是：吲哚美辛消炎痛結(jié)構(gòu)： NH3COCH2COOHCH3CClO化學(xué)名： 1-對氯苯甲酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-乙酸 .H3CONH N CCH2CH2COOCH3CH3CH3COCH2CH2COOCH3H3CONHNH2+HClC2H5OHH+H+CH2CH2COOCH3CH3H3CONH N C-HH3CONCH3N CHCHCH2COOCH3H+-鄰 型重排 -BenzidineH3COCHNH2CH2COOCH3C CH3NH脫氨環(huán)化 NH3-NH3COCH3CH2C

35、OOCH3H.NH3COCH3CH2COH2O-DCCNH3COCH3CH2COOC(CH3)3HZnCl2t-C4H9OHNH3COCH2COOHCH3CClO2100CClCOCl.（二） 鄰氨基苯甲酸（滅酸）衍生物結(jié)構(gòu)通式：氟滅酸 氯滅酸（抗風濕靈） 甲氯滅酸（抗炎酸） 甲滅酸（撲濕痛） CF3ClCH3ClClCH3H3C_ArCOOHNHAr.（三） 芳基烷酸衍生物布洛芬結(jié)構(gòu)式：(CH3)2CHCH2CHCOOHCH3化學(xué)名：2-(4-異丁基苯基)丙酸CH2CH(CH3)2CH3CHCH2CH3(CH3)2CHCH2COCH3(CH3CO)2OAlCl3(CH3)2CHCH2CCHC

36、OOC2H5OCH3ClCH2COOC2H5C2H5ONa(CH3)2CHCH2CHCHOCH32)+-,H CO2NaOH/H2O1)CH3(CH3)2CHCH2CHCOOH2)OH ,H轉(zhuǎn)位 -+ H2NOH HCl1).三、抗痛風藥痛風病是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂而引起的一種疾病。按作用特點可分為三大類：1. 抗痛風發(fā)作藥秋水仙堿、保泰松及吲哚美辛等2. 尿酸排泄劑硫氧唑酮、-酮基保泰松及丙磺舒等3. 尿酸合成阻斷劑尿酸是體內(nèi)次黃嘌呤及黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶的作用下生成的。尿酸 別嘌醇 黃嘌呤 NNNNOHOHHOHNNNNOHHNNNNOHHOH次黃嘌呤 NNNNOHH.第二節(jié)、鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿

37、及其合成代用品是典型的中樞作用鎮(zhèn)痛藥，總稱為阿片類藥物。一、嗎啡及其衍生物嗎啡是具有菲環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿,適用于急性銳痛。納洛酮及納屈酮是阿片受體完全拮抗劑。OHONHOORR_CH2CH CH2CH2納洛酮 納屈酮 .二、合成鎮(zhèn)痛藥（一） 4-苯基哌啶類1. 鹽酸哌替啶結(jié)構(gòu)式： NH3CC6H5COOC2H5.HClC6H5CH2CNNaNH2/NH3CCH2CH2ClCH2CH2ClNH3CC6H5CNH2SO4H2ONH3CC6H5COOHNH3CC6H5COOC2H5C2H5OHNH3CC6H5COOC2H5.HClHCl/C2H5OH.2. 枸櫞酸芬太尼結(jié)構(gòu)式： NNCH2CH2COC2

38、H5CCH2COOHCH2COOHCOOHHO.C6H5CH2CH2N(CH2CH2COOCH3)2CH2 CHCOOCH3C6H5CH2CH2NH2H2/NiC6H5CH2CNNOH3COOCCH2CH2NaOCH3NNCH2CH2C6H5NH2NHNOCH2CH2HCl/H2O, CO2-NNCH2CH2COC2H5H2/Ni(C2H5CO)2OHNNCH2CH2NNCH2CH2COC2H5CCH2COOHCH2COOHCOOHHO.CCH2COOHCH2COOHCOOHHO.（二） 苯基烴胺酮類這是一類含有堿性側(cè)鏈的鎮(zhèn)痛藥物。鹽酸美沙酮結(jié)構(gòu)式： CCO C2H5CH3CH2CHN(CH3

39、)2.HCl化學(xué)名：dl-4,4-二苯基-6-二甲氨基庚酮-3鹽酸鹽，又名芬那酮。.(C6H5)2CHCNCH3CHClCH2N(CH3)2NaNH2(C6H5)2CCNCH3CH2CHN(CH3)2(C6H5)2CCNCH3CHCH2N(CH3)2(C6H5)2CCH3CH2CHN(CH3)2CNMgBrC2H5C2H5OH/HClCCO C2H5CH3CH2CHN(CH3)2.HCl.（三） 嗎啡烴類及苯并嗎喃類嗎啡烴是嗎啡分子去除呋喃環(huán)（E環(huán)）后的衍生物。在簡化嗎啡烴結(jié)構(gòu)的研究過程中，打開C環(huán)即形成6,7-苯駢嗎喃： ABCDNRR123456789HN4321嗎啡烴 6,7-苯駢嗎喃.

40、噴他佐辛結(jié)構(gòu)式： HOCH3CH3NCH2CH=C(CH3)2化學(xué)名：2-二甲丙烯基-5,9-二甲基-2-羥基-6,7-苯駢嗎喃，又名鎮(zhèn)痛新 本品為非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。.CH3CH3CH=CCH2CNCH3CH2C=CHCNCH3NCCH2COOHCH3COOHC2H5CH3OCCH3CH=CCH2CH2NH2CH3CH3CH2CHCH2CH2NH2CH3NH3/CH3OHH2/NiCH3CH=CCH2CH2NH2CH390-95 C0H3COCH CHCOOCH3OCH3H3COH3CHONH48%HBr48%HBrNHCH3CH3H3COHOCH3CH3NHNaHCO3/DMFBrCH2CH=

41、C(CH3)2HOCH3CH3NCH2CH=C(CH3)2.三、阿片受體和阿片樣物質(zhì)（一） 阿片受體受體：將存在于生物細胞并能與化學(xué)治療劑專一性結(jié)合的結(jié)構(gòu)稱為受體。有類似“鎖與鑰匙”的關(guān)系。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用具有高效性、選擇性及立體專屬性。這就提示人們腦內(nèi)有可能存在立體專屬性阿片受體。采用不同配基（即藥物）與阿片受體結(jié)合所顯示的作用是研究阿片受體分型及作用機制的一個重要方面。.（二） 阿片樣物質(zhì)阿片樣物質(zhì)是指具有類似嗎啡樣作用的物質(zhì)，其中包括內(nèi)源性阿片樣肽（內(nèi)阿片肽）及其它阿片樣物質(zhì)。阿片受體的存在提示體內(nèi)可能有相應(yīng)的阿片樣活性物質(zhì)。如腦啡肽、內(nèi)啡肽等數(shù)十種。特定部位的內(nèi)阿片肽具有特定的生理

42、作用。（三） 阿片樣物質(zhì)的構(gòu)效關(guān)系酶促降解可能是內(nèi)阿片肽作用于阿片受體后，終止其生理效應(yīng)的主要途徑。這類肽酶作用的特點是針對某一特定的肽鍵，對肽分子則無特殊要求。.1. 改變內(nèi)阿片肽分子部分結(jié)構(gòu)，阻斷或延長其酶解作用以增強其藥理效應(yīng)是設(shè)計其擬似物的基本原則。2. 內(nèi)阿片肽結(jié)構(gòu)改造研究的另一目的，是提高它們在組織中分布的選擇性或增加它們與受體結(jié)合的特異性。增強內(nèi)阿片肽鎮(zhèn)痛活性的另一條途徑是肽酶抑制劑的應(yīng)用。只有腦啡肽酶與阿片受體及內(nèi)阿片肽分布是一致時，酶的抑制劑才具有鎮(zhèn)痛作用。.習題1. 受體？2. 寫出下列反應(yīng)的反應(yīng)機理：H3CONHN=CCH3CH2CH2COOCH3HClC2H5OHH3C

43、ONCH3CH2COOCH3H3. 根據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）醋氨酚，即：對乙酰氨基苯酚（2）布洛芬，即：2-（4-異丁基苯基）丙酸（3）鹽酸哌替啶，即：1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯鹽酸鹽.第六章、擬腎上腺素藥和抗腎上腺素藥一、擬腎上腺素藥二、抗腎上腺素藥.第一節(jié)、擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥是指一類與腎上腺素能神經(jīng)興奮時有相似作用的藥物，也稱擬交感作用藥。又因化學(xué)結(jié)構(gòu)中多含有氨基，所以亦稱擬交感胺。具有興奮-受體的藥物，臨床上用于升高血壓和抗休克；具有興奮-受體，尤其是2-受體的藥物，臨床上用于平喘和改善微循環(huán)。腎上腺素受體分為-受體和-受體二種類型。.直接作用藥的結(jié)構(gòu)有

44、如下要求： 含一個苯乙胺的母體結(jié)構(gòu)：RCH CH NHRROH 在乙醇胺側(cè)鏈的氨基-碳原子上引入甲基，一般不引起作用機理的改變，有利于2-受體激動劑的外周血管擴張作用；但沒有-甲基者，將更有利于支氣管擴張作用； 苯環(huán)上羥基可顯著地增強擬腎上腺素作用； -醇羥基相連碳原子的立體構(gòu)型與活性有關(guān)； 側(cè)鏈氨基上被非極性烷基取代時，基團的大小對受體的選擇性有密切關(guān)系，但氨基上必須保留一個氫未被取代。.間接作用的擬腎上腺素激動劑的結(jié)構(gòu)要求： 在苯丙胺結(jié)構(gòu)的苯環(huán)3-和4-位上不含有酚羥基，由于缺乏離子性基團，這樣增加口服吸收和進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力，因而這類間接作用藥大多數(shù)口服有效，并伴有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)的

45、作用； 化合物分子中可以含有-羥基，也可以沒有； 氨基氮原子可以是伯胺、仲胺或雜環(huán)的一部分； 苯基可以用其它芳基、脂環(huán)或烷基代替。 .1. 腎上腺素結(jié)構(gòu)式： HOHOCHCH2NHCH3OH化學(xué)名：D-(-)-1-(3,4-二羥苯基)-2-甲氨基乙醇，又名副腎堿。HOHOPOCl3,ClCH2COOHHOHOCOCH2ClCH3NH2HOHOCOCH2NHCH3OHHOHOCHCH2NHCH3dl-H2/Pd C-拆分 l-HOHOCHCH2NHCH3OHd (CHOHCOOH)2-.2. 鹽酸多巴胺結(jié)構(gòu)式：HOHOCH2CH2NH2 HCl.化學(xué)名：鹽酸-3,4-二羥基苯乙胺CH3OHOCH

46、=CHNO2CH3NO2CH3OHOCHOCH3OHOCH2CH2NH2.HClZn-HgHClHOCH2CH2NH2HO.HCl(加壓) HCl.3. 鹽酸麻黃堿結(jié)構(gòu)式：CCH3CHCl.HHHONHCH3化學(xué)名：(-)-1-苯基-2-甲氨基丙醇鹽酸鹽頂酵母 CHOCH3CHO+CHOHCOCH3CHCCH3NCH3OHCH3NH2H2/Pd C-CCH3CHCl.HHHONHCH3.第二節(jié)、抗腎上腺素藥抗腎上腺素藥是一類能與腎上腺素能受體結(jié)合，而無或極少內(nèi)在活性，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬腎上腺素作用，卻能阻斷腎上腺能神經(jīng)遞質(zhì)或外源性擬腎上腺素藥與受體作用的藥物。可分為：-型抗腎上腺素藥（-受體阻

47、斷劑）、-型抗腎上腺素藥（-受體阻斷劑）。.OCH2CHNCH2CH2ClCH3+CH3CH2C6H5CH2C6H5OCH2CHN亞銨翁離子R-X-H-X-RCH3CH2C6H5OCH2CHNCH2CH2酚芐明是一種非競爭性的-受體阻斷劑，作用較持久。 一、 -受體阻斷劑.二、-受體阻斷劑-受體阻斷劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：苯乙醇胺類和芳氧丙醇胺類二種類型。-受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系可大致歸納如下： -受體阻斷劑對芳香環(huán)及其取代基的結(jié)構(gòu)要求不甚嚴格； 芳環(huán)和環(huán)上取代基的位置對1-受體阻斷作用的選擇性存在一定的關(guān)系； 由于芳氧丙醇胺類存在分子內(nèi)雙氫鍵，這使得芳氧丙醇胺類的-受體阻斷作用比苯乙醇胺類強； -

48、受體阻斷劑的側(cè)鏈部分在受體上的結(jié)合部分與-激動劑的結(jié)合部位相同，它們的立體選擇性是一致的，即R-構(gòu)型比S-構(gòu)型作用更強； 側(cè)鏈氨基上取代基對-受體阻斷活性的影響大體上與-激動劑相平行。.1. 鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)式： OCH2CHCH2NHCH(CH3)2 HCl.OH化學(xué)名：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安 ClCH2CH CH2OOCH2CH CH2OOKOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHH2NCH(CH3)2.HClOCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHHCl.2. 阿替洛爾結(jié)構(gòu)式： 化學(xué)名：又名氨酰心安 H2NCOCH2OCH2CHCH2NHCH(C

49、H3)2 HCl.OH.習題1. 擬腎上腺素藥？2. 簡述直接作用擬腎上腺素藥的結(jié)構(gòu)特點？3. 根據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）腎上腺素，即：D-（-）-1-（3，4-二羥苯基）-2-甲氨基乙醇（2）鹽酸多巴胺，即：3，4-二羥基苯乙胺鹽酸鹽（3）鹽酸普萘洛爾，即：1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽.第七章、擬膽堿藥和抗膽堿藥一、擬膽堿藥二、抗膽堿藥.第一節(jié)、擬膽堿藥乙酰膽堿：CH3COOCH2CH2N(CH3)3 Cl+.-乙酰膽堿在體內(nèi)能引起兩類效應(yīng)：（1） 毒蕈堿樣作用； （2） 煙堿樣作用。乙酰膽堿受體分為：毒蕈堿型膽堿受體（M-膽堿受體） 煙堿型膽堿受體（N-

50、膽堿受體）。.擬膽堿藥的主要用途：（1） 利用抑制心血管的作用，治療痙攣性血管病和陣發(fā)性心動過速；（2） 利用收縮平滑肌的作用，用于手術(shù)后腹氣脹與尿潴留；（3） 利用收縮瞳孔括約肌和睫狀肌，降低眼內(nèi)壓以治療青光眼；（4） 利用對橫紋肌的興奮作用以治療重癥肌無力。.一、直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥兩種類型：（1） 完全擬膽堿藥。如：氯化氨甲酰膽堿：（2） 毒蕈堿樣作用擬膽堿藥。如：氯醋甲膽堿：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 Cl+.-CH3COOCHCH2N(CH3)3 Cl+.-CH3.擬膽堿藥結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系：（1） 乙酰膽堿分子中的三甲銨基陽離子頭對擬膽堿活性是必須的；（2） 主鏈上

51、帶有一個甲基側(cè)鏈時，作用較為持久；（3） 酰基部分以乙?；虬奔柞；鶠樽詈?；（4） 氮原子和氧原子間的距離以相隔二個碳原子為最合適。.1. 氯化氨甲酰膽堿結(jié)構(gòu)：又名：卡巴膽堿+.-H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 ClHOCH2CH2Cl N(CH3)3 HOCH2CH2N(CH3)3 Cl+.-H2NCOCl+.-H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 Cl.2. 硝酸匹魯卡品結(jié)構(gòu)：化學(xué)名：(3S,4R)-3-乙基-4-(1-甲基咪唑基-5-)甲基-3H-二氫呋喃酮-2-硝酸鹽，又名毛果蕓香堿。OOC2H5NNCH2CH3 HNO3.H H.抗膽堿酯酶藥與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后很快使其?；?/p>

52、成氨甲?；憠A酯酶，而氨甲?；憠A酯酶水解復(fù)活需要較長時間。二、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥就是能阻礙乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶間的生化反應(yīng)，阻滯乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解，使在神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿積聚，因而增強并延長了乙酰膽堿的生理作用。CH3COOCH2CH2N(CH3)3 CH3COOH HOCH2CH2N(CH3)3H2O+乙酰膽堿酯酶.1. 毒扁豆堿結(jié)構(gòu)：NNCH3NHCOOCH3CH3CH3又名：依色林，是從毒扁豆中提取的一種生物堿。.本品是可逆性的膽堿酯酶抑制劑。2. 溴化新斯的明結(jié)構(gòu)：化學(xué)名：溴化3-(N,N-二甲氨基甲酰氧基)苯基-三甲基銨+.-N(CH3)3 BrOCON(CH

53、3)2N(CH3)2OHCOCl2N(CH3)2OCOClHN(CH3)2N(CH3)2OCON(CH3)2N(CH3)3 BrOCON(CH3)2+.-CH3Br.三、有機磷酸酯的抗膽堿酯酶作用和膽堿酯酶復(fù)能藥膦酰化酶：PORORO/E膦?；缚上蚨€方向轉(zhuǎn)化： （1） 去膦酰化反應(yīng)； （2） 膦酰殘基上脫烷基化反應(yīng)。. 化學(xué)名：碘化甲基吡啶-2-甲醛肟，又名解磷毒、派姆。有機磷農(nóng)藥解毒劑：碘解磷定結(jié)構(gòu)：NCH=NOHCH3+I.-NCH3CH3INCH3CH3I.-+CH3ONO,EtONaNCH2NOCH3I.-+NCH=NOHCH3+I.-重排.第二節(jié)、抗膽堿藥解決膽堿能神經(jīng)過度興奮引

54、起的病理狀態(tài)有兩種辦法：（1） 抑制乙酰膽堿的生物合成或釋放；（2） 阻止乙酰膽堿同受體的作用。抗膽堿藥就是能阻斷乙酰膽堿同受體相互作用的藥物。它不能阻礙乙酰膽堿在神經(jīng)末梢的釋放，但可以與膽堿受體結(jié)合而阻礙乙酰膽堿同受體相互作用，干擾由膽堿能神經(jīng)傳遞引起的生理功能?？鼓憠A藥分三類：（2） 神經(jīng)節(jié)阻斷藥；（3） 抗副交感神經(jīng)藥。（1） 箭毒樣藥物；.一、顛茄生物堿托品醇（以前稱莨菪醇）顛茄生物堿是是由3-莨菪醇與不同有機酸形成的酯。(-)莨菪堿（天仙子胺）NOHCH3H托品醇（以前稱莨菪醇）.1. 阿托品結(jié)構(gòu)：CH3OCOCHC6H5CH2OHNHNCH3HOCOCHC6H5CH2OH化學(xué)名：1

55、H-5H-莨菪烷-3-醇()莨菪酸酯。臨床使用硫酸鹽。.2. 東莨菪堿（又叫莨菪胺）結(jié)構(gòu)：OCOCHCH2OHC6H5NOCH3H化學(xué)名：6,7-環(huán)氧-1H-5H-莨菪-3-醇-S(-)-莨菪酸酯.3. 氫溴酸山莨菪堿結(jié)構(gòu)：OCOCHCH2OHC6H5CH3HNHOHBr.化學(xué)名：6-羥基莨菪醇-S-莨菪酸酯氫溴酸鹽.二、合成抗膽堿藥合成抗膽堿藥分子設(shè)計時有兩條原則：（1） 分子中具有同乙酰膽堿相似的結(jié)構(gòu)部分，使它能與受體的活性部位相結(jié)合；（2） 分子中還應(yīng)具有較大的“阻斷基團”，通常是環(huán)狀基團，它能阻斷乙酰膽堿的作用。合成抗M-膽堿藥基本上可分為：季銨鹽和叔胺二大類。.1. 溴化丙胺太林結(jié)構(gòu)

56、：OCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2CH3+Br.-化學(xué)名：占噸-9-羧酸(2-二異丙胺基)乙酯的甲基溴化物，又名普魯本辛.COOHClC6H5OHCu/NaOHCOOHOH2SO4OOZn/NaOHOOHNaCNHOAcOCN1) NaOH2) HClOCOOHCH(CH3)2CH(CH3)2HOCH2CH2NOCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2OCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2CH3+Br.-CH3Br.2. 格隆溴銨結(jié)構(gòu)：CCOONOHCH3CH3+Br.-化學(xué)名：-環(huán)戊基-羥基苯乙酸-N-甲基-3-吡咯烷酯甲基溴化物，又名胃長寧

57、.CH=CH2COCOOHCOCOOCH3CH3OHKMnO4,CH3Br,MgCOOCH3OHCH2/NiCOHCOOCH3CH3BrN CH3COOCH3OHCNHOCCOONOHCH3CH3+Br.-.3. 鹽酸苯海索結(jié)構(gòu)：COHCH2CH2N.HCl化學(xué)名：1-環(huán)己基-1-苯基-3-(1-哌啶)丙醇鹽酸鹽，又名安坦 NCOCH2CH2C2H5OHHCHO,HN.HClCOCH3OMgClCCH2CH2NMgClHClH2O COHCH2CH2N.HCl.習題1. 擬膽堿藥的主要用途？2. 抗膽堿酯酶藥的作用機理？3. 根據(jù)名稱，寫出化學(xué)結(jié)構(gòu)式及合成路線：（1）溴化新斯的明，即：溴化3-

58、（N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基三甲基銨（2）溴化丙胺太林，即：咕噸-9-甲酰氧乙基二異丙基甲基溴化銨.第八章、心血管藥物主要介紹第一節(jié)、強心甙類強心甙是一類天然存在于植物或動物（蟾蜍毒）的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物。降血壓藥及降血脂藥。強心藥、 抗心律失常藥、抗心絞痛藥、.臨床應(yīng)用的強心甙有兩類：強心甾烯類及蟾蜍二烯類。RHHOHOOH3CHHHO1234567891011121314151617181920212223RHHOHH3CHHHO12345678910111213141516171819OO強心甾烯類蟾蜍二烯類.

59、對上述強心甙類的構(gòu)效關(guān)系大致可歸納如下：1. 強心甙甙元部分：（4） 甙元中羥基增加極性加強，脂/水分配系數(shù)降低，口服吸收較差，相反，親脂性較大的口服吸收較好。但親水性強的血漿蛋白結(jié)合率低，故易進入心肌，起效快，腎臟排泄亦快，維持時間較短。（1） A-B及C-D環(huán)均為順式，即18-角甲基和14-羥基、19-角甲基與C5的氫分別為順式，B-C環(huán)稠合即C8、C9的氫為反式；（2） 17位連接，不飽和內(nèi)酯。如改變上述這些結(jié)構(gòu)，則基本或完全失去活性；（3） 3-OH是甙元與糖結(jié)合的部位；.2. 糖元部分：甙元3-羥基連接的糖變化較大，其種類及單元數(shù)都有很大變化。3-羥基連接的糖在體內(nèi)被脫去后，3-羥基

60、迅速差向異構(gòu)化為3-構(gòu)型而失效，因此可以認為糖有保護羥基構(gòu)型的作用。所以一般3-羥基連接糖較多活性較強。.第二節(jié)、抗心律失常藥心律失常:心動過速型、心動過緩型和傳導(dǎo)阻滯型等。心律失常是由于不正常沖動的形成及傳導(dǎo)障礙所致。 抗心律失常藥的“膜穩(wěn)定作用”或稱“膜抑制作用”：指一些藥物能限制某些離子的轉(zhuǎn)移，由于降低膜滲透性，可能是阻滯某些離子通道或抑制與離子“載體”相聯(lián)系蛋白質(zhì)構(gòu)型的改變，或阻止“分子閘門”的開啟，這種類型的作用稱為“膜穩(wěn)定作用”?？剐穆墒СＫ幎寄芤种飘愇黄鸩鞯淖月尚?。.1. 奎尼丁結(jié)構(gòu)：NH3COCNHCH=CH2HHOH(R)(S)2. 鹽酸普魯卡因胺結(jié)構(gòu)：H2NCONHCH2