腎癌的治療進(jìn)展電子教案

1、腎癌的治療進(jìn)展病病 因因1 1、吸煙、吸煙 大量的前瞻性觀察腎癌與吸煙的關(guān)系，吸煙是中等度因素。大量的前瞻性觀察腎癌與吸煙的關(guān)系，吸煙是中等度因素。2 2、肥胖、肥胖 肥胖與腎癌呈正相關(guān)。大量病例分析明顯說明體重增加發(fā)生腎癌的危險性也上升。肥胖與腎癌呈正相關(guān)。大量病例分析明顯說明體重增加發(fā)生腎癌的危險性也上升。 3 3、職業(yè)、職業(yè) 鎘工業(yè)、鋼鐵、焦碳、石油、印刷、干洗業(yè)工人發(fā)病率高。也有報道石棉工人易患鎘工業(yè)、鋼鐵、焦碳、石油、印刷、干洗業(yè)工人發(fā)病率高。也有報道石棉工人易患腎癌。腎癌。4 4、飲酒和食物、飲酒和食物 飲酒與腎癌發(fā)病無關(guān)。而食物中發(fā)現(xiàn)高攝入乳制品、低攝入水果和蔬菜是危險因素。飲酒

2、與腎癌發(fā)病無關(guān)。而食物中發(fā)現(xiàn)高攝入乳制品、低攝入水果和蔬菜是危險因素。維生素維生素A A攝入不足可能增加人類腎癌的危險性。也有認(rèn)為水中的鋁含量與腎癌有攝入不足可能增加人類腎癌的危險性。也有認(rèn)為水中的鋁含量與腎癌有關(guān)。關(guān)。 5 5、激素和藥物、激素和藥物 雌激素可能與腎皮質(zhì)癌有關(guān)。鈣的攝入可減少腎癌的發(fā)生。濫用止痛藥尤其是含雌激素可能與腎皮質(zhì)癌有關(guān)。鈣的攝入可減少腎癌的發(fā)生。濫用止痛藥尤其是含非那西汀的易發(fā)生腎盂癌。目前也了解服用利尿藥者腎癌的危險性增加。非那西汀的易發(fā)生腎盂癌。目前也了解服用利尿藥者腎癌的危險性增加。 6 6、其他、其他 患糖尿病者易發(fā)生腎癌。因腎功能不全而透析三年以上者易發(fā)生

3、腎癌患糖尿病者易發(fā)生腎癌。因腎功能不全而透析三年以上者易發(fā)生腎癌腎癌的病理分型腎癌的病理分型 (1997) 透明細(xì)胞癌透明細(xì)胞癌 75-85%75-85% 易染細(xì)胞癌易染細(xì)胞癌( (乳頭狀細(xì)胞癌乳頭狀細(xì)胞癌) 15%) 15% 嫌色細(xì)胞癌嫌色細(xì)胞癌 5% 5% 腎嗜酸性細(xì)胞瘤腎嗜酸性細(xì)胞瘤 2-4%2-4% 集合管癌集合管癌 1%1% 未分類腎細(xì)胞癌未分類腎細(xì)胞癌 2-3%2-3%20042004年年WHOWHO腎細(xì)胞癌病理分類腎細(xì)胞癌病理分類腎透明細(xì)胞癌腎透明細(xì)胞癌多房囊性腎細(xì)胞癌多房囊性腎細(xì)胞癌乳頭狀腎細(xì)胞癌乳頭狀腎細(xì)胞癌Xp11易位性腎癌易位性腎癌腎嫌色細(xì)胞癌腎嫌色細(xì)胞癌神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)

4、性腎細(xì)胞神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)性腎細(xì)胞癌癌Bellini集合管癌集合管癌腎髓樣癌腎髓樣癌未分類腎細(xì)胞癌未分類腎細(xì)胞癌粘液性管狀及梭形細(xì)胞癌粘液性管狀及梭形細(xì)胞癌腎透明細(xì)胞癌的特點(diǎn)腎透明細(xì)胞癌的特點(diǎn) 最常見的病理類型最常見的病理類型, ,占占75%75%以上以上, , 主要與主要與VHLVHL基因突變有關(guān)基因突變有關(guān) 預(yù)后與分期及分級均有關(guān)預(yù)后與分期及分級均有關(guān), ,顆粒樣結(jié)構(gòu)顆粒樣結(jié)構(gòu)50%,7cm7cm，局限在腎內(nèi)；，局限在腎內(nèi)；T3 T3 腫瘤侵犯較大的靜脈，或腎上腺和腎周圍組織，但局限在腎腫瘤侵犯較大的靜脈，或腎上腺和腎周圍組織，但局限在腎周筋膜內(nèi)；周筋膜內(nèi)；T3a T3a 腫瘤侵犯腎上腺和腎

5、周圍組織，但局限在腫瘤侵犯腎上腺和腎周圍組織，但局限在gerotagerota筋膜內(nèi)；筋膜內(nèi)；T3b T3b 肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或橫隔下的腔靜脈；肉眼可見腫瘤侵犯腎靜脈或橫隔下的腔靜脈；T3c T3c 膈上下腔靜脈瘤栓或侵及腔靜脈壁；膈上下腔靜脈瘤栓或侵及腔靜脈壁；T4 T4 腫瘤侵犯到腎周圍筋膜以外；腫瘤侵犯到腎周圍筋膜以外；N N： NX NX 對局部淋巴結(jié)無法做出估計；對局部淋巴結(jié)無法做出估計；N0 N0 沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；沒有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1 N1 單個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；單個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； （單側(cè)或雙側(cè)不影響淋巴結(jié)分級；如果行淋巴結(jié)切除術(shù)，病理（單側(cè)或雙側(cè)不影響淋巴結(jié)分級；如

6、果行淋巴結(jié)切除術(shù)，病理學(xué)評估至少包括學(xué)評估至少包括8 8個淋巴結(jié)個淋巴結(jié)) ) N2 N2 一個以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；一個以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；M M： MX MX 對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法做出估計；對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法做出估計；M0 M0 沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1 M1 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。分期組合期期T1T1N0N0M0M0期期T2T2N0N0M0M0期期T1T1N1N1M0M0T2T2N1N1M0M0T3T3N0N0M0M0T3aT3aN1N1M0M0T3bT3bN0N0M0M0T3bT3bN1N1M0M0T3cT3cN0N0M0M0T3cT3cN1N1M0M0期期T4T4N0N0M0M0T4T

7、4N1N1M0M0任何任何T TN2N2M0M0任何任何T T任何任何N NM1M1治治 療療 腎臟切除術(shù)腎臟切除術(shù) 腎動脈栓塞腎動脈栓塞 放療放療 化療化療 免疫治療：細(xì)胞因子治療：免疫治療：細(xì)胞因子治療：IL-2IL-2和和IFNIFN 靶向治療靶向治療 索坦索坦 sorafenibsorafenib Temsirolimus Temsirolimus坦西莫司坦西莫司 （ CCI779 CCI779），）， Everolimus Everolimus依維莫司依維莫司 貝伐單抗貝伐單抗腎臟切除術(shù)是治愈腎癌的主要方法是治愈腎癌的主要方法 手術(shù)原則手術(shù)原則保留腎單位的手術(shù)可能適用于經(jīng)過選擇的患者

8、，例如：保留腎單位的手術(shù)可能適用于經(jīng)過選擇的患者，例如：多個原發(fā)灶多個原發(fā)灶孤立腎孤立腎腎功能不全腎功能不全部分較小的單側(cè)腫瘤部分較小的單側(cè)腫瘤淋巴結(jié)清掃術(shù)為可選方式。淋巴結(jié)清掃術(shù)為可選方式。在腎上腺未被累及或根據(jù)腫瘤大小和位置判斷為非高危腫瘤的情在腎上腺未被累及或根據(jù)腫瘤大小和位置判斷為非高危腫瘤的情況下可保留腎上腺。況下可保留腎上腺。腫瘤廣泛侵犯下腔靜脈的患者可能需要由特殊醫(yī)療團(tuán)隊治療。腫瘤廣泛侵犯下腔靜脈的患者可能需要由特殊醫(yī)療團(tuán)隊治療。無法手術(shù)患者可考慮嚴(yán)密隨訪觀察或新近的能量消融技術(shù)（如冷無法手術(shù)患者可考慮嚴(yán)密隨訪觀察或新近的能量消融技術(shù)（如冷凍手術(shù)或射頻消融）。凍手術(shù)或射頻消融）。

9、腎動脈栓塞 對晚期或巨大腎癌必要時可腎動脈插管對晚期或巨大腎癌必要時可腎動脈插管注入栓塞劑，或可同時進(jìn)行動脈內(nèi)化療注入栓塞劑，或可同時進(jìn)行動脈內(nèi)化療。放射治療 腎癌對放療不甚敏感，但這種方法已被應(yīng)用于術(shù)前或腎癌對放療不甚敏感，但這種方法已被應(yīng)用于術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，以及對轉(zhuǎn)移性腎癌緩解疼痛等癥狀術(shù)后的輔助治療，以及對轉(zhuǎn)移性腎癌緩解疼痛等癥狀的處理。的處理。 適應(yīng)證：適應(yīng)證： 惡性程度較高或第惡性程度較高或第、期腫瘤，作為輔助治療；期腫瘤，作為輔助治療； 原發(fā)腫瘤巨大或和周圍浸潤固定或腫瘤血供豐富原發(fā)腫瘤巨大或和周圍浸潤固定或腫瘤血供豐富靜脈怒張者，術(shù)前放療可使腫瘤縮小，血管萎縮以增靜脈怒張者

10、，術(shù)前放療可使腫瘤縮小，血管萎縮以增加切除率；加切除率； 骨骼等轉(zhuǎn)移性腎癌引起疼痛時，放療可緩解癥狀；骨骼等轉(zhuǎn)移性腎癌引起疼痛時，放療可緩解癥狀；不能手術(shù)的晚期病員，放療可緩解血尿、疼痛等癥不能手術(shù)的晚期病員，放療可緩解血尿、疼痛等癥狀并延長生命。狀并延長生命?；瘜W(xué)治療 對傳統(tǒng)化療并不敏感對傳統(tǒng)化療并不敏感 總反應(yīng)率只有總反應(yīng)率只有 6%6% 綜合所有報道綜合所有報道, ,中位生存期只有中位生存期只有6 6個月隨機(jī)臨床試驗沒個月隨機(jī)臨床試驗沒能證明其對患者總生存有益能證明其對患者總生存有益 單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是單藥或聯(lián)合方案有一定活性的藥物是: : 5-fluorouracil (

11、5-FU)5-fluorouracil (5-FU)capecitabinecapecitabinevinblastinevinblastinegemcitabinegemcitabine免疫治療 免疫治療對免疫治療對RCCRCC療效一般療效一般 IFN IFN 只能夠達(dá)到只能夠達(dá)到 15% 15% 的客觀反應(yīng)率的客觀反應(yīng)率1,21,2反應(yīng)很少有完全緩解或長期持續(xù)的反應(yīng)很少有完全緩解或長期持續(xù)的 IL-2 IL-2 也只能在也只能在IVIV期患者中達(dá)到期患者中達(dá)到 15%15%客觀客觀反應(yīng)率反應(yīng)率3 3只有只有 5 5% %完全緩解完全緩解 ( (持續(xù)時間持續(xù)時間 80+ 80+ 月月) )1

12、. Krown SE. Cancer 1987;59:647512. Muss HB. Semin Oncol 1988;15:3043. Rosenberg SA, et al. JAMA 1994;271:90713靶向生物治療對于細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，索坦在之前的一項研究中被證實對于細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，索坦在之前的一項研究中被證實了其活性了其活性該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認(rèn)索坦作為二線治療腎癌中最主要該項開放、單臂，多中心臨床試驗，為確認(rèn)索坦作為二線治療腎癌中最主要的類型腎透明細(xì)胞癌的效果的類型腎透明細(xì)胞癌的效果入組時間為入組時間為0404年年2 2月

13、到月到1111月，共入月，共入106106例任一細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明例任一細(xì)胞因子治療失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞細(xì)胞RCCRCC隨訪到患者進(jìn)展，不能耐受的毒性或撤消知情同意隨訪到患者進(jìn)展，不能耐受的毒性或撤消知情同意索坦使用：采用每日口服索坦索坦使用：采用每日口服索坦5050mgmg，連續(xù)連續(xù)4 4周，休息周，休息2 2周的周的6 6周方案周方案試驗的主要終點(diǎn)為試驗的主要終點(diǎn)為PFSPFS和安全性，治療有效與否由獨(dú)立的第三方影像試驗中和安全性，治療有效與否由獨(dú)立的第三方影像試驗中心和負(fù)責(zé)治療的研究者進(jìn)行心和負(fù)責(zé)治療的研究者進(jìn)行索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究索坦治療轉(zhuǎn)移性腎癌的研究JAMA, 200

14、6;295(21):2516-2524患者的特征、治療的療效JAMA, 2006;295(21):2516-2524表表2. 治療基線時患者的特征治療基線時患者的特征共共106例患者接受了索坦治療，并進(jìn)行了安全性例患者接受了索坦治療，并進(jìn)行了安全性評價，評價，105人能行療效分析人能行療效分析獨(dú)立第三方評價結(jié)果獨(dú)立第三方評價結(jié)果36例達(dá)例達(dá)PR，客觀有效率為客觀有效率為34 （95CI 25%-44%）表表3. 索坦治療的最佳療效索坦治療的最佳療效最常見的治療相關(guān)的毒副作用及實驗室異常JAMA, 2006;295(21):2516-2524最常見的副作用是： 疲勞疲勞30例（28） 腹瀉腹瀉2

15、1例（20）最常見的實驗室檢查異常：中性粒細(xì)胞下降中性粒細(xì)胞下降45 (42%) 血脂升高血脂升高30 (28%) 貧血貧血27 (26%)結(jié)論 該試驗證實了索坦單藥二線治療細(xì)胞因子失敗的轉(zhuǎn)移該試驗證實了索坦單藥二線治療細(xì)胞因子失敗的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎癌的療效，及并證實該治療的毒性能被性透明細(xì)胞腎癌的療效，及并證實該治療的毒性能被較好的處理。較好的處理。一項隨機(jī)對照的一項隨機(jī)對照的IIIIII期臨床試驗，自期臨床試驗，自0404年年8 8月到月到0505年年1010月入組月入組750750例患者例患者目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時，索坦較目的是為證明一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌時，索坦較IFNIFN-在

16、無進(jìn)展生存方面有在無進(jìn)展生存方面有優(yōu)勢（首要終點(diǎn)）優(yōu)勢（首要終點(diǎn)）該研究該研究0707年先發(fā)表于年先發(fā)表于NEJMNEJM，0909年在年在JCOJCO發(fā)表了更新的一些結(jié)果發(fā)表了更新的一些結(jié)果 轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者750例例sunitinib組組n=375IFN- 組組n=375觀察觀察觀察觀察索坦同IFN-治療轉(zhuǎn)移性腎癌的比較N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318.sunitinib 50 mg 口服一日一次，連續(xù)4周，休2周IFN- 9 MU 皮下注射每周3次 N Engl J Med 2007;356:115-2

17、4兩組治療的有效率及PFS結(jié)果中位的PFS索坦組為11月， IFN-組為5月(P .001)客觀有效率索坦組為47%，IFN-組為12% (P .001)J Clin Oncol 27:3312-3318.兩組治療的總生存曲線比較J Clin Oncol 27:3312-3318.試驗結(jié)束后， IFN組33% 的患者接受了索坦治療，32%接受了其他VEGF信號通路抑制劑的治療中位總生存以索坦組優(yōu)于IFN-組， (26.4 v 21.8月，HR =0.821; 95% CI, 0.673 to 1.001; P = .051) ，per the primary analysis of unstr

18、atified log-rank test (P = .013 per unstratified Wilcoxon test). By stratified log-rank test, the HR was 0.818 (95% CI, 0.669 to 0.999; P = .049).J Clin Oncol 27:3312-3318.對已知的預(yù)后因子及不同風(fēng)險組的分析顯示在任何組中，索坦都顯示出了生存的受益結(jié)論 一線治療轉(zhuǎn)移性腎癌，索坦較IFN-有更長的總生存更長的總生存、更高的有效率更高的有效率和更長的至疾病進(jìn)展時間更長的至疾病進(jìn)展時間（PFS） 總生存的提高充分證實了靶向治療改善了

19、腎癌患者的靶向治療改善了腎癌患者的預(yù)后預(yù)后N Engl J Med 2007;356:115-24J Clin Oncol 27:3312-3318對標(biāo)準(zhǔn)治療抵抗的對標(biāo)準(zhǔn)治療抵抗的轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者Sorafenib組組n=451Placebo組組n=452觀察觀察觀察觀察索拉非尼治療進(jìn)展期透明細(xì)胞腎癌的試驗-TARGET 試驗III期隨機(jī)雙盲安慰劑對照的，國際多中心臨床試驗（19國117中心）自03年11月到05年3月入組903例8月內(nèi)一線全身治療(細(xì)胞因子)失敗的患者入組的患者持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg，每日兩次直到進(jìn)展主要終點(diǎn)為：總生存，次要終點(diǎn)為PFSN Engl J

20、 Med 2007;356:125-34J Clin Oncol,2009 27:3312-3318持續(xù)口服索拉非尼或安慰劑400mg每日兩次總生存和無進(jìn)展生存總生存和無進(jìn)展生存的KaplanMeier 曲線曲線N Engl J Med 2007;356:125-34到05年1月截止，索拉非尼組比安慰劑組的中位PFS為5.5月比2.8月（HR 0.44,95% CI:0.35-0.55, P0.01 ）05年5月首次OS中期分析顯示同安慰劑比，索拉非尼減少了死亡風(fēng)險，（HR 0.72,95% CI:0.54-0.94, P0.02），盡管此生存受益按按OBrienFlemingOBrienFl

21、eming域值域值而言未達(dá)統(tǒng)計學(xué)差異，OSPFSN Engl J Med 2007;356:125-34腹瀉、皮疹、疲乏和手足皮膚反應(yīng)是索拉非尼最常見的不良反應(yīng)高血壓，心肌缺血為少見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在索拉非尼組較安慰劑組為多 (心肌缺血或心梗發(fā)生率索拉非尼比安慰劑為3 vs 1，P0.01)。2009年，年，JCO更新的更新的TARGET試驗最終試驗最終OS和和PFS結(jié)果結(jié)果J Clin Oncol,2009 27:3312-3318最終結(jié)果顯示索拉非尼組患者同安慰劑組生存相當(dāng)，分別為17.8和15.2月，HR 0.88; P.146，然而，若將安慰劑組治療失敗交叉到索拉非尼組的患者的生存時間

22、censor，則差異具有顯著性。（ 17.8 v 14.3 月; HR 0.78; P.029 ）安慰劑組患者基線基線VEGFVEGF水平水平同ECOG評分(P.0001)、MSKCC分級(P0.0001)相關(guān)，亦同PFS和OS相關(guān)，單因素分析(PFS, P=0.0013; OS, P=.0009)，多元分析(PFS, P=.0231; OS, P=.0416)索拉非尼治療組，多元分析顯示基線VEGF水平同短OS相關(guān)(P=.0145) ，無論高VEGF組(P.01)還是低VEGF組(P0.01)都能從索拉非尼治療中獲益。ITT人群的最終OS分析安慰劑組censor后ITT人群的OS分析安慰劑組

23、患者按基線VEGF水平分層PFS分析基線低VEGF患者的PFS 131 pg/mL基線高VEGF患者的PFS 131 pg/mL貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌的隨機(jī)對照貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性腎癌的隨機(jī)對照試驗試驗該II期臨床試驗被設(shè)計來評估VEGF的中和性單克隆抗體貝伐單抗，對轉(zhuǎn)移性腎癌患者的治療效果自98年10月到01年9月入組116例患者，根據(jù)患者是否接受過IL-2治療進(jìn)行分層，隨機(jī)分入3組根據(jù)之前的統(tǒng)計計算每組需要40個病例，考慮脫落共計劃收150例患者主要終點(diǎn)是TTP和ORR，OS為次要終點(diǎn)（因為安慰劑組進(jìn)展后會交叉到貝伐單抗治療）N Engl J Med 2003;349:427-34.轉(zhuǎn)移性腎

24、癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者116例例BV高劑量高劑量組組n=39Placebo組組n=40觀察觀察觀察觀察BV低劑量低劑量組組n=37觀察觀察治療前患者的特征及毒副作用上表列出了發(fā)生率大于10的患者的所有毒副作用，括號中為3度不良反應(yīng)數(shù)，沒有4度及以上的不良反應(yīng)，所有3度的不良反應(yīng)都已列出可見到輕微的毒性反應(yīng)，如高血壓、無癥狀性蛋白尿為主當(dāng)中期分析（interim analysis）顯示達(dá)到了早期停止試驗的標(biāo)準(zhǔn)時，該試驗提前關(guān)閉，未入滿每組50例的原計劃。N Engl J Med 2003;349:427-34.116例患者被隨機(jī)到各組（安慰劑組40例，低劑量貝伐組37例，高劑量組39）,同安慰劑組

25、比，高劑量組的TTP有顯著延長， (HR, 2.55; P0.20 for all comparisons).三組患者總生存的分析N Engl J Med 2003;349:427-34.結(jié)結(jié) 論論貝伐單抗能顯著的延長轉(zhuǎn)移性腎癌患者疾病進(jìn)展時間。Temsirolimus, IFN-,Temsirolimus, IFN-,或兩者聯(lián)合治療進(jìn)展期或兩者聯(lián)合治療進(jìn)展期腎細(xì)胞癌腎細(xì)胞癌IFN-廣泛用于MRCC，但療效有限并且耐受性較差。 Temsirolimus，一種哺乳類rapamycin激酶特異性抑制劑，可能會帶給患者益處本試驗?zāi)康臑楸容^Temsirolimus, IFN-以及聯(lián)合兩者治療對具有不良

26、預(yù)后因子不良預(yù)后因子的轉(zhuǎn)移性腎癌患者總生存的影響自03年7月到05年4月，入組626例患者主要研究終點(diǎn)為總生存，次要終點(diǎn)為PFS，有效率，臨床受益率N Engl J Med 2007;356:2271-81.不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者患者626例例TemsirolimusTemsirolimus組組n=209Temsirolimus +Temsirolimus +IFN- 組組n=210觀察觀察觀察觀察IFN- 組組n=207觀察觀察患者死亡風(fēng)險比的亞組分析患者死亡風(fēng)險比的亞組分析HR及95%可信區(qū)間按各亞組顯示N Engl J Med 2007;356:2271-81.圖中可以

27、發(fā)現(xiàn)， 除了在不同年齡和不同KPS人群，都顯示temsirolimus單藥延長OSTemsirolimus的作用在年齡小于65歲的比大于等于65歲的強(qiáng)Temsirolimus的作用在LDH高于1.5倍正常值上限的患者中亦強(qiáng)于小于1.5倍正常值的患者小 結(jié)同同IFNIFN相比，相比，temsirolimustemsirolimus提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者提高了具有不良預(yù)后轉(zhuǎn)移性腎癌患者的總生存的總生存TemsirolimusTemsirolimus聯(lián)合聯(lián)合IFNIFN并不改善總生存。原因可能是該組患者的并不改善總生存。原因可能是該組患者的3/43/4度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和

28、減量也更多。度的不良反應(yīng)數(shù)最多，因此，治療的延期和減量也更多。（聯(lián)合組（聯(lián)合組TemsirolimusTemsirolimus的劑量強(qiáng)度為的劑量強(qiáng)度為10.910.9mg/Weekmg/Week，而單藥組為而單藥組為23.123.1mg/Weekmg/Week）正是這項試驗，正是這項試驗，F(xiàn)DAFDA于于0707年年6 6月批準(zhǔn)了月批準(zhǔn)了TemsirolimusTemsirolimus一線治療晚期一線治療晚期腎癌。腎癌。N Engl J Med 2007;356:2271-81.Everolimus (RAD001)Everolimus (RAD001)是一種口服的哺乳類是一種口服的哺乳類ra

29、pamycinrapamycin（mTORmTOR）抑制劑抑制劑該試驗是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的該試驗是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的IIIIII期臨床試驗，入組患者為經(jīng)期臨床試驗，入組患者為經(jīng)VEGFVEGF靶靶向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌病人主要研究終點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)為PFS(PFS(由獨(dú)立的中心進(jìn)行由獨(dú)立的中心進(jìn)行RECISTRECIST評價評價) )，次要終點(diǎn)包括安全性，次要終點(diǎn)包括安全性，ORRORR，OSOS，生活質(zhì)量等生活質(zhì)量等轉(zhuǎn)移性腎癌患者轉(zhuǎn)移性腎癌患者410例例Everolimus組組n=272Placebo 組組n=138觀察觀察觀察觀察Lancet

30、2008; 372: 44956按2：1比例隨機(jī)到接受Everolimus 10 mg 每日1次治療組或安慰劑組，兩組均還給予最佳支持治療EverolimusEverolimus治療進(jìn)展期腎癌的研究：一項隨機(jī)雙治療進(jìn)展期腎癌的研究：一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照的盲安慰劑對照的IIIIII期臨床試驗期臨床試驗兩組治療效果比較圖圖2: 2: 兩組兩組PFSPFS的的 Kaplan-Meier Kaplan-Meier 曲線曲線Lancet 2008; 372: 44956Everolimus組中位PFS 4.0月95% CI 3.75.5比安慰劑組 1.9月1.81.9 PFS的亞組分析圖圖3. 3.

31、PFSPFS的亞組分析（獨(dú)立的評價中心分析結(jié)果）的亞組分析（獨(dú)立的評價中心分析結(jié)果）p values for subgroup analyses based on unstratified log-rank test對預(yù)設(shè)亞組的分析（MSKCC不同分級患者，之前接受的VEGF受體抑制劑數(shù)目，年齡，性別，患者所在地區(qū)）顯示各組均能從Everolimus治療中受益兩治療組的總生存圖圖 4: 4:總生存的總生存的 Kaplan-Meier Kaplan-Meier 曲線曲線在進(jìn)行分析的時候，中位總生存在Everolimus組還未得出，而安慰劑組為8.8月(95% CI 79尚未得出) 。兩組不良反應(yīng)

32、和實驗室異常的比兩組不良反應(yīng)和實驗室異常的比較較最常見的不良反應(yīng)為：最常見的不良反應(yīng)為：胃炎胃炎(107(10740%40%例比例比1 118%)18%)皮疹皮疹(66 25%(66 25%比比 6 6 4%) 4%)疲勞疲勞(53 20% (53 20% 比比 22 16%)22 16%)這些不良反應(yīng)大部分僅輕到這些不良反應(yīng)大部分僅輕到中度中度各種程度的肺炎，各種程度的肺炎， everolimuseverolimus組有組有22 (8%)22 (8%)例，例，其中其中8 8例達(dá)到例達(dá)到3 3度。度。結(jié)論 同安慰劑相比，采用同安慰劑相比，采用everolimuseverolimus治療其他靶向治療進(jìn)治療其他靶向治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長患者的展的轉(zhuǎn)移性腎癌患者，能顯著延長患者的PFSPFS。 0909年年3 3月月3030日，美國日，美國FDA F