肝癌的系統(tǒng)治療進(jìn)展

1、肝細(xì)胞癌系統(tǒng)治療進(jìn)展主要內(nèi)容主要內(nèi)容 肝細(xì)胞癌概述 肝癌系統(tǒng)化療進(jìn)展及EACH研究 肝癌靶向治療新進(jìn)展 肝癌系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療 原發(fā)性肝癌：臨床上最常見(jiàn)的惡性腫原發(fā)性肝癌：臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中瘤之一，其中90%為肝細(xì)胞癌為肝細(xì)胞癌 (HCC)，其他病理類(lèi)型有膽管細(xì)胞癌其他病理類(lèi)型有膽管細(xì)胞癌 (ICC) 和混合型肝癌等和混合型肝癌等；因此，通常因此，通常所謂的肝癌主要是指所謂的肝癌主要是指HCC。 HCC的發(fā)病率的發(fā)病率: 在全球范圍內(nèi)，均呈在全球范圍內(nèi)，均呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，年發(fā)病超過(guò)現(xiàn)上升趨勢(shì)，年發(fā)病超過(guò)74.8萬(wàn)人，萬(wàn)人，居于惡性腫瘤的第居于惡性腫瘤的第5位，中位年齡為位，中位年

2、齡為5060歲，男歲，男:女女=4:1； 業(yè)已成為業(yè)已成為癌癥致死主要原因，每年有高達(dá)癌癥致死主要原因，每年有高達(dá)69.6萬(wàn)人死于該病。萬(wàn)人死于該病。肝癌的概述肝癌的概述HCC: 全球性嚴(yán)重威脅全球性嚴(yán)重威脅 既往30年間，美國(guó)HCC的發(fā)病率增長(zhǎng)了3倍 20022006年間，美國(guó)HCC發(fā)病率以每年5.4%的速度增加 加拿大，男性患者：19761980年，每10萬(wàn)人中5.4人患病；20062010年，每10萬(wàn)人中15.4人患病，發(fā)病率增長(zhǎng)10倍 男:女=4:1 ，但亞洲東部女性患者發(fā)病率較高 新發(fā)病例：發(fā)展中國(guó)家占83.7% 死亡病例：發(fā)展中國(guó)家占83.4% 撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)HCC病死率

3、較高n 主要高發(fā)區(qū):中國(guó)、東南亞、非洲東南部和地中海沿岸GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on Cancer 肝癌的流行病學(xué)肝癌的流行病學(xué)中國(guó)中國(guó)與全球數(shù)據(jù)對(duì)比與全球數(shù)據(jù)對(duì)比n 在全球，肝癌發(fā)病率居第六，死亡率居第三n 在中國(guó)，肝癌發(fā)病率居第三，死亡率居第二中國(guó)中國(guó)HCC患者：臨床患者：臨床特征特征22%78%無(wú)肝臟疾病有肝臟疾病 肝癌患者的肝病背景C期 53.9% B期 27.1% D期 2.6% A期 15.3% BCLC 分期情況*數(shù)據(jù)來(lái)源于數(shù)據(jù)來(lái)源于2008-2009中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研中國(guó)肝癌特征和治療分析調(diào)研n

4、確診確診時(shí)時(shí)，大多數(shù)大多數(shù)HCC患者已達(dá)患者已達(dá)BCLC中、中、晚期晚期 (85%)n 78%的的HCC患者伴有肝臟患者伴有肝臟疾病疾病 (乙肝乙肝和肝硬化和肝硬化為主為主)主要內(nèi)容主要內(nèi)容 肝細(xì)胞癌概述 肝癌系統(tǒng)化療進(jìn)展及EACH研究 肝癌靶向治療新進(jìn)展 肝癌系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向治療HCC系統(tǒng)系統(tǒng)化療發(fā)展歷程化療發(fā)展歷程1940s1950-1970s1970-1980s2000s1980-1990s 1943年，氮芥用于治療淋年，氮芥用于治療淋巴瘤，巴瘤，MTX治療治療ALL，揭，揭開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化療序幕開(kāi)了現(xiàn)代腫瘤化療序幕 50年代年代CTX，5-Fu合成合成成功，開(kāi)創(chuàng)腫瘤化療第二成功，開(kāi)創(chuàng)腫瘤

5、化療第二個(gè)里程碑個(gè)里程碑 60年代，開(kāi)始聯(lián)合化療年代，開(kāi)始聯(lián)合化療 ADM、DDP應(yīng)用于臨應(yīng)用于臨床，使化療從姑息性向床，使化療從姑息性向根治性目標(biāo)邁進(jìn)，化療根治性目標(biāo)邁進(jìn)，化療方案日趨完善方案日趨完善肝癌系統(tǒng)化肝癌系統(tǒng)化療療發(fā)展歷程發(fā)展歷程 進(jìn)入進(jìn)入21世紀(jì)，世紀(jì)，化療不良化療不良反應(yīng)反應(yīng)和耐藥性，引起學(xué)和耐藥性，引起學(xué)術(shù)界對(duì)于化療療效和必術(shù)界對(duì)于化療療效和必要性爭(zhēng)議要性爭(zhēng)議 90年代 紫杉類(lèi)和吉西他濱、奧沙利鉑等化療藥物等應(yīng)用于臨床，進(jìn)一步提高臨床療效劉新春劉新春等等. 實(shí)用實(shí)用抗腫瘤藥物治療學(xué)抗腫瘤藥物治療學(xué)(M), 北京北京. 人民人民衛(wèi)生出版社衛(wèi)生出版社. 2002. 305-413

6、 從20世50年代起，化療應(yīng)用于肝癌治療，5-Fu是第一用于肝癌化療藥物化療發(fā)展歷程化療發(fā)展歷程 從20世70年代起，ADM成為成為肝癌化療標(biāo)準(zhǔn)肝癌化療標(biāo)準(zhǔn)用藥用藥 70年代末ADM+5-FU 聯(lián)合方案應(yīng)用于肝癌治療 從20世80年代起，新一代化療藥物用于肝癌系統(tǒng)化療的研究 21世紀(jì)初，開(kāi)始術(shù)后輔助化療的探索 化療、介入治療、靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用阿霉素阿霉素 (Doxorubicin) 晚期肝細(xì)胞癌系統(tǒng)化療臨床獲益提示性證據(jù)最多、應(yīng)用最廣的化療藥物之一 一項(xiàng) II 期空白對(duì)照RCT提示阿霉素可延長(zhǎng)總生存時(shí)間時(shí)間時(shí)間病例數(shù)病例數(shù)治療組治療組生存期生存期P值值198860阿霉素10.6周0.0364

7、6無(wú)治療7.5周1. Burroughs et al, Lancet Oncol 2004; 5: 409 - 4182. Lai et al. Cancer. 62(3): 479-483,1988阿霉素阿霉素 (Doxorubicin) 阿霉素是晚期HCC系統(tǒng)化療研究中“約定俗成”的對(duì)照組 系統(tǒng)化療III期臨床研究未見(jiàn)明顯生存獲益Lai et al. Cancer. 62(3):479-483,1988時(shí)間研究治療組NRR (%) OS2005Phase III PIAF阿霉素949420.910.58.67月 6.83 月p=0.832007Phase IIINolatrexed阿霉素1

8、911781.44.022.3周32.3周新型細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物新型細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物 新型細(xì)胞毒類(lèi)化療藥物單藥化療不佳藥物時(shí)間NRR (%) OS (月)紫杉醇11998200NA多西他賽22006157%NA依立替康32001147%NA吉西他濱420023006.9奧沙利鉑52008363%61.Chao Y, Chan WK. Br J Cancer. Jul;78(1):34-9, 19982. Hebbar M, Ernst O, Oncology. 70(2):154-8, .20063. OReilly EM, Stuart KE,Cancer. 91(1):101-5, 2001

9、4. Fuchs CS, Clark JW, Cancer. 94(12):3186-91, 20025. Yen Y, et al. Am J Clin Oncol 2008. 31(4):317322全球全球HCC系統(tǒng)性化療大型系統(tǒng)性化療大型RCT研究研究1978-2005年，對(duì)10項(xiàng)大型HCC系統(tǒng)性化療RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果均無(wú)生存獲益Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547n 奧奧沙利鉑沙利鉑形成的形成的鉑類(lèi)鉑類(lèi)加合物比順鉑更大，更有效地抑制加合物比順鉑更大，更有效地抑制DNA合成合成n 在體外試驗(yàn)中，在體外試驗(yàn)中，OX

10、A對(duì)于多種人類(lèi)、鼠類(lèi)的腫瘤細(xì)胞系，包括對(duì)于多種人類(lèi)、鼠類(lèi)的腫瘤細(xì)胞系，包括HCC都具都具有顯著的抗腫瘤有顯著的抗腫瘤作用作用；即即抗瘤譜廣，抗瘤活性更抗瘤譜廣，抗瘤活性更強(qiáng)強(qiáng)E. Cvitkovic, BJC 1998; 77 (suppl.4): 8-11奧沙利奧沙利鉑鉑 (Oxaliplatin) 化學(xué)化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制NH2NH2OOCCOOPt二氨基環(huán)己烷 (DACH) 配體鉑草酸水溶性配體PtClClNH3NH3順鉑順鉑鉑奧沙利鉑奧沙利鉑奧沙利鉑治療奧沙利鉑治療HCC: 巨大巨大潛力潛力 近年來(lái)，采用含OXA的新一代的化療方案，已使得胃腸癌化療進(jìn)步明顯，患者生存狀況和預(yù)

11、后顯著改善，也積極推動(dòng)和啟發(fā)了對(duì)于肝癌化療的研究，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀(guān)念受到了挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。 國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)研究、臨床 、期研究和實(shí)踐觀(guān)察，均提示含OXA的方案治療晚期HCC有效，客觀(guān)有效率有所提高，有助于控制病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長(zhǎng)生存，同時(shí)毒性低，安全性好，因而廣受重視。奧奧沙利沙利鉑聯(lián)合方案鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效效(1)研究NORRDCRTTPPFSOSFOLFOXFOLFOX4 II期 (石慶芳. 2012)2711.159.3NANA6.6FOLFOX6 II期 (張俊凱. 2010)3116.13425.5NA9

12、.7GEMOXGEMOX-1/2 II期 (Taieb et al. 2003)2119NANA512GEMOX II期 (Louafi et al. 2007)3418NANA6.311.5GEMOX II期 (Dhooge et al. 2012)17 (Child-Pugh A)15 (Child-Pugh B)182758.860NA2.43.04.05.5GEMOX 10年回顧性分析 (Zaanan. 2012)204226684.511GEMOX (李荔霞. 2007)102070NANANAGEMOX (左小東. 2008)56080NANANAGEMOX II期 (彭春雷. 2

13、008)27 GEMOX23 GEM18.58.76339.1NANANA研究NORRDCRPFSOSXELOXXELOX II期 (Boige et al. 2007)507884.19.3XELOX II期 (王芳. 2006)1216.758.4NANAOXA+DOXOXA+DOX II期(Uhm et al. 2008)4015.6NA3.07.75OXA+IRIOXA+IRI II期 (Alexandre et al. 2002)137.769.2NANAOXA-based+ BevacizumabGEMOX+Bev (Zhu et al. 2006)3320475.39.6Xelo

14、x+Bev (Sun et al. 2006)3011895.4NA奧奧沙利沙利鉑聯(lián)合方案鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效效(2)研究NORRDCRTTPPFSOSOXA-based+ SorafenibSECOX II期 (Poon et al. 2009)511475NA7.110.2OXA-based+ CetuximabGEMOX+Cetuximab II期(Asnacios et al. 2008)452060NA4.79.5Xelox+Cetuximab II期(ONeil et al. 2011)2512.5NA4.5NANA奧奧沙利沙利鉑聯(lián)合方案

15、鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示系統(tǒng)化療有期臨床研究提示系統(tǒng)化療有效效(3)n 多項(xiàng)多項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)期臨床數(shù)據(jù)提示提示 (總總病例數(shù)大于病例數(shù)大于700例例) 含含奧沙利鉑的方案奧沙利鉑的方案對(duì)晚期對(duì)晚期HCC患者患者有效有效n RR 3-27%, DCR 42-89%n 中位中位TTP 2-8個(gè)個(gè)月月n 中位中位OS 4-12個(gè)個(gè)月月n 安全安全性良好性良好多項(xiàng)含多項(xiàng)含奧沙利奧沙利鉑聯(lián)合方案鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示期臨床研究提示系統(tǒng)化療系統(tǒng)化療有效有效基于以上結(jié)果基于以上結(jié)果，賽賽諾諾菲申辦菲申辦了了FOLFOX4 (樂(lè)沙定樂(lè)沙定) 治療治療晚期晚期肝細(xì)胞癌的中國(guó)肝細(xì)胞癌的中國(guó)注冊(cè)臨床注冊(cè)

16、臨床研究研究 (EACH研究研究)EACH 研究研究奧沙利奧沙利鉑鉑 (樂(lè)樂(lè)沙定沙定)+ 5FU/LV (FOLFOX4)與與單藥阿霉素在不適合進(jìn)單藥阿霉素在不適合進(jìn)行手術(shù)行手術(shù)切除切除治療治療或局部治療的晚期肝細(xì)胞癌受試者中進(jìn)行的姑息性化療比較的研究或局部治療的晚期肝細(xì)胞癌受試者中進(jìn)行的姑息性化療比較的研究 隨機(jī)隨機(jī)、對(duì)照、對(duì)照、亞太區(qū)多國(guó)亞太區(qū)多國(guó)多中心的多中心的期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 直至疾病進(jìn)展 出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng) 死亡 原病灶已適合手術(shù)切除 晚期不適合手術(shù)/局部治療的HCC患者 至少有一個(gè)可測(cè)量病灶 既往未接受過(guò)抗腫瘤治療 (手術(shù)除外)/ 既往局部治療后進(jìn)展 Child Pugh

17、A/B BCLC分期 B/C KPS70N = 184分層因素分層因素- 不同國(guó)家和不同國(guó)家和地區(qū)地區(qū)， 疾病疾病狀態(tài)狀態(tài)， BCLC 分期分期N = 187Arm A FOLFOX4 Q2WArm B Doxorubicin Q3W(50 mg/m2)EACH研究研究: 研究研究終點(diǎn)終點(diǎn)n 主要主要研究研究終點(diǎn)終點(diǎn)比較兩種方案的生存獲益，評(píng)價(jià)FOLFOX 4與DOX相比，是否能夠延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存時(shí)間 (OS)n 次要次要研究研究終點(diǎn)終點(diǎn) 進(jìn)一步比較兩種方案的有效性與安全性，包括：無(wú)進(jìn)展生存 期 (PFS)；有效率 (RR)/疾病控制率 (DCR)；二期切除率； 生活質(zhì)量；安全性EA

18、CH研究設(shè)計(jì)：主要研究設(shè)計(jì)：主要針對(duì)中國(guó)針對(duì)中國(guó)HCC患者患者n EACH研究主要是為中國(guó)患者而設(shè)計(jì)的，是基于中國(guó)已經(jīng)進(jìn)行的FOLFOX4 方案的I期、期研究和臨床實(shí)踐情況n 樣本量計(jì)算時(shí)采用的療效假設(shè)，亦源于FOLFOX4 I期和期研究和臨床實(shí)踐中所取得的經(jīng)驗(yàn)n 在總試驗(yàn)人群中，中國(guó)人群占絕大多數(shù) (75%)，也是EACH研究的主要觀(guān)察人群。n 考慮我國(guó)臨床試驗(yàn)法規(guī)要求，以及HCC也是亞洲其他國(guó)家的醫(yī)療需求，EACH研究包括了韓國(guó)和泰國(guó)，以便能夠獲得批準(zhǔn)，探索有效的化療方案。 韓國(guó)韓國(guó) (52例例) 泰國(guó)泰國(guó) (40例例 ) 臺(tái)灣臺(tái)灣 (20例例)中國(guó)中國(guó)大陸大陸 (259例例) 70% 1

19、1% 14% 5%研究人員及研究時(shí)限研究人員及研究時(shí)限研究人員與機(jī)構(gòu) 中國(guó)大陸、韓國(guó)、臺(tái)灣、泰國(guó)的38 個(gè)中心，103 位研究者 - 中國(guó)大陸：23 個(gè)中心，68 位研究者 - 臺(tái) 灣：2個(gè)中心，6 位研究者主要研究者 秦叔逵教授，解放軍南京八一醫(yī)院研究時(shí)限首位受試者的招募日期： 2007 年3 月14 日第一截止日期 (預(yù)設(shè)分析)： 2009 年5 月31 日第二截止日期 (隨訪(fǎng)分析)： 2009 年12 月31 日EACH研究研究: 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析 在2009年5月31日預(yù)設(shè)分析，共發(fā)生266例事件。試驗(yàn)主要目標(biāo)人群 (即中國(guó)患者群) 觀(guān)察到具有顯著的療效 為了進(jìn)一步確認(rèn)該效果的可靠性，

20、決定繼續(xù)跟蹤受試者的生存狀態(tài)，將2009年12月31日 (估計(jì)80%ITT人群將發(fā)生死亡事件) 擬定為跟蹤數(shù)據(jù)的截取日期，并進(jìn)行了后續(xù)分析 (post-hoc analysis)，該分析納入305例事件。EACH研究研究: 兩組患者兩組患者基線(xiàn)基線(xiàn)特征一致特征一致 (1)患者數(shù)量 (%) FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)疾病狀態(tài)病灶局限在肝臟80 (43.5)75 (40.1)155 (41.8)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移104 (56.5)112 (59.9)216 (58.2)Child-PughA163 (88.6)163 (87.2)326 (87.9)B21

21、 (11.4)24 (12.8)45 (12.1)BCLC stageB39 (21.2)35(18.7)74 (20.0)C145 (78.8)152 (81.3)297 (80.0) 患者數(shù)量 (%) FOLFOX4(N=184)阿霉素(N=187)Total(N=371)接受過(guò)手術(shù)48 (26.1)50 (26.7)98 (26.4)接受過(guò)放療12 (6.5)18 (9.6)30 (8.1)局部治療情況TACE/TAE65 (35.3)70 (37.4)135 (36.4)Ethanol injection10 (5.4)10 (5.3)20 (5.4)RFA9 (4.9)13 (7.0

22、)22 (5.9)Others5 (2.7)8 (4.3)13 (3.5)EACH研究研究: 兩組患者兩組患者基線(xiàn)基線(xiàn)特征一致特征一致 (2)療效結(jié)果：療效結(jié)果：中國(guó)患者中國(guó)患者結(jié)果結(jié)果 (第一截止日期第一截止日期)* 數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日 中國(guó)患者FOLFOX4 (n=140)阿霉素 (n=139)P值HR(95% CI)mOS(月,95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)0.03020.736 (0.554, 0.977)mPFS(月,95% CI)2.4 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00020.549

23、(0.451, 0.782)RR (95% CI)8.57 (4.51, 14.49)1.44 (0.17, 5.10)0.0064療效結(jié)果：療效結(jié)果：中國(guó)患者中國(guó)患者結(jié)果結(jié)果 (第二截止日期第二截止日期)* 數(shù)據(jù)鎖定的第二截止日期： 2009 年12 月31 日 中國(guó)患者FOLFOX4 (n=140)阿霉素 (n=139) P值HR(95% CI)mOS(月,95% CI)5.9 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.1)0.02810.754 (0.580, 0.980)mPFS(月,95% CI)2.7 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)0.00030.549 (0.

24、451, 0.782)RR (95% CI)8.6(4.5,14.5) 1.4 (0.2, 5.1)0.0064療效療效結(jié)果：結(jié)果：中國(guó)患者群的中國(guó)患者群的OS曲線(xiàn)曲線(xiàn) * 數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日FOLFOX4n=140DOXn=139 mOS (95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)P值0.0302HR0.736 (0.554, 0.977)療效結(jié)果：療效結(jié)果：中國(guó)患者群的中國(guó)患者群的 PFS曲線(xiàn)曲線(xiàn)FOLFOX4n=140DOXn=139 mPFS (95% CI)2.4 (2.1, 3.3)1.7 (1.6, 2.2)P值0.

25、0002HRHR 0.549 (0.451, 0.782) * 數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日療效療效結(jié)果：總結(jié)果：總ITT人人群群結(jié)果結(jié)果FOLFOX4 (n=184)阿霉素 (n=187)P值風(fēng)險(xiǎn)比(95% CI)主要終點(diǎn)中位OS, months (95% CI) (數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期 (266 events)6.40 (5.30, 7.03)4.97 (4.23, 6.03)0.06950.797 (0.625, 1.017)中位OS, months (95% CI) (數(shù)據(jù)鎖定的第二截止日期 (305 events)6.47(5.33, 7.03)4.90 (

26、4.20, 6.03)0.04250.785 (0.626, 0.985)次要終點(diǎn) (cut-off May 31, 2009)中位PFS, months (95% CI)2.93(2.43, 3.53) 1.77(1.63, 2.30) 0.00020.620(0.489, 0.787) 緩解率 , %(95% CI)8.15(4.63, 13.09) 2.67(0.87, 6.13) 0.0233 N/A 疾病控制率 (95% CI)52(45, 60)32(25, 39)=50% 次要終點(diǎn): OS, tolerability 系統(tǒng)系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向化療聯(lián)合靶向治療治療 (GONEXT)HC

27、CBCLC B or CCHILD API 90,000/mm3Bilirubin Total 1.5NSorafenib 400mg BIDN=44Sorafenib 400mg BID + GEMOX (D1-14)N=39 Gemcitabine 1000mg/m2L-OHP 100mg/m2Rn 2008-2011年共納入94例患者 兩組基線(xiàn)特征均衡中位年齡64歲性別男性88%ECOG PS評(píng)分0 (69%)，1 (31%)CLIP評(píng)分0-1 (48%)，2-3 (52%)肝硬化63%門(mén)脈癌栓29%肝外轉(zhuǎn)移69%1. Eric, 2013 ASCO abstract 40282. Pr

28、esentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancers 系統(tǒng)系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向化療聯(lián)合靶向治療治療 (GONEXT)n 療效療效n 安全性安全性 ArmORRDCR4-mo PFSmPFSmOS 索拉非尼9%70%54%4.6 (3.9, 6.2)13.0 (10.4, 22.2)索拉非尼+GEMOX16%77%61%6.2 (3.8,6.8)13.5 (7.5, 19.1)研究達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn) ： 4-mo PFS 50% 1. Eric, 2013 ASCO abs

29、tract 40282. Presentation By Siegel MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Hepatobiliary and Neuroendocrine cancersArm中性粒細(xì)胞減小(3-4級(jí))疲勞疲勞 血小板減少 腹瀉(2-4級(jí))外周神經(jīng)外周神經(jīng)病變病變 手足綜合癥(2-3級(jí))索拉非尼0%18%0%10%0%13%索拉非尼+GEMOX7%24%9%21%10%7% 系統(tǒng)系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向化療聯(lián)合靶向治療治療 (GONEXT)n 隨機(jī)對(duì)照 II 期臨床 晚期肝癌患者，阿霉素 60mg/m2 + 索拉非尼40mg bid /安慰劑 1. Abo

30、u-Alfa, JAMA. 2010 Nov 17;304(19):2154-602. Presentation by Robin Kate Kelley, MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Novel therapeutics in HCC 系統(tǒng)系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向化療聯(lián)合靶向治療治療 (DOX VS DOX+Sorafenib)Presentation by Robin Kate Kelley, MD at 2013 ASCO Annual Meeting, Novel therapeutics in HCCn 主要終點(diǎn)：OSn 次要終點(diǎn)：TTP、 PFS、RR計(jì)

31、劃入組480人，預(yù)計(jì)2017年報(bào)告結(jié)果 n 晚期肝癌一線(xiàn)治療、隨機(jī)對(duì)照、多中心III期臨床研究 (NCT01015833)分層因素：局部進(jìn)展 vs 晚期 系統(tǒng)系統(tǒng)化療聯(lián)合靶向化療聯(lián)合靶向治療治療 (Sorafenib VS DOX+Sorafenib)Child-Pugh Class AECOG 0, 1, 2N=480-6806 cycle of:- Doxorubicin 60 mg/m2 IV Day1 in 21-day cycle- Sorafenib 400 mg PO BID6 cycle of:- Sorafenib 400 mg PO BIDRANDOM IZESorafen

32、ib 400 mg PO BIDSorafenib 400 mg PO BIDContinue until withdrawal, PD or death Period 1 Period 2謝 謝！全球全球HCC系統(tǒng)性化療大型系統(tǒng)性化療大型RCT研究研究1978-2005年，對(duì)10項(xiàng)大型HCC系統(tǒng)性化療RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果均無(wú)生存獲益Lopez et al. Aliment Pharmacol Ther 2006, 23, 15351547n 多項(xiàng)多項(xiàng)II期臨床數(shù)據(jù)期臨床數(shù)據(jù)提示提示 (總總病例數(shù)大于病例數(shù)大于700例例) 含含奧沙利鉑的方案奧沙利鉑的方案對(duì)晚期對(duì)晚期HCC患者患者有效有效n

33、RR 3-27%, DCR 42-89%n 中位中位TTP 2-8個(gè)個(gè)月月n 中位中位OS 4-12個(gè)個(gè)月月n 安全安全性良好性良好多項(xiàng)含多項(xiàng)含奧沙利奧沙利鉑聯(lián)合方案鉑聯(lián)合方案II期臨床研究提示期臨床研究提示系統(tǒng)化療系統(tǒng)化療有效有效基于以上結(jié)果基于以上結(jié)果，賽賽諾諾菲申辦菲申辦了了FOLFOX4 (樂(lè)沙定樂(lè)沙定) 治療治療晚期晚期肝細(xì)胞癌的中國(guó)肝細(xì)胞癌的中國(guó)注冊(cè)臨床注冊(cè)臨床研究研究 (EACH研究研究)EACH研究研究: 統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析 在2009年5月31日預(yù)設(shè)分析，共發(fā)生266例事件。試驗(yàn)主要目標(biāo)人群 (即中國(guó)患者群) 觀(guān)察到具有顯著的療效 為了進(jìn)一步確認(rèn)該效果的可靠性，決定繼續(xù)跟蹤受試者的生存狀態(tài)，將2009年12月31日 (估計(jì)80%ITT人群將發(fā)生死亡事件) 擬定為跟蹤數(shù)據(jù)的截取日期，并進(jìn)行了后續(xù)分析 (post-hoc analysis)，該分析納入305例事件。療效療效結(jié)果：結(jié)果：中國(guó)患者群的中國(guó)患者群的OS曲線(xiàn)曲線(xiàn) * 數(shù)據(jù)鎖定的第一截止日期： 2009 年5 月31 日FOLFOX4n=140DOXn=139 mOS (95% CI)5.7 (4.8, 6.9)4.3 (4.0, 5.3)P值0.0302HR0.736 (0.554, 0.977)療效療效結(jié)果：總結(jié)果：總ITT人人群群結(jié)果結(jié)果FOLFO