學(xué)習(xí)與個(gè)別差異的生物基礎(chǔ)

1、學(xué)習(xí)與個(gè)別差異的生物基礎(chǔ)近年的研究成果認(rèn)為學(xué)習(xí)可視為腦神經(jīng)彼此連結(jié)強(qiáng)度的調(diào)整。這些改變對(duì)每一個(gè)個(gè)人的發(fā)展都扮演著一個(gè)很重要的角色。Eric R. Kandel and Robert D. Hawkins本章常見單字：Aplysia海蝸牛ATP腺漂呤核甘三磷酸Action potential動(dòng)作電位Calcium鈣Calmodulin攜鈣素Classical conditioning古典制約cAMP環(huán)狀腺甘單磷酸Drosophilo果蠅Epilepsy癲癇Explicit外顯性Gill鰓Glutamate麩胺酸Habituation習(xí)慣化Hippocampus海馬回Implicit內(nèi)隱性LTP長

2、期增益效用Mantle shelf外套膜Magnesium鎂Modulatory neuron調(diào)節(jié)神經(jīng)元NMDA鈣離子感受體Nitric oxide一氧化氮Phosphorylate磷酸化Protein kinase蛋白質(zhì)激脢Potassium鉀Retrograde messenger後向信使Sensitization敏感化Serotonin血清張素Siphon吸管Synaptic突觸Temporal lobe顳葉Vertebrates脊椎動(dòng)物Withdraw縮回翻譯報(bào)告： 科教所90級(jí) 簡聿成本文大綱：一前言：認(rèn)知心理學(xué)和分子生物學(xué)的結(jié)合二學(xué)習(xí)的研究：對(duì)癲癇患者的研究三知識(shí)的分類：內(nèi)隱性知識(shí)

3、 VS 外顯性知識(shí)四學(xué)習(xí)的細(xì)胞機(jī)制：前-後關(guān)連機(jī)制 VS 前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制五內(nèi)隱性學(xué)習(xí)之古典制約：海蝸牛（Aplysia）的研究六外顯性學(xué)習(xí)之研究： LTP 的研究七長期記憶的形成：基因的活化，新蛋白質(zhì)的表現(xiàn)，新連結(jié)的成長八結(jié)語一前言：認(rèn)知心理學(xué)和分子生物學(xué)的結(jié)合在過去的幾十年來，大腦的科學(xué)神經(jīng)科學(xué)，與心智的科學(xué)認(rèn)知心理學(xué)，已逐漸結(jié)合在一起了。而這樣結(jié)合步調(diào)的加速，使得我們得以一個(gè)新型態(tài)智力架構(gòu)來檢視覺知，語言，記憶，和意識(shí)。這個(gè)新架構(gòu)的基礎(chǔ)在於我們有能力去研究這些心理功能運(yùn)作的生理物質(zhì)。特別在對(duì)學(xué)習(xí)的研究方面得到一些特別令人振奮的實(shí)例。在對(duì)幾種不同類型學(xué)習(xí)重要的神經(jīng)機(jī)制的基本層面方面已經(jīng)能夠以

4、細(xì)胞的甚至分子層次上來進(jìn)行研究。以這種分析學(xué)習(xí)的方式可以透過分子機(jī)制的瞭解來洞察這些心智運(yùn)作過程以及開始建立認(rèn)知心理學(xué)和分子生物學(xué)之間的溝通橋樑。 二學(xué)習(xí)的研究：對(duì)癲癇患者的研究學(xué)習(xí)是我們獲得新知識(shí)的過程，而記憶是我們?cè)谝欢螘r(shí)間後仍能保留那知識(shí)的方式。當(dāng)中大多數(shù)是我們對(duì)世界的瞭解和我們學(xué)習(xí)的文化。就因?yàn)檫@樣，學(xué)習(xí)和記憶就是我們個(gè)別差異的中心。學(xué)習(xí)是行為適應(yīng)的主要方式而且是社會(huì)進(jìn)步的一股強(qiáng)大助力。相反地，記憶的損失將導(dǎo)致我們無法立即的與自我、與過去的歷史、與他人溝通。 直到 20 世紀(jì)的中期，大多數(shù)學(xué)者才開始相信記憶是完全不同於運(yùn)動(dòng)，理解，注意，和語言的一個(gè)截然不同的心智功能。而在一段將那些心智

5、功能定位到腦的不同區(qū)區(qū)域之後，研究者仍然懷疑是否能把記憶歸因於專門的區(qū)域。第一個(gè)人做這樣的研究是蒙特婁神經(jīng)學(xué)研究所的神經(jīng)外科醫(yī)生 Wilder G. Penfield。 在四十年代 Penfield 開始用電流來刺激神經(jīng)外科癲癇的病人以舒緩其痛苦並標(biāo)的出動(dòng)作、感覺及語言在大腦皮層的運(yùn)作區(qū)域。因?yàn)槟X本身沒有疼痛感受器，在意識(shí)清醒的病人進(jìn)行局部麻醉下能夠進(jìn)行腦外科手術(shù)，他能夠描述出他們?cè)诓煌べ|(zhì)的範(fàn)圍的電流刺激的反應(yīng)。Penfield 對(duì)超過1,000個(gè)病人的外皮質(zhì)做研究。他發(fā)現(xiàn)電流刺激作用下產(chǎn)生了過去經(jīng)驗(yàn)的回憶，或者一瞬間的影像，這與病人描述回憶的一些先前的經(jīng)驗(yàn)一致。這些類似記憶的反應(yīng)總是從這些

6、顳葉所引出的。 在五十年代的研究中是對(duì)癲癇患者進(jìn)行顳葉中海馬回及其鄰近區(qū)域進(jìn)行對(duì)稱性切除的研究。第一個(gè)也是最成功的研究中，蒙特婁神經(jīng)學(xué)研究所的Brenda Milner對(duì)一位27年歲的生產(chǎn)線工人，H.M. 做研究。他顳葉的病變超過十年以上。外科醫(yī)生William B. Scoville將H.M.大腦的兩邊的顳葉內(nèi)部切除。這使的他的情況大有改善。但在手術(shù)後不久，H.M.失去了他的記憶。他無法將新的短期記憶轉(zhuǎn)換成新的長期記憶。 雖然他形成新記憶有困難，H.M.仍然保留了他的以前獲得的長期記憶。他記得了他的名字，也能完美地運(yùn)用語言和保有他正常的詞彙；他的智商也保持在正常的範(fàn)圍。於外科手術(shù)之前的事情都

7、能記得很好，例如他的工作，並且能生動(dòng)的描述他童年的事件。此外，H.M.仍然有一個(gè)功能完全完整的短期的記憶。H.M.所缺乏的是把他將短期學(xué)習(xí)轉(zhuǎn)換成長期記憶的能力。例如，他能正常的與醫(yī)院職員談話，但是，即使他每天都看見他們，他仍無法記得住他們。 原本認(rèn)為雙側(cè)顳葉的損壞將導(dǎo)致記憶喪失的看法可適用於各種形式的學(xué)習(xí)。但是不久之後Milner發(fā)現(xiàn)並這不是這麼回事。即使是嚴(yán)重的記憶功能喪失這樣的病人，他們?nèi)阅芎驼Ｈ艘粯油瓿梢恍┤蝿?wù)而且能夠和在長時(shí)期保留這些任務(wù)的記憶。首先Milner展示了在H.M.剩餘記憶的能力，他發(fā)現(xiàn)他能學(xué)習(xí)新的動(dòng)作技能。她隨後和倫敦國家精神疾病醫(yī)院的Elizabeth K. Warr

8、ington以及牛津大學(xué)的Lawrence Weiskrantz，發(fā)現(xiàn)例如H.M.這樣的病人也能夠在涉及改變反射回應(yīng)強(qiáng)度的基本學(xué)習(xí)類型例如習(xí)慣化、敏感化、及古典制約等獲得和保留記憶。 三知識(shí)的分類：內(nèi)隱性知識(shí) VS 外顯性知識(shí)由這些顳葉損傷的病人的研究可知，他們的學(xué)習(xí)一定和一般人的我們習(xí)得知識(shí)有基本心理上的差異。雖然仍然不清楚有多少在記憶系統(tǒng)的不同，但研究者均同意這些顳葉的損傷嚴(yán)重地削弱一個(gè)需要有意識(shí)記錄的學(xué)習(xí)及記憶形式。按照伊利諾大學(xué)的Neal J. Cohen及加州大學(xué)的Larry R. Squire及多倫多大學(xué)的Daniel L. Schacter等學(xué)者的說法，這些類型的學(xué)習(xí)叫做宣告性或

9、是外顯性的知識(shí)。而這些顳葉損傷的病人在不需要意識(shí)參與的學(xué)習(xí)形式上所保持的表現(xiàn)令人驚訝地完整，他們稱這樣的學(xué)習(xí)形式為非宣告性或是內(nèi)隱性的知識(shí)。 外顯性學(xué)習(xí)是快速的而且可以在僅僅一次訓(xùn)練以後即可生成。它通常與刺激同時(shí)發(fā)生並且可以將一個(gè)特定時(shí)間和地點(diǎn)中所發(fā)生的單一事件的資訊加以存儲(chǔ)，因此可以提供我們過去發(fā)生過去事件熟悉的感覺。相反的，內(nèi)隱學(xué)習(xí)是慢速的而且要透過重複許多練習(xí)來加以累積。它通常涉及一段連續(xù)的刺激並可以將事件之間可預(yù)期關(guān)係的資訊加以儲(chǔ)存。內(nèi)隱學(xué)習(xí)主要是說明對(duì)某些任務(wù)表現(xiàn)的進(jìn)步，而這些任務(wù)通常無法用說的能加以表達(dá)，所以這樣的記憶系統(tǒng)並無法成為個(gè)人一般知識(shí)的內(nèi)容。所以當(dāng)在問H.M.為什麼經(jīng)過五

10、天的練習(xí)之後表現(xiàn)的比第一天更好時(shí)，他會(huì)告訴你：你在說什麼??？我以前從沒練習(xí)過??！ 。 外顯性記憶需要在脊椎動(dòng)物大腦的顳葉中儲(chǔ)存；內(nèi)隱性記憶被認(rèn)為需透過在學(xué)習(xí)中特定傳知器和動(dòng)作系統(tǒng)的活化，它是利用原有神經(jīng)系統(tǒng)中的可塑性來獲得和保留。所以，我們能夠在脊椎動(dòng)物或無脊椎動(dòng)物中做各種反射系統(tǒng)的研究來瞭解內(nèi)隱性記憶。的確，在簡單的無脊椎動(dòng)物也都呈現(xiàn)很好的反射學(xué)習(xí)。 四學(xué)習(xí)的細(xì)胞機(jī)制：前-後關(guān)連機(jī)制 VS 前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制兩個(gè)截然不同形式學(xué)習(xí)的存在使得神經(jīng)生理學(xué)家想瞭解這二種類型的學(xué)習(xí)過程在細(xì)胞層次上的表徵。處理內(nèi)隱性記憶與外顯性記憶的兩個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)都能夠儲(chǔ)存關(guān)於刺激的資訊。但究竟是相同的細(xì)胞學(xué)習(xí)規(guī)則？或是有兩

11、種不同的細(xì)胞學(xué)習(xí)規(guī)則運(yùn)用於一個(gè)相同的記憶儲(chǔ)存系統(tǒng)？ 根據(jù)早期神經(jīng)學(xué)的對(duì)關(guān)連學(xué)習(xí)的研究認(rèn)為，內(nèi)隱性記憶與外顯性記憶這兩種記憶，都需要一個(gè)完整的神經(jīng)迴路。但第一個(gè)向這個(gè)觀點(diǎn)挑戰(zhàn)的是Milner的老師；加拿大心理學(xué)家Donald O. Hebb。Hebb大膽認(rèn)為關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)能由一個(gè)簡單的細(xì)胞機(jī)制來產(chǎn)生。他認(rèn)為連接可以由對(duì)應(yīng)的神經(jīng)活動(dòng)來形成，他說：若A細(xì)胞的軸突持續(xù)不斷的刺激B細(xì)胞時(shí)，A細(xì)胞就會(huì)發(fā)生生理上或新陳代謝上的改變，而使A細(xì)胞刺激B細(xì)胞的效能更為增加。根據(jù)Hebb的學(xué)習(xí)規(guī)則，神經(jīng)細(xì)胞中的前突觸與後突觸的同時(shí)活動(dòng)是加強(qiáng)他們之間連結(jié)的重要關(guān)鍵。(稱做前-後關(guān)連機(jī)制)參見第143頁上的說明 。 P143

12、圖解 在學(xué)習(xí)期間突觸強(qiáng)度關(guān)聯(lián)變化的兩個(gè)細(xì)胞機(jī)制的假設(shè)。前後同時(shí)機(jī)制：由1949年Donald O. Hebb所提出，神經(jīng)細(xì)胞中的前突觸與後突觸的同時(shí)活動(dòng)是加強(qiáng)他們之間連結(jié)的重要關(guān)鍵。 在 1963 年提出的前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制，是在對(duì)海蝸牛Aplysia的研究中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為連結(jié)的增強(qiáng)是由第三個(gè)神經(jīng)元調(diào)節(jié)神經(jīng)元與前突觸神經(jīng)元同時(shí)活動(dòng)的，而不需要後突觸神經(jīng)元的活動(dòng)。圖中斜線條紋表示發(fā)生在關(guān)連變化中的兩個(gè)同時(shí)活動(dòng)的神經(jīng)元。( Ian Worpole ) 1963年在巴黎Marey研究所，LadislavTauc和Kandel在對(duì)海蝸牛Aplysia的神經(jīng)系統(tǒng)研究中提出了第二個(gè)關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)規(guī)則。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)?shù)谌齻€(gè)神

13、經(jīng)元在突觸前神經(jīng)元上動(dòng)作時(shí)，雖然突觸後神經(jīng)元沒有活動(dòng)，但仍能增強(qiáng)兩者之間的突觸強(qiáng)度。這稱做調(diào)節(jié)神經(jīng)元的第三個(gè)神經(jīng)元，能使突觸前神經(jīng)元的末端釋放更多的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。他們提議假如如果突觸前細(xì)胞的動(dòng)作電位與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的動(dòng)作電位同時(shí)發(fā)生，即可適當(dāng)說明關(guān)連學(xué)習(xí)的運(yùn)作機(jī)制。(前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制)之後，我們和我們的同事Thomas J. Carew和哥倫比亞大學(xué)的Thomas W. Abrams和國立德州大學(xué)健康科學(xué)中心的Edgar T.Walters 和 John H. Byrne找到了實(shí)驗(yàn)證明。 我們觀察了Aplysia的前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制，並可以用來說明內(nèi)隱性學(xué)習(xí)的其中一種形式：古典制約。隨後，在1986年G

14、ateborg大學(xué)的Holger J. A. Wigstrom 和 Bengt E.W. Gustafsson， 發(fā)現(xiàn)前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制發(fā)生在海馬回中，而且運(yùn)用在外顯性學(xué)習(xí)的一個(gè)重要形式空間學(xué)習(xí)的突觸變化當(dāng)中。 這兩種截然不同的細(xì)胞學(xué)習(xí)機(jī)制，各有其關(guān)連的特性，也足以說明內(nèi)隱性及外顯性學(xué)習(xí)並不需要複雜神經(jīng)網(wǎng)路。而這瞭解關(guān)連的能力也使我們很容易來反映某些細(xì)胞相互作用的內(nèi)在能力。此外，這些研究結(jié)果引發(fā)了一個(gè)有趣的問題：每一種的學(xué)習(xí)都有如此不同的機(jī)制表現(xiàn)嗎？在考慮他們的可能相互關(guān)係前，我們先來瞭解這兩種學(xué)習(xí)機(jī)制。首先開始從對(duì)Aplysia的研究中前調(diào)節(jié)關(guān)連機(jī)制對(duì)古典制約的瞭解看起。 五內(nèi)隱性學(xué)習(xí)之古典制約

15、：海蝸牛（Aplysia）的研究最早是由俄國人生理學(xué)家Ivan Pavlov，在本世紀(jì)初所提出；他認(rèn)為兩關(guān)連事件之間的制約是學(xué)習(xí)的最簡單例子。在古典制約中，稱為條件刺激的無效刺激隨著稱為非條件刺激（高度有效的刺激）不斷的同時(shí)出現(xiàn)。條件刺激最初僅能產(chǎn)生很小的反應(yīng)或者沒有反應(yīng)；而非條件刺激則不需要任何預(yù)先條件就能產(chǎn)生很大的反應(yīng)。 由於條件制約（或是學(xué)習(xí)）的關(guān)係，條件刺激到後來變得能夠產(chǎn)生更大的反應(yīng)或是全新的反應(yīng)。例如，在不會(huì)有反應(yīng)的鈴聲（條件刺激）與餵食（非條件刺激）經(jīng)常的同時(shí)出現(xiàn)之後，這個(gè)鈴聲就能很明顯的引發(fā)與餵食相同的行為反應(yīng)。而制約的發(fā)生，條件刺激通常要與非條件刺激有關(guān)，而且要在一個(gè)關(guān)鍵的時(shí)

16、距之前發(fā)生。這樣動(dòng)物就可以學(xué)習(xí)到兩刺激之間的可預(yù)期的關(guān)係。 因?yàn)锳plysia的神經(jīng)系統(tǒng)只有大約 20000個(gè)中央神經(jīng)細(xì)胞，所以能夠以細(xì)胞的層級(jí)來檢驗(yàn)古典制約的各個(gè)面向。Aplysia 有一些簡單的反射動(dòng)作，而這個(gè)鰓回縮的反射特別適合來做研究。Aplysia通常在其套膜或是吸管受到刺激時(shí)會(huì)將它的呼吸器官鰓向內(nèi)收回。而套膜和吸管都各自支配它們的感覺神經(jīng)群。每一感覺神經(jīng)群都直接與鰓的動(dòng)作神經(jīng)連結(jié)也與興奮和抑制的中介神經(jīng)神經(jīng)元有突觸的接觸。我們和我們的同事Carew和Waiters發(fā)現(xiàn)即使這種簡單反射也能夠被制約。 在吸管上施以一個(gè)輕微的觸覺刺激，作為條件刺激，而以配對(duì)出現(xiàn)對(duì)尾部的電擊作為非條件刺激

17、。另一方面，以外套膜作為控制組施予相同次數(shù)的刺激。此時(shí)並為給予尾部電擊的刺激配對(duì)（關(guān)連）刺激。經(jīng)過各自五次的刺激後，對(duì)吸管刺激作用的反應(yīng)（配對(duì)組）比對(duì)外套膜的反應(yīng)（未配對(duì)組）更大。若將兩刺激對(duì)調(diào)，對(duì)外套膜施予配對(duì)電擊，而吸管則否，則對(duì)外套膜的反應(yīng)也比對(duì)吸管的反應(yīng)來的大。如此的差異制約，在許多脊椎動(dòng)物上也都能看到十分類似的情形。 為了瞭解這樣的制約是如何運(yùn)作的，我們聚焦於一件事上：感覺神經(jīng)群和他們的目標(biāo)細(xì)胞（中介神經(jīng)元和動(dòng)作神經(jīng)元）之間的關(guān)聯(lián)。無論是從外套膜或吸管來刺激感覺神經(jīng)都能夠在中介神經(jīng)元和動(dòng)作神經(jīng)元上產(chǎn)生突觸電位。 這突觸電位使得動(dòng)作神經(jīng)元放電，引起鰓的迅速反射縮回。這樣對(duì)尾部的非條件制

18、約刺激使得許多細(xì)胞群活化產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)，其中之一就是鰓的縮回。在其中至少有是三組的調(diào)節(jié)神經(jīng)元參與，其中均以一化學(xué)血清張素做為神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。(血清張素神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)發(fā)生在細(xì)胞之間傳遞訊息叫作第一級(jí)信使；而其他在細(xì)胞內(nèi)傳遞訊息的化學(xué)物質(zhì)稱為次級(jí)信使。)由吸管和外套膜上的感覺神經(jīng)元激發(fā)了調(diào)節(jié)神經(jīng)元，而造成前突觸的促發(fā)，使得感覺神經(jīng)元的末端可以釋放更多的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。這種前突觸的促發(fā)可用以說明一種非關(guān)連性的學(xué)習(xí)形式：敏感化。敏感化是指再受過一次有害的刺激之後，動(dòng)物所學(xué)習(xí)到的一種增強(qiáng)的防禦反射動(dòng)作。因?yàn)榇碳K不成對(duì)出現(xiàn)，這種類型的學(xué)習(xí)稱作非關(guān)連性。 在由吸管和外套膜上的感覺神經(jīng)元與調(diào)節(jié)神經(jīng)元的發(fā)現(xiàn)中，可以提出一

19、個(gè)有意思的問題：古典制約的特定關(guān)連增強(qiáng)又是如何達(dá)成的呢？時(shí)間在這裡是一個(gè)重要的因素。要發(fā)生古典制約，條件刺激通常要先於非條件刺激很短的時(shí)間間隔。由尾部的電擊刺激使得鰓發(fā)生制約，其時(shí)間間隔是大約 0.5 秒。如果時(shí)間差太長，太短，或是順序相反了，則其制約將大大的減少或者完全不發(fā)生制約。 在鰓縮回反射實(shí)驗(yàn)中時(shí)間上的明顯性看來，我們必須對(duì)條件刺激及非條件刺激的感覺神經(jīng)元上有所區(qū)分。在感覺神經(jīng)元上的非條件刺激表現(xiàn)是由調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)來表徵，特別是以血清張素做為神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。而條件刺激是以感覺神經(jīng)自體的動(dòng)作來表徵。我們發(fā)現(xiàn)如果在條件刺激產(chǎn)生動(dòng)作電位的反應(yīng)之後再施予尾部的非條件刺激將導(dǎo)致感覺神經(jīng)元的前突觸

20、更加激發(fā)。若動(dòng)作電位發(fā)生在尾部電擊之後將會(huì)變的無效。這種前突觸觸發(fā)的新奇性質(zhì)叫作依活動(dòng)倚賴性。依活動(dòng)倚賴的增強(qiáng)在細(xì)胞層次上與在行為層次上進(jìn)行制約都需要相同的時(shí)間差，並且是制約的關(guān)鍵。這結(jié)果認(rèn)為鰓縮回反射的古典制約的細(xì)胞機(jī)制是一個(gè)精巧的前突觸觸發(fā)，和敏感化反射相同的機(jī)制。而這些實(shí)驗(yàn)也為學(xué)習(xí)提供了一個(gè)研究的入門，對(duì)於更複雜學(xué)習(xí)類型的機(jī)制也許可以以一些簡單類型的學(xué)習(xí)機(jī)制來精緻或結(jié)合。 古典條件是如何發(fā)生的下一個(gè)問題是：找尋為什麼在非條件制約（尾部刺激）之前給予觸發(fā)感覺神經(jīng)元的動(dòng)作電位能增強(qiáng)前突觸的觸發(fā)？我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)尾部受電擊使得血清張素由調(diào)節(jié)神經(jīng)元中釋放出來，而使得感覺神經(jīng)元發(fā)生一系列的生物化學(xué)變化參

21、見第 147 頁上的說明。血清張素與一個(gè)感受器結(jié)合，並活化一種叫做 腺甘環(huán)化脢（adenylyl cyclase）的酵素。這個(gè)酵素又會(huì)將一種能提供細(xì)胞各種活動(dòng)需要的能量的分子ATP（腺漂呤核甘三磷酸）轉(zhuǎn)變成cAMP（環(huán)狀腺甘單磷酸）。而cAMP此時(shí)在細(xì)胞裡活動(dòng)充當(dāng)次級(jí)信使(血清張素是初級(jí)信使)以活化另一個(gè)脢蛋白質(zhì)激脢（protein kinase）。激脢是在蛋白質(zhì)中加入磷酸鹽使其與其他蛋白質(zhì)結(jié)合， 使得一些蛋白質(zhì)的活動(dòng)劇烈但有一些則活動(dòng)減緩。感覺神經(jīng)元中蛋白質(zhì)激脢的活化會(huì)造成一些重要短期的結(jié)果。蛋白質(zhì)激脢將鉀離子通道的蛋白質(zhì)加以磷酸化。而將此通道磷酸化將減少正常動(dòng)作電位時(shí)鉀離子電流的補(bǔ)充。鉀電

22、流的減少將使動(dòng)作電位延長並且使鈣離子通道開放更長的時(shí)間，使得更多鈣離子進(jìn)入前突觸末端。鈣離子在細(xì)胞之內(nèi)的活動(dòng)，其中之一是將神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)囊泡由突觸末端釋放出來。由於動(dòng)作電位的持續(xù)增加，使得更多鈣離子進(jìn)入突觸末端而釋放更多的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。 第二，由於蛋白質(zhì)激脢的活動(dòng)，血清張素也促使神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)由原先的儲(chǔ)存區(qū)移動(dòng)到細(xì)胞膜的釋放區(qū)，而造成與鈣離子湧入無關(guān)的情形下，仍造成神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放。在這個(gè)動(dòng)作中，cAMP和蛋白質(zhì)激脢相同都做為由血清張素所活化的次級(jí)信使。 為什麼感覺神經(jīng)元的動(dòng)作電位動(dòng)作要在非制約刺激增強(qiáng)了血清張素的活動(dòng)之前呢？感覺神經(jīng)元的動(dòng)作電位導(dǎo)致了一些變化。它們使鈉和鈣流入而和鉀向外流出，

23、因而改變了膜電位。Abrams 和 Kandel 發(fā)現(xiàn)這種活動(dòng)依賴性動(dòng)作電位的關(guān)鍵在於鈣離子的流入。而且在細(xì)胞中，鈣離子會(huì)與一種叫作攜鈣素（calmodulin）的蛋白質(zhì)結(jié)合，而使得血清張素對(duì)腺甘環(huán)化脢的活化更為增強(qiáng)。而當(dāng)鈣或攜鈣素與腺甘環(huán)化脢結(jié)合時(shí)，這酵素因而產(chǎn)生更多的cAMP。因?yàn)槿绱?，使得腺甘環(huán)化脢在制約刺激與非制約刺激的機(jī)制上都佔(zhàn)了很重要的地位。 而制約刺激與非制約刺激在細(xì)胞內(nèi)以同一種酵素的不同訊號(hào)（鈣與血清張素）來表徵。而在鰓縮回反射中的學(xué)習(xí)中兩個(gè)刺激之間的間隔必須為 0.5 秒也與鈣因?yàn)槭艿窖鍙埶氐挠绊懚谕挥|前末端增加，並與攜鈣素結(jié)合而使腺甘環(huán)化脢能產(chǎn)生更多的cAMP的機(jī)制十分

24、吻合。P147頁圖解：海蝸牛（左上圖）時(shí)常被用來進(jìn)行學(xué)習(xí)的生理基礎(chǔ)的研究。因?yàn)樗纳窠?jīng)系統(tǒng)較簡單，只包含20000的細(xì)胞，而且比起其他的來的大。左下圖是海蝸牛在鰓回縮反射的古典制約神經(jīng)傳導(dǎo)路徑。依活動(dòng)決定的促發(fā)使得神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)釋放的增加是制約的發(fā)生機(jī)制。右圖是依活動(dòng)決定的促發(fā)的分子步驟放大圖。由非條件制約引發(fā)仲介神經(jīng)元血清張素的釋放活化了感覺神經(jīng)元中的腺甘環(huán)化脢。而當(dāng)感覺神經(jīng)動(dòng)作，會(huì)使得細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增加。鈣與攜鈣素結(jié)合後，進(jìn)而與腺甘環(huán)化脢結(jié)合，會(huì)增強(qiáng)合成cAMP的能力。而cAMP會(huì)活化蛋白質(zhì)激脢，並導(dǎo)致釋放比正常時(shí)更多的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。（Ian Worpole ; Patricia J .Wy

25、nne）這種cAMP 的依活動(dòng)決定的方式，並不是只在Aplysia的鰓，尾縮回的反射中看得到。在果蠅的遺傳研究中也有類似的制約分子機(jī)制。果蠅能夠被制約，而且發(fā)現(xiàn)有一基因突變的果蠅在學(xué)習(xí)方面有困難。麻州技術(shù)學(xué)院的William G. Quinn 和哈佛大學(xué)的Margaret Livingstone 以及以色列的衛(wèi)斯曼研究所的 Yadin Dudai 對(duì)一隻叫做失憶者的果蠅做研究。他們發(fā)現(xiàn)在這個(gè)突變體中的與鈣/攜鈣素有關(guān)的腺甘環(huán)化酵素在基因上有所缺陷，使得在這隻果蠅中的腺甘環(huán)化酵素失去了被鈣/攜鈣素激發(fā)的能力。此外，冷泉海港實(shí)驗(yàn)室的Ronald L. Davis與他的同事們發(fā)現(xiàn)在果蠅大腦的蘑菇體能

26、使促使腺甘環(huán)化酵素的形成，而且與其許多種類的關(guān)聯(lián)學(xué)習(xí)有關(guān)。由以上可知，由對(duì)海蝸牛的細(xì)胞研究和對(duì)果蠅的基因研究都指出cAMP這個(gè)次級(jí)信使系統(tǒng)在某些基本內(nèi)隱學(xué)習(xí)類型和記憶儲(chǔ)存的重要性。 六外顯性學(xué)習(xí)之研究： LTP 的研究而外顯性學(xué)習(xí)的形式又是如何呢?這種更複雜的相聯(lián)學(xué)習(xí)類型也有相關(guān)的細(xì)胞運(yùn)作表徵嗎? 如果是的話，那一定與內(nèi)隱性學(xué)習(xí)的機(jī)制有很大的不同，因?yàn)?，與古典制約不同，在關(guān)連的兩個(gè)事件同時(shí)發(fā)生時(shí)，外顯性學(xué)習(xí)通常最為成功。例如，當(dāng)我們?cè)诔醮蜗嘧R(shí)一個(gè)人的特殊環(huán)境條件下，最容易認(rèn)出在當(dāng)時(shí)所認(rèn)識(shí)到的人。那人的臉和環(huán)境的行為的同時(shí)刺激有助於我們認(rèn)出這個(gè)人。 就我們所知，人類的外顯性學(xué)習(xí)是在顳葉部分。但我

27、們並不清楚顳葉的雙邊損傷妨礙記憶存儲(chǔ)的程度。之後，Mortimer Mishkin國家健康研究所的Squire, David G. Amara和加州大學(xué)的Stuart Zola-Morgan 對(duì)這個(gè)問題做了一些研究。他們認(rèn)為於記憶的存儲(chǔ)關(guān)鍵是顳葉中的一個(gè)叫做海馬回的構(gòu)造。而海馬回的損傷將僅僅使新記憶的儲(chǔ)存發(fā)生障礙：例如像 H.M. 這樣的病人對(duì)於更早的事件仍然有的一個(gè)清楚的很好的記憶。海馬回似乎只是長期的記憶的臨時(shí)性存放處。海馬回對(duì)數(shù)月到數(shù)週中這一個(gè)時(shí)期的新近學(xué)習(xí)加以處理，然後將這些資訊傳送到腦部皮層的相關(guān)區(qū)域以進(jìn)行更長久的儲(chǔ)存。如同Patricia S 和 Goldman-Rakic 所說的

28、那樣，記憶儲(chǔ)存在這些不同外皮區(qū)，並透過前額葉皮質(zhì)區(qū)的工作記憶區(qū)來加以傳達(dá)。 1973年，在挪威奧斯陸Per Andersen實(shí)驗(yàn)室工作的Timothy Bliss和 Terje Lomo，首先說明海馬回中的神經(jīng)有為各種學(xué)習(xí)所需要的明顯的可塑性能力。他們發(fā)現(xiàn)海馬回中的神經(jīng)傳達(dá)路徑會(huì)在一段簡短而高頻率的訓(xùn)練之後使得突觸的強(qiáng)度增強(qiáng)。這樣的增強(qiáng)在一個(gè)被麻醉的動(dòng)物身上能持續(xù)數(shù)小時(shí)，而在清醒，能自由移動(dòng)的動(dòng)物身上則能持續(xù)數(shù)天到數(shù)週。Bliss 和 Lomo 叫這種增強(qiáng)為長期增益效用 ( LTP )。後來的研究顯現(xiàn) LTP 在海馬回之內(nèi)不同類型的突觸有不同的性質(zhì)。我們?cè)谶@裡將聚焦於關(guān)連增強(qiáng)的兩個(gè)相互作用的特

29、性。首先是海伯前後關(guān)連的形式：為了促進(jìn)發(fā)生，相關(guān)的突觸前神經(jīng)元與突觸後神經(jīng)元必須同時(shí)活動(dòng)。第二， LPT 顯現(xiàn)出他的獨(dú)特性，它被限制在它被激發(fā)的路線之上。 為什麼對(duì)於 LPT 而言，突觸前神經(jīng)元與突觸後神經(jīng)元必須要同時(shí)活動(dòng)？在海馬回中神經(jīng)主要的傳輸方式是以麩胺酸做為神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)。麩胺酸利用結(jié)合其目標(biāo)細(xì)胞上的麩胺酸接受器來引發(fā) LTP 。而這這當(dāng)中有兩種麩胺酸接受器：NMDA 接受器 和非NMDA 接受器。非NMDA接受器控制著大部分神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)，因?yàn)榕cNMDA 接受器有關(guān)的離子通道通常被由鎂所阻塞。只有在突觸後神經(jīng)元去極化時(shí)，通道才會(huì)打開。而 NMDA接受器通道最理想的活化情況需要二個(gè)信號(hào)（麩

30、胺酸與接受器的結(jié)合和突觸後神經(jīng)元去極化）同時(shí)發(fā)生。而NMDA接受器關(guān)聯(lián)或偵測(cè)同時(shí)性的性質(zhì)和腺甘環(huán)化酵素相同。但這種需要同時(shí)激發(fā)的特性，運(yùn)用外顯性學(xué)習(xí)比內(nèi)隱性學(xué)習(xí)更為合適。加州大學(xué)爾灣校區(qū)的Gary Lynch和舊金山校區(qū)的Roger A. Nicoll 及Robert S. Zucker們首先提出：鈣透過開放的NMDA接受器通道湧入突觸後神經(jīng)元是 LPT 形成的關(guān)鍵。鈣透過至少三不同類型蛋白質(zhì)激脢產(chǎn)生 LTP 。 在 LTP 的產(chǎn)生看來突觸後神經(jīng)元的去極化，引發(fā)鈣的流入和次級(jí)信使激脢隨之活化。而 LTP 的維持，有一些研究者認(rèn)為與前突觸神經(jīng)元末端神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的增加有關(guān)。這些研究者包括Bliss

31、和他沙克研究所的同事John Bekkers 及 Charles Stevens，還有史丹佛大學(xué)的Roberto Malinow 和 Richard Tsien Roberto。如果 LTP 的產(chǎn)生需要突觸後神經(jīng)元事件 (透過 NMDA 接受器通道使鈣流入) 而 LTP 的維持涉及突觸前神經(jīng)元事件(神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)釋放的增加)，Bliss認(rèn)為必須有一些訊息從突觸後神經(jīng)元送到突觸前神經(jīng)元。而這樣的想法令神經(jīng)生理學(xué)家產(chǎn)生一個(gè)問題。自從西班牙解剖學(xué)家聖地牙哥Santiago Ram6n y Cajal 首先提出了動(dòng)力極化（dynamic polarization）的原則之後，每個(gè)化學(xué)突觸的研究都證明了訊

32、息的流動(dòng)是單向性的。訊息只從突觸前神經(jīng)元向突觸後神經(jīng)元流動(dòng)。在 LTP 中，神經(jīng)細(xì)胞的溝通似乎需要一個(gè)新法則。這些鈣活化的次級(jí)信使，或是由鈣直接活化的方式，使突觸後神經(jīng)元釋放一個(gè)後向可塑性的成分。而這個(gè)後向可塑性的成分會(huì)擴(kuò)散到突觸前神經(jīng)元的末端，使其活化一個(gè)或一個(gè)以上的次級(jí)信使來促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放，以維持LTP的發(fā)生 參見下面的說明 。P150圖解：在 LPT 中藉由非NADA 接受器通道的活動(dòng)而使突觸後神經(jīng)元細(xì)胞膜產(chǎn)生去極化。 去極化減低了鎂對(duì) NMDA 通道的封阻，使鈣能流入這個(gè)通道。鈣引發(fā)與鈣有關(guān)的激脢，而引發(fā) LTP 。突觸後神經(jīng)元釋放能夠滲透突觸前神經(jīng)元的膜的後向信使。 我們認(rèn)為

33、這個(gè)後向信使（可能是一氧化氮 NO）可以增進(jìn)突觸前神經(jīng)元末端傳導(dǎo)物質(zhì)（麩胺酸）的釋放，也可能是guanylyl cyclase 或是 ADP-ribosyl transferase。 (Ian Worpole ) 與突觸前神經(jīng)元末端不同，突觸前神經(jīng)元末端有專門儲(chǔ)存神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的囊泡和釋放的地點(diǎn)，突觸後神經(jīng)元的末端沒有這些特別的釋放器。所以一個(gè)非常吸引人的說法是將後向信使想成一個(gè)需要時(shí)可以利用及合成的物質(zhì)，一旦合成便可以立刻擴(kuò)散出突觸後神經(jīng)元，穿越突觸間隙而到達(dá)突觸前神經(jīng)元末端。 1991 年四組研究人員獲得了一氧化氮 NO 就是後向信使的證據(jù)，分別是我們實(shí)驗(yàn)室的Thomas J， O'

34、Dell 和 Ottavio Arancio；史丹佛大學(xué)的Erin M. Schuman 和 Daniel Madison；明尼蘇達(dá)大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院的Paul F. Chapman和其同事；以及和法國的Georg Bohme和其同事。抑制突觸後神經(jīng)元一氧化氮的合成或吸收細(xì)胞外一氧化氮的空間阻止LTP的形成，都可用以說明一氧化氮能增強(qiáng)突觸前神經(jīng)元神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放。在一連串海馬回切片一氧化氮的影響的研究中，我們和Scott A. Small 和 Min Zhuo得到了令人驚訝的發(fā)現(xiàn)：我們發(fā)現(xiàn)只有在與突觸前神經(jīng)元同時(shí)活化時(shí)一氧化氮才會(huì)產(chǎn)生 LTP ，這和海蝸牛古典制約時(shí)的依活動(dòng)決定的突觸前促發(fā)作用是一

35、樣的。突觸前的活動(dòng)（也許是鈣流入），顯示出一氧化氮對(duì)形成LTP的重要性。這些實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)使LTP以兩個(gè)獨(dú)立，相聯(lián)的突觸學(xué)習(xí)機(jī)制加以結(jié)合：一個(gè)是Hebbian NMDA 接受器機(jī)制另一個(gè)是非Hebbian式的，依活動(dòng)決定的突觸前促發(fā)機(jī)制。根據(jù)這個(gè)假設(shè)，突觸後神經(jīng)元中的 NMDA 接受器的活化產(chǎn)生了這個(gè)後向訊號(hào)(一氧化氮) 。 此時(shí)信號(hào)產(chǎn)生了開始一個(gè)依活動(dòng)決定的突觸前促發(fā)作用機(jī)制，這有利於突觸前神經(jīng)元末端神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放。以這種方法結(jié)合兩個(gè)相聯(lián)細(xì)胞機(jī)制，突觸後神經(jīng)元中NMDA 接受器機(jī)制和依活動(dòng)決定的突觸前促發(fā)機(jī)制有什麼好處？如果突觸前的促發(fā)作用是由於物質(zhì)的擴(kuò)散， 那理論上，這種物質(zhì)應(yīng)該能找到路進(jìn)

36、入附近的神經(jīng)通道。事實(shí)上，法蘭克福的馬克斯蒲朗克大腦研究所的Tobias Bonhoeffer和他的的同事認(rèn)為，一個(gè)突觸後神經(jīng)元開始的 LTP 會(huì)擴(kuò)散到鄰近的突觸後神經(jīng)元。而依活動(dòng)決定的突觸前促發(fā)機(jī)制只對(duì)正在活動(dòng)的突觸前末端產(chǎn)生作用。對(duì)沒有活動(dòng)的突觸前末端則沒有影響 參見第152頁上的說明 。 P152頁圖解：在海蝸牛中的關(guān)連歷程學(xué)習(xí)與哺乳動(dòng)物中的海馬回應(yīng)該有類似的機(jī)制。這兩者都與依活動(dòng)決定的突觸前促發(fā)使得神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的釋放有關(guān)。而此時(shí)畫斜線的神經(jīng)細(xì)胞必須同時(shí)活動(dòng)，這樣將引發(fā)關(guān)連改變。突觸中的變化可以視為是內(nèi)隱性與外顯性學(xué)習(xí)的簡單區(qū)別。事實(shí)上，關(guān)連的突觸變化並不需要複雜神經(jīng)網(wǎng)路，而可能直接與學(xué)習(xí)的關(guān)連形式和基本的細(xì)胞性質(zhì)相對(duì)應(yīng)。而細(xì)胞性質(zhì)又源自於其獨(dú)特的蛋白質(zhì)性質(zhì)例如腺甘環(huán)化酵素和 NMDA 接受器分別會(huì)與制約刺激與非制約刺激這兩個(gè)獨(dú)立訊息作出回應(yīng)。當(dāng)然，這種關(guān)連刺激的分子機(jī)制並非獨(dú)立而彼此無關(guān)的。它們運(yùn)用細(xì)胞中多樣的機(jī)構(gòu)來完成複雜的使關(guān)連刺激。而細(xì)胞內(nèi)複雜的神經(jīng)網(wǎng)路，其所擁有的眾多，平行處理，計(jì)算的能力，也使這基本的機(jī)制增加了許多複雜性。 我們發(fā)現(xiàn)在海馬回中發(fā)生 LTP 的現(xiàn)象，而海馬回又是被認(rèn)為是記憶儲(chǔ)存的重要區(qū)域重要，這使得研究者想知道是否 LTP 與腦的這個(gè)地區(qū)存儲(chǔ)記憶的過程有關(guān)。由愛丁堡醫(yī)學(xué)大學(xué)的Richard Morris所做的運(yùn)用空間記憶的研究可當(dāng)作例證。