冠狀動脈鈣化成因治療新進(jìn)展

1、冠狀動脈鈣化成因及治療新進(jìn)展作者：11單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院1文章號：W1091982015-9-1610:14:08冠狀動脈鈣化(Coronaryarterycalcification,CAC)可導(dǎo)致血管僵硬度增加，順應(yīng)性降低，心肌灌注受損1。臨床研究表明，CAC程度能夠預(yù)測心肌梗死和突發(fā)冠脈事件死亡的危險(xiǎn)2,3,無論在普通人群還是進(jìn)行血運(yùn)重建的冠心病患者，CAC的出現(xiàn)都提示預(yù)后不良。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，近年來證實(shí)血管鈣化是一個與骨發(fā)育類似的主動的、可預(yù)防和可逆轉(zhuǎn)的高度可調(diào)控的生物學(xué)過程。許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程。冠狀動脈鈣化(Coronaryarterycal

2、cification,CAC)可導(dǎo)致血管僵硬度增加，順應(yīng)性降低，心肌灌注受損1。臨床研究表明，CAC程度能夠預(yù)測心肌梗死和突發(fā)冠脈事件死亡的危險(xiǎn)2,3,無論在普通人群還是進(jìn)行血運(yùn)重建的冠心病患者，CAC的出現(xiàn)都提示預(yù)后不良。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，近年來證實(shí)血管鈣化是一個與骨發(fā)育類似的主動的、可預(yù)防和可逆轉(zhuǎn)的高度可調(diào)控的生物學(xué)過程。許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程。CAC病理生理學(xué)及危險(xiǎn)因素血管鈣化是一個類似于生理性礦化的主動代謝過程，可發(fā)生于幾乎全身的血管床，并同時累及血管的中膜和內(nèi)膜。血管中膜鈣化多與年齡、糖尿病、終末期腎病相關(guān)，既往認(rèn)為它對機(jī)體起保護(hù)作用，但近年來證實(shí)，中膜鈣化導(dǎo)致

3、動脈硬化，增加心血管不良事件。血管內(nèi)膜鈣化則與動脈粥樣硬化、炎癥關(guān)系密切，炎癥介質(zhì)和高脂質(zhì)含量在動脈粥樣硬化損傷中誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞成骨化4oCAC的程度與斑塊負(fù)擔(dān)密切相關(guān)5,微鈣化如發(fā)生于覆蓋動脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂6;鈣化結(jié)節(jié)可破壞纖維帽結(jié)構(gòu)導(dǎo)致血栓形成70反復(fù)的斑塊破裂、出血、愈合可導(dǎo)致阻塞性纖維鈣化斑塊形成，常常見于穩(wěn)定心絞痛型和猝死型冠心病患者7,8。許多危險(xiǎn)因素可影響CAC（表1）的發(fā)生、發(fā)展。有研究甚至發(fā)現(xiàn)，CAC可能與常見的等位基因變異（如染色體9P21）和磷酸代謝的罕見突變相關(guān)9-11。一些微小核糖核酸可誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞向成骨樣表型轉(zhuǎn)變12,也與C

4、AC的進(jìn)展相關(guān)。表1CAC的危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素內(nèi)膜鈣化中膜鈣化年齡是是糖尿病是是高脂血癥是否高血壓是否男性是否吸煙是否腎臟疾病否是GFR高否是鈣高是是磷PTH否否透否是析時間GFR=m小球?yàn)V過率，PTH=甲狀旁腺激素慢性腎病患者心血管發(fā)病率和死亡率高很大程度上是由于存在CAC及動脈粥樣硬化。高鈣血癥和高磷血癥均可促進(jìn)CAC。磷酸鹽除了可調(diào)節(jié)磷鈣平衡外,還能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞成骨軟骨化轉(zhuǎn)型13。慢性腎病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)也是CAC的一個危險(xiǎn)因素14。止匕外，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)可能在中腹鈣化的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，因?yàn)樵谂R床前模型中證實(shí)，血管緊張素II-1型受體阻滯劑抑制了CAC的進(jìn)

5、展15。在糖尿病的個體，晚期糖化終產(chǎn)物可能促進(jìn)微血管鈣化，而嚴(yán)格的血糖控制可能會減緩CAC的進(jìn)展（目前這種現(xiàn)象只發(fā)現(xiàn)于1型糖尿病患者）16。此外，大量臨床試驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)攝入鈣飲食或服用補(bǔ)鈣藥物與CAC存在相關(guān)性17,18。這些數(shù)據(jù)表明，CAC不是簡單的鈣超載，而是異常調(diào)節(jié)機(jī)制的結(jié)果，增強(qiáng)對CAC傳導(dǎo)通路的研究，可能有助于發(fā)現(xiàn)更有效的治療方法。2. CAC的治療2.1 藥物治療近年來多項(xiàng)研究試圖證實(shí)相關(guān)藥物治療能夠抑制甚至逆轉(zhuǎn)CAC進(jìn)展，但大多得到了陰性結(jié)果。早在2005年，St.FrancisHeartStudy研究中入組1005例CAC患者，隨機(jī)分為阿托伐他汀20mg與安慰劑組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀治

6、療組不能抑制鈣化19,而最新的一些研究甚至發(fā)現(xiàn)他汀不僅沒能抑制鈣化，反而可能促進(jìn)血管鈣化的進(jìn)展。一些小規(guī)模的隨機(jī)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑20、激素21,磷酸鹽結(jié)合劑22可以延緩CAC的進(jìn)程，但仍缺乏大規(guī)模的前瞻性試驗(yàn)證據(jù)2.2 介入手術(shù)治療多項(xiàng)研究表明冠脈鈣化病變處植入藥物洗脫支架（DES比裸支架（BMS）更有效。與BMS相比，植入DES組新生內(nèi)膜增生面積小，冉狹窄率低，再次血運(yùn)重建率低。然而，即使DES的植入在一定程度上改善了冠脈鈣化患者的預(yù)后，但CAC患者PCI手術(shù)難度高、成功率低、并發(fā)癥多、預(yù)后差，是介入手術(shù)中最大的難題之一，亟待解決。目前臨床上常運(yùn)用一些輔助設(shè)備改善鈣化病變的順應(yīng)性

7、，提高手術(shù)成功率。2.2.1 切割球囊介入醫(yī)生常常選擇切割球囊處理輕、中度鈣化病變的。切割球囊使用的關(guān)鍵是掌握好適用證、禁忌證，不用于田IV級鈣化病變、彌漫病變、直徑小于2mm病變、高度成角和迂曲病變等。B讓tlJA等發(fā)表的一篇Meta分析顯示與普通球囊擴(kuò)張術(shù)相比，切割球囊得到類似的再狹窄率和MACE事件，且心梗和穿孔率更高23。而近期Vaquerizo等將切割球囊與旋磨術(shù)進(jìn)行對照，發(fā)現(xiàn)中短期預(yù)后無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，應(yīng)用切割球囊在鈣化病變中進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張可使支架充分膨脹24,是PCI術(shù)中處理鈣化病變的重要輔助方法。2.2.2 冠狀動脈旋磨術(shù)（RotationalAtherectomy,RA）切割球囊

8、不能移除冠脈鈣化斑塊，而高速轉(zhuǎn)動的帶有鉆石顆粒的旋磨頭可以祛除鈣化的動脈硬化斑塊，其旋轉(zhuǎn)速度最高可達(dá)200000rpm,可將堅(jiān)硬組織研磨成極微小的顆粒（10mm）25。2013年發(fā)表的隨機(jī)對照研究（ROTAXUS研究），將患者隨機(jī)分為RA+DES組（120例）及常規(guī)PCI組（120例），結(jié)果顯示盡管旋磨增加介入手術(shù)的成功率，卻未能減少晚期管腔丟失，更未能在MACE等硬終點(diǎn)上獲益26。2014年，英國的一項(xiàng)納入221669例行PCI患者注冊研究顯示行RA術(shù)的患者中死亡率更高，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，旋磨的患者具有以下顯著特點(diǎn)：年齡更大、更多的合并糖尿病、高血壓和外周血管疾病等，這表明并非旋磨而是患者高危的

9、本質(zhì)影響著預(yù)后，旋磨術(shù)依然是一種安全而有效的輔助手段27o另一項(xiàng)研究更是納入了80歲的左主干患者共42例，發(fā)現(xiàn)手術(shù)成功率為92.3%,且并發(fā)癥、MACE事件無明顯增加，證實(shí)RA仍是一種安全、有效、可提高手術(shù)成功率的輔助方法28。做好旋磨的關(guān)鍵是規(guī)范操作：旋磨頭的選擇從較小的磨頭開始，逐漸增大（不大于參考血管直徑的70%為宜），緩慢推進(jìn)旋磨導(dǎo)管，避免轉(zhuǎn)速下降明顯；旋磨時應(yīng)采取邊進(jìn)邊退的手法；每次旋磨時間不宜過長，時刻警惕并發(fā)癥的發(fā)生。2.2.3 準(zhǔn)分子激光冠脈斑塊消融術(shù)上個世紀(jì)90年代，就有人嘗試應(yīng)用激光來攻克介入治療的難題如再狹窄等。但是如何選擇合適波長的激光，既能消融病變又不對正常血管進(jìn)行損

10、害并不容易。所以盡管早期應(yīng)用激光治療冠狀動脈狹窄其近期效果尚可，但由于可能發(fā)生的并發(fā)癥和難以確定遠(yuǎn)期預(yù)后，以及藥物涂層支架的出現(xiàn)，激光治療淡出人們的視野。準(zhǔn)分子激光術(shù)的出現(xiàn)，再次使人們對激光這一技術(shù)充滿了信心，通過冷激光源，激光以脈沖方式作用于組織，每次一脈沖的作用時間僅為135納秒（一百億分之一秒），穿透深度僅為50g,通過光化學(xué)作用破壞分子鍵，光熱學(xué)作用產(chǎn)生熱能，光機(jī)械作用產(chǎn)生動能，最后將消融的斑塊裂解為水，氣及微小顆粒，化解鈣化病變和支架內(nèi)狹窄的堅(jiān)固纖維組織。準(zhǔn)激光技術(shù)成功率較高（93.4%）,并發(fā)癥低。我團(tuán)隊(duì)于年內(nèi)完成3例準(zhǔn)分子激光冠脈斑塊消融術(shù)處理中度鈣化病變，手術(shù)順利、成功，隨訪至

11、今未出現(xiàn)心血管事件。準(zhǔn)分子激光術(shù)是一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)，其發(fā)展可能給CAC患者帶來福音。2.2.4 其它PCI相關(guān)器械的選擇其它PCI相關(guān)器械的選擇也極為重要：（1）強(qiáng)支撐力指引導(dǎo)管（EBLKXB、Amplatz等）；（2）親水涂層（或聚合物涂層）指引導(dǎo)絲；（3）輻射張力強(qiáng)的支架，必要時可選擇短支架進(jìn)行拼接。2014年，LeeY等的研究證實(shí)更薄的藥物支架可顯著改善旋磨術(shù)后患者預(yù)后29。在當(dāng)代的支架譜中，Cyper支架的鋼梁厚度為140叩，TaxusLiberty為132（m,新一代藥物支架Resolute為91XienceV為81叩，Superia甚至薄至65m。因此在處理嚴(yán)重鈣化病變時，我們應(yīng)該優(yōu)先

12、選擇薄梁藥物支架。結(jié)語冠狀動脈鈣化（CAC）是觸發(fā)冠心病及影響冠心病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，許多因素都參與了血管鈣化的發(fā)病過程。他汀類藥物在抑制冠脈鈣化的療效中得到了陰性結(jié)果，而其他藥物治療的小規(guī)模試驗(yàn)仍有待進(jìn)一步證實(shí)。臨床試驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)PCI治療可以改善冠脈鈣化患者預(yù)后，減少心血管事件發(fā)生率，通過應(yīng)用了切割球囊、冠脈旋磨技術(shù)等技術(shù)可顯著提高鈣化病變PCI手術(shù)成功率，但并不能改善患者預(yù)后，冠脈鈣化人群的不良事件發(fā)生率仍然很高，在這一方面，準(zhǔn)分子激光冠脈斑塊消融術(shù)給CAC患者提供一個新的選擇，但仍需大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)?？傊?，探索新型藥物及干預(yù)治療方法仍是未來治療冠脈鈣化病變的發(fā)展方向。Kalr

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