腎上腺皮質(zhì)激素類藥

1、第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥基本要求重點(diǎn)難點(diǎn)講授學(xué)時(shí)內(nèi)容提要1 基本要求 TOP 1.1 掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌證。1.2 熟悉糖皮質(zhì)激素抗炎作用的作用機(jī)制。1.3 了解鹽皮質(zhì)激素類藥的藥理作用；促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥。2 重點(diǎn)難點(diǎn) TOP2.1 重點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、應(yīng)用注意事項(xiàng)及禁忌證。2.2 難點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的藥理作用及作用機(jī)制。3 講授學(xué)時(shí) TOP建議3學(xué)時(shí)4 內(nèi)容提要 TOP 腎上腺皮質(zhì)激素按其生理作用可分為糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）和鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoids)兩大類

2、。GCs在大劑量時(shí)所呈現(xiàn)的抗炎和免疫抑制效應(yīng)是其發(fā)揮治療作用的主要藥理學(xué)基礎(chǔ)；而它對(duì)物質(zhì)代謝的影響則是其不良反應(yīng)和并發(fā)癥的主要原因。應(yīng)用GCs必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。此外，若用于治療感染性疾病必須與大劑量有效抗菌藥物聯(lián)合使用。(一) GCs的藥理作用及其機(jī)制1對(duì)代謝的影響 蛋白質(zhì)代謝：加速蛋白質(zhì)分解代謝，增高血清氨基酸和尿中氮的排泄量，造成負(fù)氮平衡；大劑量還能抑制蛋白質(zhì)合成；糖代謝： 減少葡萄糖的利用，促進(jìn)糖原異生，增加肝、肌糖原含量，升高血糖；脂質(zhì)代謝：長期大劑量使用可促使皮下脂肪分解、重新分布，形成向心性肥胖；核酸代謝：可誘導(dǎo)某種特殊的mRNA合成，表達(dá)出抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)，從而使細(xì)胞

3、合成代謝抑制，分解代謝增強(qiáng)；水和電解質(zhì)代謝：影響較弱，但也有一定保鈉排鉀作用。 2允許作用 對(duì)有些組織細(xì)胞無直接效應(yīng)，但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件，稱為允許作用（Permissive action）。 3抗炎作用及機(jī)制 在急性炎癥初期，抑制毛細(xì)血管通透性、白細(xì)胞浸潤及吞噬反應(yīng)，減少各種炎性介質(zhì)的釋放，從而減輕滲出及局部水腫；在炎癥后期，抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞的增生及膠原蛋白的合成，防止粘連及瘢痕形成?？寡讬C(jī)制：（1）基因效應(yīng)：是GCs發(fā)揮作用的基本機(jī)制。熱休克蛋白90（heat shock proteins，HSP90）可與GC受體（GR）結(jié)合，使受體處于失活狀態(tài)。一旦GC進(jìn)入細(xì)胞與G

4、R結(jié)合使GR構(gòu)象發(fā)生改變，則HSP與GR分離，且GR發(fā)生磷酸化，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詰B(tài)?；罨腉C-GR復(fù)合物快速地轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核內(nèi)與特異性DNA位點(diǎn)即靶基因的啟動(dòng)子（promoter）序列的GCs反應(yīng)元件（GRE）或負(fù)性GCs反應(yīng)元件（nGRE）相結(jié)合，影響基因轉(zhuǎn)錄，相應(yīng)地引起轉(zhuǎn)錄增加或減少，改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，進(jìn)而對(duì)炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用。具體表現(xiàn)如下：誘生炎癥抑制蛋白脂皮素l；抑制誘生型NO合成酶和環(huán)氧化酶2；抑制細(xì)胞因子及粘附分子的表達(dá)；誘導(dǎo)炎細(xì)胞的凋亡。（2）快速效應(yīng)：是GCs發(fā)揮作用的另一重要機(jī)制。主要包括非基因的受體介導(dǎo)效應(yīng)和生化效應(yīng)兩類。其主要特點(diǎn)表現(xiàn)為起效迅

5、速，對(duì)轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成抑制劑不敏感。4抑制免疫與抗過敏作用 （1）對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用：隨動(dòng)物種屬不同而有明顯差異。大鼠、小鼠、家兔等較敏感，而豚鼠、猴和人的敏感性則較差。GCs能干擾淋巴組織在抗原作用下的分裂和增殖，阻斷致敏T淋巴細(xì)胞所誘發(fā)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的募集從而抑制皮膚遲發(fā)性過敏反應(yīng)。其機(jī)制與誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解；影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝；誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡；抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF-B活性。（2）抗過敏作用：能減少過敏介質(zhì)的產(chǎn)生，因而減輕過敏性癥狀。5抗休克作用 常用于嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。其機(jī)理為：（1）穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressan

6、t factor, MDF）的形成。（2）抑制某些炎性因子的產(chǎn)生，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合癥及組織損傷，使微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常，改善休克狀態(tài)；（3）提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力；（4）興奮心臟、加強(qiáng)心臟收縮力和擴(kuò)張痙攣收縮的血管。 6其他作用（1）退熱作用：用于嚴(yán)重的中毒型感染及晚期癌腫的發(fā)熱，常具有迅速而良好的退熱作用。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可使中樞的興奮性提高，偶可誘發(fā)精神失常; 大劑量可致兒童驚厥。（3）血液與造血系統(tǒng)：大劑量可使血小板、紅細(xì)胞及中性白細(xì)胞數(shù)增多；但卻降低中性白細(xì)胞功能。此外，可使血液中淋巴細(xì)胞減少，但存在明顯的動(dòng)物種屬差異。（4）骨骼：大劑量長期應(yīng)用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤其是

7、脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚骨樣畸形。(二) GCs的臨床應(yīng)用1嚴(yán)重感染或炎癥（1）主要用于中毒型感染或同時(shí)伴有休克的嚴(yán)重急性感染者：其目的在于迅速消除機(jī)體的過度炎癥反應(yīng)，減輕癥狀，以防止心、腦等重要器官的嚴(yán)重?fù)p害，爭取時(shí)間以利于抗菌藥物控制感染。宜在有效、足量抗菌藥物治療感染的前提下，給予GCs進(jìn)行輔助治療。病毒性感染一般不用GCs。但其對(duì)流行性腮腺炎、嚴(yán)重傳染性肝炎、乙型腦炎和麻疹等，也有緩解癥狀作用。對(duì)于多種結(jié)核病的急性期，尤其是以滲出為主的結(jié)核病，如結(jié)核性腦膜炎、心包炎、胸膜炎、腹膜炎等，在早期應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)輔以短程GCs，可迅速退熱、減輕炎癥滲出，使積液消退，減少愈

8、合過程中纖維增生及粘連的發(fā)生。（2）防止某些炎癥的后遺癥：應(yīng)用GCs可減少炎性滲出，防止組織過度破壞，抑制粘連及疤痕的形成，從而防止某些炎癥后遺癥的發(fā)生。2自身免疫性疾病、器官移植排斥反應(yīng)和過敏性疾?。?）自身免疫性疾病： 如嚴(yán)重風(fēng)濕熱、全身性紅斑狼瘡和腎病綜合征等應(yīng)用GCs后可緩解癥狀。對(duì)多發(fā)性皮肌炎，GCs為首選藥。不宜單用，一般采用綜合療法，以免引起不良反應(yīng)。（2）過敏性疾?。喝缪苌窠?jīng)性水腫和過敏性休克等，此類疾病一般發(fā)作快，消失也快，主要應(yīng)用腎上腺素受體激動(dòng)藥和抗組胺藥物治療。對(duì)嚴(yán)重病例或其它藥物無效時(shí)，可應(yīng)用GCs作輔助治療。（3）器官移植排斥反應(yīng)：若與免疫抑制劑如環(huán)孢霉素A等合用

9、，療效更好，并可減少兩藥的劑量。3抗休克治療 在有效的抗菌藥物治療下，可及早、短時(shí)間突擊使用大劑量GCs用于感染中毒性休克；在補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)或輸血后效果不佳的低血容量性休克者，可合用超大劑量的GCs進(jìn)行治療。可與首選藥腎上腺素合用用于過敏性休克的治療。4血液病 對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病、粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、血小板減少癥和過敏性紫癜等均有一定療效。5局部應(yīng)用 局部用藥即可對(duì)濕疹、肛門搔癢、接觸性皮炎、牛皮癬及眼前部炎癥等產(chǎn)生療效。6替代療法 適用于急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全者。(三) GCs的不良反應(yīng)1大劑量長期應(yīng)用引起的不良反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)：又稱類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合

10、征，是過量GCs引起物質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂所致。（2）其他：如誘發(fā)或加重感染、誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍、可致動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓以及骨質(zhì)疏松、傷口愈合遲緩、肌肉萎縮等。2停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全：長期大量用藥，可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮；若減量過快或突然停藥時(shí)，可誘發(fā)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能不全。臨床表現(xiàn)為低血壓、休克、惡心、嘔吐和乏力等，需及時(shí)搶救。防治措施如下: 停藥須經(jīng)緩慢的減量過程，不可驟然停藥；停用GCs后應(yīng)連續(xù)應(yīng)用ACTH 7天左右; 在停藥1年內(nèi)如遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時(shí)投予足量的GCs。（2）反跳現(xiàn)象：指突然停藥或減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。其發(fā)生可能與病人對(duì)激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚

11、未完全控制有關(guān)。常需加大劑量再行治療，待癥狀緩解后再緩慢減量、停藥。3禁忌證 嚴(yán)重的精神病(過去或現(xiàn)在)和癲癇、角膜潰瘍、活動(dòng)性消化性潰瘍病、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、糖尿病、嚴(yán)重高血壓、孕婦、抗菌藥物不能控制的感染如麻疹、水痘、霉菌感染等。（1）小劑量替代療法：適用于治療急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥(包括腎上腺危象、阿狄森氏病)、腎上腺次全切除術(shù)后及腦垂體前葉（腺垂體）功能減退。一般維持量，可的松每日12.525mg,或氫化可的松每日1020mg。（2）一般劑量長期療法：多用于結(jié)締組織病和腎病綜合征等。常用潑尼松口服，開始每日1030mg，一日3次，獲得臨床療效

12、后，逐漸減量，每35天減量1次，每次按20%左右遞減，直到最小維持量。最小維持量應(yīng)比生理上分泌的GCs量稍高，按潑尼松計(jì)算，生理量應(yīng)為7.5mg（相當(dāng)于氫化可的松37.5mg）。維持量用法有兩種：每日晨給藥法 即每晨78時(shí)1次給藥，用短時(shí)間作用的GCs，如可的松，氫化可的松等。隔晨給藥法 即每隔一日，早晨78時(shí)給藥1次。皮質(zhì)激素的分泌具有晝夜節(jié)律性，每日上午810時(shí)為分泌高峰，隨后逐漸下降，午夜12時(shí)為低潮，這是由ACTH晝夜節(jié)律所引起。臨床用藥可隨這種節(jié)律進(jìn)行，即長期療法中對(duì)某些慢性病采用隔日一次給藥法，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予，此時(shí)正值皮質(zhì)激素正常分泌高峰，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的

13、抑制性影響較小。此法應(yīng)當(dāng)用中效的GCs如強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍，而不用長效的GCs，以免引起對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制。在長時(shí)間使用GCs治療過程中，遇下列情況之一者，應(yīng)撤去或停用GCs：維持量已減至正常基礎(chǔ)需要量（如潑尼松每日57.5mg），且經(jīng)長期觀察，病情確已穩(wěn)定不再活動(dòng)者；伴有嚴(yán)重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者；治療效果差，不宜再用GCs，需改藥者。（3）大劑量沖擊療法：適用于急性、重度、危及生命的疾病的搶救，常用氫化可的松靜脈給藥，首劑200300mg，一日量可超過1g，以后逐漸減量，療程不超過35天。例如，抑制器官移植急性排斥危象時(shí)，可采用氫化可的松靜脈給藥，3天序貫用量為3、2和1

14、g，必要時(shí)加用環(huán)磷酰胺，?？裳杆僖娦?。大劑量應(yīng)用時(shí)宜并用氫氧化鋁凝膠等以防止急性消化道出血。（五）鹽皮質(zhì)激素類藥的藥理作用、機(jī)制及臨床應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素類（Mineralocorticoids）主要有醛固酮（aldosterone）和去氧皮質(zhì)酮（desoxycorticosterone）兩種，因其對(duì)水、鹽代謝有較強(qiáng)的作用，而對(duì)糖代謝的作用很弱而得此名。醛固酮主要促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管中Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，其中潴Na+的作用是原發(fā)的。此外，醛固酮對(duì)唾液腺、汗腺、肌肉和胃腸道粘膜細(xì)胞也同樣有潴Na+、排K+的作用。 故醛固酮分泌過多可使唾液、汗液和糞中Na+降低而K+增高。醛固酮潴鈉排鉀機(jī)

15、理是：通過與腎遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)特殊受體相結(jié)合，轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，作用于染色質(zhì)DNA，引起某種特異mRNA的合成，生成一類醛固酮誘導(dǎo)蛋白質(zhì)(aldosterone induced protein, AIP)，使上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）活性增強(qiáng)，表現(xiàn)為ENaC開放頻率及開放數(shù)目增加，從而促進(jìn)腎小管細(xì)胞膜對(duì)Na+的重吸收。去氧皮質(zhì)酮在機(jī)體內(nèi)分泌量微，具有與醛固酮相似的潴鈉排鉀作用。但對(duì)糖代謝幾無影響。臨床上，去氧皮質(zhì)酮與GCs(如可的松或氫化可的松)合用作為替代療法，治療慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥，以糾正病人失鈉、失水和鉀潴留等，從而恢復(fù)水和電解質(zhì)的平

16、衡。替代療法的同時(shí)，須每日補(bǔ)充食鹽610g。如伴有其他疾病如活動(dòng)性結(jié)核病者，尚需積極進(jìn)行抗結(jié)核等原發(fā)疾病的治療。（六）促皮質(zhì)素及皮質(zhì)激素抑制藥1促皮質(zhì)素 天然的促皮質(zhì)素（Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH）由垂體前葉嗜堿細(xì)胞合成分泌，受下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素(corticotropin releasing hormone, CRH)的調(diào)節(jié)，對(duì)維持機(jī)體腎上腺正常形態(tài)和功能具有重要作用。ACTH缺乏，將引起腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退。ACTH口服后易在胃內(nèi)被胃蛋白酶破壞而失效，因此只能注射應(yīng)用。其主要作用是促進(jìn)GCs分泌，但只有在皮質(zhì)功能完好時(shí)方能發(fā)揮治療作用。臨

17、床上可用于診斷腦垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)功能水平狀態(tài)及長期使用皮質(zhì)激素的停藥前后的皮質(zhì)功能水平，以防止因盲目停藥而發(fā)生皮質(zhì)功能不全。2皮質(zhì)激素抑制藥 皮質(zhì)激素抑制劑可代替外科的腎上腺皮質(zhì)切除術(shù)，臨床常用的有美替拉酮和米托坦等。美替拉酮（metyrapone，又稱甲吡酮）能抑制11-羥化反應(yīng)，干擾11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，抑制11-去氧氫化可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松，而降低它們的血漿水平。臨床用于治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤和產(chǎn)生ACTH的腫瘤所引起的氫化可的松過多癥；還可用于垂體釋放ACTH功能試驗(yàn)。可引起消化道反應(yīng)、眩暈等不良反應(yīng)。米托坦（mitotan，又稱雙氯苯二氯乙烷，O,P-DDD）為殺蟲劑滴滴涕（DDT）一類化合物。它能相對(duì)選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞，對(duì)腎上腺皮質(zhì)的正常細(xì)胞或瘤細(xì)胞均有損傷作用；尤其是選擇性地作用于腎上腺皮質(zhì)束狀帶及網(wǎng)狀帶細(xì)胞，使其萎縮、