第10章萘普生(1)

1、第第1010章章 萘普生的生產(chǎn)工藝原理萘普生的生產(chǎn)工藝原理-非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥內(nèi)內(nèi) 容容目錄目錄1 1、概述、概述2 2、合成路線及其選擇、合成路線及其選擇3 3、生產(chǎn)工藝原理及其過程、生產(chǎn)工藝原理及其過程4 4、原輔材料的制備、綜合利、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理用與三廢治理一、萘普生簡介一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國萘普生由美國SyntexSyntex公司開發(fā)，公司開發(fā)，19761976年

2、在美國上市，年在美國上市，19941994年被美國年被美國FDAFDA批準(zhǔn)進(jìn)入批準(zhǔn)進(jìn)入非處方藥行列（商品名：非處方藥行列（商品名：AleveAleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為 PGPG合成酶抑制劑?？诜铣擅敢种苿??？诜昭杆俣耆?，收迅速而完全，1 1次給藥后次給藥后 2 24 4小時小時血漿血漿濃度達(dá)峰值，在血濃度達(dá)峰值，在血中中9999以上與以上與血漿蛋白血漿蛋白結(jié)合，結(jié)合，t t1/21/

3、2為為13131414小時。約小時。約9595自自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對于尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)痛風(fēng)、運(yùn)動系統(tǒng)、運(yùn)動系統(tǒng)( (如關(guān)節(jié)、如關(guān)節(jié)、肌肉肌肉及腱及腱) )的的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后等度疼痛可于服藥后1 1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7 7小時以上。小時以上。對于對于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林阿司匹林。對因。對因貧血、胃腸

4、系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美吲哚美辛辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。 二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1 1、芳基乙酸類藥物、芳基乙酸類藥物作用于作用于COXCOX，抑制前列腺素的合成，抑制前列腺素的合成作用強(qiáng)，中樞副作用大作用強(qiáng)，中樞副作用大2 2、芳基丙酸類藥物、芳基丙酸類藥物內(nèi)內(nèi) 容容目錄目錄1 1、概述、概述2 2、合成路線及其選擇、合成路線及其選擇3 3、生產(chǎn)工藝原理及其過程、生產(chǎn)工藝原理及其過程4 4、原輔材料的制備、綜合利、原輔材料的制備、

5、綜合利用與三廢治理用與三廢治理第二節(jié)第二節(jié) 合成路線及其選擇合成路線及其選擇一、（一、（）- -萘普生的合成路線萘普生的合成路線（一）以（一）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-乙酰萘為原料的合成路線乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應(yīng)合成法反應(yīng)合成法討論討論1：反應(yīng)如何分析？：反應(yīng)如何分析？反應(yīng)機(jī)理分析反應(yīng)機(jī)理分析反應(yīng)機(jī)理分析反應(yīng)機(jī)理分析討論討論2 2：在制備：在制備11-811-8時，可能有哪些副產(chǎn)物？如時，可能有哪些副產(chǎn)物？如何避免？何避免？1 1、使用毒性大的、使用毒性大的硝基苯硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙?；章视兴岣?。為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙酰化收率有所提高。

6、2 2、在萘環(huán)的、在萘環(huán)的1 1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?，位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙酰化， 可大幅度提高收率?？纱蠓忍岣呤章省Ｓ懻撚懻? 3：DarzensDarzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-6-甲氧甲氧基基-2-2-萘丙醛時，常會有萘丙醛時，常會有11-811-8副產(chǎn)物生成。副產(chǎn)物生成。工藝路線評價工藝路線評價優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件 要求不高，易于工業(yè)化。要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備缺點(diǎn)：制備11-811-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，反

7、應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制， 所用溶劑毒性大。所用溶劑毒性大。2 2、氰乙酸乙酯縮合法、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應(yīng)操作繁瑣評價：原料易得，但步驟長，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。收率較低。3 3、腈醇法、腈醇法評價：評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒！的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒！4 4、二氯卡賓法、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。5 5、羰基加成法、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好！評

8、價：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好！（二）以（二）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-丙酰萘為原料的合成路線丙酰萘為原料的合成路線1 1、直接重排法、直接重排法討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？首先發(fā)生的是首先發(fā)生的是alfaalfa- -乙酰氧基化乙酰氧基化 , ,然后是芳基然后是芳基1,2-shift. 1,2-shift. 2 2、a-a-鹵代丙酰萘重排法鹵代丙酰萘重排法在在Lewis酸催化下經(jīng)酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。芳基重排得到萘普生甲酯。評價：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低評價：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國內(nèi)已經(jīng)成功

9、應(yīng)用于生產(chǎn)。國內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。（三）以（三）以6-6-甲氧基甲氧基-2-2-溴苯為原料的合成路線溴苯為原料的合成路線（四）以（四）以2-2-甲氧基萘為原料的合成路線甲氧基萘為原料的合成路線1 1、氯甲基化法、氯甲基化法2 2、直接羧烷基化法、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？小結(jié)：小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點(diǎn)。目前，國內(nèi)多以目前，國內(nèi)多以DarzensDarzens 法和

10、法和- -鹵代丙酰萘鹵代丙酰萘1,2-1,2-芳基芳基重排法組織生產(chǎn)。重排法組織生產(chǎn)。二、（二、（）- -萘普生的拆分萘普生的拆分1 1、有擇結(jié)晶法、有擇結(jié)晶法（）-萘普生乙酯飽和溶液萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（降溫析晶（收率收率63%，光學(xué)純度大于，光學(xué)純度大于98%）評價：本法操作簡單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總評價：本法操作簡單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。收率較低。2 2、生物酶法、生物酶法利用生物酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體利用生物酶對光學(xué)異構(gòu)體具有選擇性的

11、酶解作用，使消旋體中一個光學(xué)異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進(jìn)而達(dá)到分離。評價：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。評價：本法立體選擇性強(qiáng)，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。3 3、色譜分離法、色譜分離法（1 1）柱前衍生化）柱前衍生化色譜分離色譜分離（2 2）手性固定相柱色譜分離）手性固定相柱色譜分離直接分離直接分離評價：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高的特點(diǎn)。評價：色譜分離法具有快速、準(zhǔn)確、靈敏度高

12、的特點(diǎn)。但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。樣品的分析和小規(guī)模制備。4 4、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（）-萘普生萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）兩種非對映體鹽兩種非對映體鹽利用溶解度之差進(jìn)行分離利用溶解度之差進(jìn)行分離得到左旋體和右旋體得到左旋體和右旋體評價：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。評價：

13、本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。三、萘普生的不對稱合成三、萘普生的不對稱合成1、分子內(nèi)的不對稱誘導(dǎo)合成、分子內(nèi)的不對稱誘導(dǎo)合成評價：評價：L-L-酒石酸酯價廉易得酒石酸酯價廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。而且光學(xué)收率也很高。國外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。國外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。2 2、不對稱催化合成、不對稱催化合成（1）不對稱氫化）不對稱氫化（2 2）不對稱的甲?；┎粚ΨQ的甲酰化小結(jié)：小結(jié)：目前應(yīng)用不對稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，目前應(yīng)用不對稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低

14、、產(chǎn)物光學(xué)純度高、但是不對稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此，無論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生因此，無論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇的最佳選擇內(nèi)內(nèi) 容容目錄目錄1 1、概述、概述2 2、合成路線及其選擇、合成路線及其選擇3 3、生產(chǎn)工藝原理及其過程、生產(chǎn)工藝原理及其過程4 4、原輔材料的制備、綜合利、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理用與三廢治理第三節(jié)第三節(jié) 生產(chǎn)工藝原理及其過程生產(chǎn)工藝原理及其過程一、一、1-1-氯氯-2-2-甲氧基萘的制備甲氧基萘的制備討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析

15、？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？可能的副產(chǎn)物分析：可能的副產(chǎn)物分析：因?yàn)橐驗(yàn)? 1位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻1 1位碳。位碳。二、二、1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的制備酮的制備評價：此法在評價：此法在1 1位上引入封閉基團(tuán)氯原子，丙?；荒芤氲轿簧弦敕忾]基團(tuán)氯原子，丙?；荒芤氲? 6位，高收率生成位，高收率生成6 6位丙酰化產(chǎn)物。位丙?；a(chǎn)物。（二）反應(yīng)條件及影響因素（二）反應(yīng)條件及影響因素1 1、反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行？、

16、反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行？2 2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，并且有利于萘環(huán)并且有利于萘環(huán)6 6位?；a(chǎn)物的形成？位?；a(chǎn)物的形成？三、三、2-2-溴溴-1-1-（5-5-氯氯-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘基）丙萘基）丙-1-1-酮的酮的制備制備1 1、工藝原理、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？反應(yīng)機(jī)理分析反應(yīng)機(jī)理分析討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？副產(chǎn)物分析：副產(chǎn)物分析：四、四、11-1311-13的制備的制備1 1、工藝原理、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？2 2、反應(yīng)

17、條件及其影響因素、反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？五五、（、（）-萘普生的制備萘普生的制備1 1、工藝原理、工藝原理反應(yīng)機(jī)理分析：反應(yīng)機(jī)理分析：2 2、反應(yīng)條件及影響因素、反應(yīng)條件及影響因素（1 1）重排反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行）重排反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行（2 2）催化劑對重排反應(yīng)的影響）催化劑對重排反應(yīng)的影響（3 3）離去基團(tuán)對反應(yīng)的影響）離去基團(tuán)對反應(yīng)的影響在在2-2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：I Br I Br ClCl離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移

18、。同時，離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移。同時，催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)。催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)。（4 4）縮酮結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響）縮酮結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響將酮基中的將酮基中的SPSP2 2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SPSP3 3雜化碳原子！雜化碳原子！討論：重排反應(yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？討論：重排反應(yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？副產(chǎn)物分析：副產(chǎn)物分析：討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高？重排只得到苯基遷移的產(chǎn)

19、物，反應(yīng)收率很高？由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對烷氧基遷移是不利的過程。由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對烷氧基遷移是不利的過程。（5 5）芳基遷移對反應(yīng)的影響）芳基遷移對反應(yīng)的影響1,2-1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。越易遷移，重排收率較高。六、萘普生的制備六、萘普生的制備(dl)-A + (l)-B (d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B（二）反應(yīng)條件及其影響因素（二）反應(yīng)條件及其影響因素1 1、拆分劑、拆分劑2 2 溶劑溶劑拆分溶劑用甲醇較好，所得非對映體質(zhì)量好。如用乙醇產(chǎn)品質(zhì)量少，拆分溶