遺傳性腎癌綜合征張洪憲

1、精選ppt張洪憲北京大學(xué)第三醫(yī)院泌尿外科精選ppt概述概述遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細(xì)胞癌的多臨床遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細(xì)胞癌的多臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病表現(xiàn)的遺傳性疾病確切發(fā)病率不詳，保守估計(jì)確切發(fā)病率不詳，保守估計(jì)3-5%3-5%發(fā)病年齡輕，多雙側(cè)發(fā)病發(fā)病年齡輕，多雙側(cè)發(fā)病多為常染色體顯性遺傳多為常染色體顯性遺傳影像學(xué)在診斷中起重要作用影像學(xué)在診斷中起重要作用精選ppt意義意義早期篩查早期篩查仔細(xì)隨訪相應(yīng)患者及其家屬仔細(xì)隨訪相應(yīng)患者及其家屬降低疾病相關(guān)死亡率并改善預(yù)后降低疾病相關(guān)死亡率并改善預(yù)后發(fā)現(xiàn)遺傳性腎癌的相關(guān)基因發(fā)現(xiàn)遺傳性腎癌的相關(guān)基因進(jìn)行腫瘤形成機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞分子通路研究進(jìn)行腫

2、瘤形成機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞分子通路研究進(jìn)行腫瘤治療的分子靶點(diǎn)的研究進(jìn)行腫瘤治療的分子靶點(diǎn)的研究精選ppt種類種類 VHLVHL綜合征綜合征遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌(HPRC)(HPRC)遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌綜合征遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌綜合征(HLRCC)(HLRCC)BirtBirtHoggHoggDube Dube 綜合征綜合征結(jié)節(jié)性硬化病結(jié)節(jié)性硬化病(TS)(TS)？2022-4-29精選ppt5精選pptVon HippleVon HippleLindau Lindau 綜合征綜合征 1895 1895 年由德國(guó)眼科教授年由德國(guó)眼科教授Eugen von Hipple

3、Eugen von Hipple首先發(fā)現(xiàn)首先發(fā)現(xiàn)19261926年由瑞典病理學(xué)家年由瑞典病理學(xué)家Avid LindauAvid Lindau再次確認(rèn)再次確認(rèn)19361936年由年由DavisonDavison教授總結(jié)相關(guān)臨床表現(xiàn)并命名為教授總結(jié)相關(guān)臨床表現(xiàn)并命名為von von Hippel - Lindau syndromeHippel - Lindau syndrome 是一種相對(duì)罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率是一種相對(duì)罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率1/360001/36000主要表現(xiàn)包括腎透明細(xì)胞癌，嗜鉻細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜成血管主要表現(xiàn)包括腎透明細(xì)胞癌，嗜鉻細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜成血管母細(xì)胞瘤，

4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤等母細(xì)胞瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細(xì)胞瘤等精選ppt基因?qū)W研究基因?qū)W研究 VHL VHL 基因定位在常染色體基因定位在常染色體3p26-253p26-25目前已被完全測(cè)序，并確認(rèn)是存在于散發(fā)性和家目前已被完全測(cè)序，并確認(rèn)是存在于散發(fā)性和家族性腎透明細(xì)胞癌中的抑癌基因族性腎透明細(xì)胞癌中的抑癌基因該基因的丟失、突變和甲基化失活導(dǎo)致正常的該基因的丟失、突變和甲基化失活導(dǎo)致正常的VHLVHL蛋白合成障礙，是導(dǎo)致蛋白合成障礙，是導(dǎo)致VHLVHL綜合征的重要分綜合征的重要分子學(xué)基礎(chǔ)子學(xué)基礎(chǔ) 2022-4-29精選ppt8精選ppt該基因在該基因在VHLVHL病家族成員中突變率幾乎達(dá)病家

5、族成員中突變率幾乎達(dá)100% 100% 散發(fā)的腎透明細(xì)胞癌患者中，散發(fā)的腎透明細(xì)胞癌患者中，VHLVHL基因突變率為基因突變率為46%46%70% 70% 腎臟其他病理類型腫瘤未發(fā)現(xiàn)腎臟其他病理類型腫瘤未發(fā)現(xiàn)VHLVHL基因突變基因突變 2022-4-29精選ppt10VHLVHL綜合征臨床表現(xiàn)綜合征臨床表現(xiàn)精選pptVHLVHL綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn) （1 1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜成血管細(xì)胞瘤家族病史，）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜成血管細(xì)胞瘤家族病史，有一種成血管細(xì)胞瘤或內(nèi)臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫有一種成血管細(xì)胞瘤或內(nèi)臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細(xì)胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）瘤或囊腫

6、、嗜鉻細(xì)胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）（2 2）對(duì)于無(wú)明確家族遺傳史的孤立病例，若患有兩）對(duì)于無(wú)明確家族遺傳史的孤立病例，若患有兩種或兩種以上成血管母細(xì)胞瘤種或兩種以上成血管母細(xì)胞瘤, , 或一種成血管母細(xì)胞或一種成血管母細(xì)胞瘤和一種內(nèi)臟病變瘤和一種內(nèi)臟病變 精選ppt類型類型 I I型不表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，病變可累及中樞神經(jīng)型不表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，病變可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胰腺等系統(tǒng)、腎臟、胰腺等型伴發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤型伴發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤AA型，不伴有腎癌型，不伴有腎癌BB型，伴有腎癌型，伴有腎癌CC型，僅有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn)型，僅有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤表現(xiàn) 精選ppt臨床特點(diǎn)臨床特

7、點(diǎn)一般情況下，病變是視網(wǎng)膜成血管母細(xì)胞瘤最早出一般情況下，病變是視網(wǎng)膜成血管母細(xì)胞瘤最早出現(xiàn)，然后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，而腎癌出現(xiàn)，然后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，而腎癌出現(xiàn)較晚現(xiàn)較晚中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和腎臟透明細(xì)胞癌為該中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和腎臟透明細(xì)胞癌為該病最常見(jiàn)的致死原因病最常見(jiàn)的致死原因嗜鉻細(xì)胞瘤，臨床上多因出現(xiàn)高血壓癥狀而發(fā)現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤，臨床上多因出現(xiàn)高血壓癥狀而發(fā)現(xiàn)其他病變?nèi)缫认倌夷[、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、其他病變?nèi)缫认倌夷[、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、腎囊腫腎囊腫, , 多無(wú)明顯癥狀，一般預(yù)后良好多無(wú)明顯癥狀，一般預(yù)后良好 精選pptVHLVHL綜合征是遺傳性

8、腎癌最常見(jiàn)的原因綜合征是遺傳性腎癌最常見(jiàn)的原因腎癌也是腎癌也是VHLVHL綜合征主要的惡性腫瘤綜合征主要的惡性腫瘤與散發(fā)的腎癌相比并無(wú)特異性與散發(fā)的腎癌相比并無(wú)特異性 腎癌占腎癌占VHLVHL綜合征患者死亡原因的綜合征患者死亡原因的50%50%，發(fā)生率為，發(fā)生率為24247 70%0%加上腎囊腫，加上腎囊腫，VHLVHL綜合征患者中腎臟病變的發(fā)生率可達(dá)到綜合征患者中腎臟病變的發(fā)生率可達(dá)到60% 60% 腎臟病變的平均年齡為腎臟病變的平均年齡為3939歲歲(16(1667)67)體積較小的腎臟腫瘤（體積較小的腎臟腫瘤（3cm3cm）惡性度低）惡性度低VHLVHL綜合征腎臟病變?yōu)槎嘣钚跃C合征腎臟病

9、變?yōu)槎嘣钚?精選pptWaltherWalther等對(duì)等對(duì)VHLVHL綜合征患者的腎臟標(biāo)本進(jìn)行研究，綜合征患者的腎臟標(biāo)本進(jìn)行研究，顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)有的標(biāo)本中存在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)有的標(biāo)本中存在600600個(gè)腫瘤病個(gè)腫瘤病灶和灶和11001100個(gè)囊腫病灶個(gè)囊腫病灶隨訪研究表明由單純囊腫變?yōu)槟I癌的可能性很小隨訪研究表明由單純囊腫變?yōu)槟I癌的可能性很小所以所以VHLVHL綜合征的單純腎囊腫若沒(méi)有癥狀一般無(wú)綜合征的單純腎囊腫若沒(méi)有癥狀一般無(wú)需特殊治療需特殊治療 但是復(fù)雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長(zhǎng)，但是復(fù)雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長(zhǎng)，需要定期監(jiān)測(cè)需要定期監(jiān)測(cè) 精選ppt散發(fā)的腎癌一樣，

10、散發(fā)的腎癌一樣，VHLVHL綜合征腎癌缺乏早期臨床綜合征腎癌缺乏早期臨床癥狀，通常在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都沒(méi)有任何表現(xiàn)癥狀，通常在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都沒(méi)有任何表現(xiàn) 腎癌進(jìn)展的病例可以表現(xiàn)為血尿，疼痛或腫塊腎癌進(jìn)展的病例可以表現(xiàn)為血尿，疼痛或腫塊 腎癌病理類型基本是透明細(xì)胞癌亞型，腫瘤體積腎癌病理類型基本是透明細(xì)胞癌亞型，腫瘤體積越小傾向惡性程度越低越小傾向惡性程度越低與非與非VHLVHL綜合征腎癌相比，綜合征腎癌相比，VHLVHL綜合征腎癌的發(fā)綜合征腎癌的發(fā)病年齡較早，通常表現(xiàn)為雙側(cè)多中心的實(shí)性和囊病年齡較早，通常表現(xiàn)為雙側(cè)多中心的實(shí)性和囊性的病變性的病變 精選ppt治療治療VHLVHL綜合征患者腎癌的預(yù)后與腫

11、瘤的大小密切相關(guān)綜合征患者腎癌的預(yù)后與腫瘤的大小密切相關(guān) 對(duì)最大徑超過(guò)對(duì)最大徑超過(guò)3cm3cm的腫瘤行腎部分切除術(shù)，這樣可以的腫瘤行腎部分切除術(shù)，這樣可以減低腫瘤的轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)而且保留腎臟的功能減低腫瘤的轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)而且保留腎臟的功能對(duì)于直徑較小的腫瘤（對(duì)于直徑較小的腫瘤（3cm3cm）可以選擇密切觀察）可以選擇密切觀察 精選ppt一項(xiàng)研究對(duì)腎臟腫瘤小于一項(xiàng)研究對(duì)腎臟腫瘤小于3cm3cm的的108108例例VHLVHL綜合征患者與腫綜合征患者與腫瘤大于瘤大于3cm3cm的的7373例患者做比較例患者做比較中位時(shí)間超過(guò)中位時(shí)間超過(guò)5 5年隨訪結(jié)果顯示腫瘤小于年隨訪結(jié)果顯示腫瘤小于3cm3cm患者中無(wú)

12、病例患者中無(wú)病例發(fā)生轉(zhuǎn)移，而腫瘤大于發(fā)生轉(zhuǎn)移，而腫瘤大于3cm3cm組組7373例患者中有例患者中有2020例發(fā)生轉(zhuǎn)移例發(fā)生轉(zhuǎn)移（27%27%） VHLVHL綜合征腎癌常為雙側(cè)多發(fā)，腫瘤生長(zhǎng)較慢，轉(zhuǎn)移較晚，綜合征腎癌常為雙側(cè)多發(fā)，腫瘤生長(zhǎng)較慢，轉(zhuǎn)移較晚，腎臟腫瘤平均每年增長(zhǎng)腎臟腫瘤平均每年增長(zhǎng)0.5cm0.5cm一般不建議對(duì)一般不建議對(duì)VHLVHL綜合征行腎根治性切除術(shù)，即使為單側(cè)綜合征行腎根治性切除術(shù)，即使為單側(cè)腎癌，也應(yīng)盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術(shù)，因?yàn)閷?duì)側(cè)腎癌，也應(yīng)盡量行保留腎單位的腫瘤切除手術(shù)，因?yàn)閷?duì)側(cè)腎臟也有再發(fā)生腎癌的可能腎臟也有再發(fā)生腎癌的可能 精選ppt如果無(wú)法保留腎臟，可選

13、擇進(jìn)行雙側(cè)腎根治性切除術(shù)，如果無(wú)法保留腎臟，可選擇進(jìn)行雙側(cè)腎根治性切除術(shù)，再透析或行腎移植術(shù)加服免疫抑制劑再透析或行腎移植術(shù)加服免疫抑制劑當(dāng)當(dāng)VHLVHL患者接受腎移植以后，移植腎無(wú)發(fā)展為腎囊腫患者接受腎移植以后，移植腎無(wú)發(fā)展為腎囊腫或腎癌的傾向或腎癌的傾向但長(zhǎng)期服用免疫抑制劑是否增加但長(zhǎng)期服用免疫抑制劑是否增加VHLVHL綜合征其他系統(tǒng)綜合征其他系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率？腫瘤的發(fā)病率？ 精選pptVHLVHL基因抑癌機(jī)制清楚，抑癌作用明顯，而且基因抑癌機(jī)制清楚，抑癌作用明顯，而且VHLVHL基基因只有因只有3 3個(gè)外顯子，是基因治療十分理想的目的基因個(gè)外顯子，是基因治療十分理想的目的基因目前目前VH

14、LVHL基因治療還處在體外研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段基因治療還處在體外研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段VHLVHL基因治療將為基因治療將為VHLVHL綜合征治療開(kāi)辟一個(gè)新的方向綜合征治療開(kāi)辟一個(gè)新的方向 精選ppt隨訪隨訪VHLVHL綜合征合并腎癌的患者應(yīng)每年復(fù)查一次綜合征合并腎癌的患者應(yīng)每年復(fù)查一次CTCT或或MRIMRI如果最大腫瘤直徑超過(guò)如果最大腫瘤直徑超過(guò)3cm3cm，就應(yīng)對(duì)所有腫瘤行，就應(yīng)對(duì)所有腫瘤行腫瘤剜除術(shù)或腎部分切除術(shù)腫瘤剜除術(shù)或腎部分切除術(shù)有有VHLVHL家族病史的人，也應(yīng)該每年復(fù)查一次家族病史的人，也應(yīng)該每年復(fù)查一次CTCT對(duì)于無(wú)腫瘤的單純囊腫，不推薦手術(shù)切除對(duì)于無(wú)腫瘤的單純囊腫，不推薦手術(shù)切除 精

15、選ppt精選ppt遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌遺傳性乳頭狀腎細(xì)胞癌指的是病人易于罹患腎乳頭狀細(xì)胞癌的狀態(tài)指的是病人易于罹患腎乳頭狀細(xì)胞癌的狀態(tài)與與c-Metc-Met原癌基因的突變有關(guān)，定位于染色體原癌基因的突變有關(guān)，定位于染色體7q317q31常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳精選ppt臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)發(fā)病隱匿，多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)發(fā)病隱匿，多無(wú)明顯臨床表現(xiàn)多為多灶性，雙側(cè)發(fā)病多為多灶性，雙側(cè)發(fā)病影像學(xué)表現(xiàn)為乏血供的腫瘤，影像學(xué)表現(xiàn)為乏血供的腫瘤，CTCT增強(qiáng)僅表現(xiàn)為輕度強(qiáng)增強(qiáng)僅表現(xiàn)為輕度強(qiáng)化（增加化（增加10-30HU10-30HU），），MRIMRI增強(qiáng)僅增強(qiáng)僅15%15%2022-4-29精選ppt

16、25精選ppt治療治療通常選擇腎部分切除術(shù)通常選擇腎部分切除術(shù)術(shù)中仔細(xì)檢查，防止遺漏病灶術(shù)中仔細(xì)檢查，防止遺漏病灶精選ppt遺傳性平滑肌瘤病及腎細(xì)胞癌A relatively new, rare and aggressive form of HRC A relatively new, rare and aggressive form of HRC syndromesyndromecutaneous leiomyomascutaneous leiomyomas uterine leiomyomas uterine leiomyomas renal cell carcinoma renal cel

17、l carcinomafumarate hydratase, a Krebs cycle enzymefumarate hydratase, a Krebs cycle enzyme精選pptGeneticsGeneticsBe mapped to a region on chromosome 1 (1q42.3-Be mapped to a region on chromosome 1 (1q42.3-43)43)encodes for the HLRCC gene product, fumarate encodes for the HLRCC gene product, fumarate

18、hydratasehydratasean autosomal dominant patternan autosomal dominant patternthe tumor suppressor function of the genethe tumor suppressor function of the gene精選pptClinical featuresClinical featuresthe finding of severely symptomatic uterine the finding of severely symptomatic uterine fibroids among

19、affected women within familiesfibroids among affected women within familiesoften requiring early hysterectomy due to often requiring early hysterectomy due to difficulties from menometrorrhagiadifficulties from menometrorrhagia89% of affected women underwent hysterectomy89% of affected women underwe

20、nt hysterectomy44% before the age of 3044% before the age of 30精選pptIsolated cases of uterine leiomyosarcomasIsolated cases of uterine leiomyosarcomasCutaneous leiomyomas are common among affected Cutaneous leiomyomas are common among affected individuals, though may be difficult to identifyindividu

21、als, though may be difficult to identify精選pptRenal cancers with a prevalence estimated Renal cancers with a prevalence estimated between 2 and 21%between 2 and 21%papillary type 2 tumors papillary type 2 tumors potentially misclassified as collecting duct tumors potentially misclassified as collecti

22、ng duct tumorsMore recently, detailed histologic description has More recently, detailed histologic description has led to more refined characterization of the led to more refined characterization of the pathologic features now termed HLRCC renal pathologic features now termed HLRCC renal tumorstumo

23、rs精選pptManagementManagementRadiographic appearance of HLRCC tumors may appear Radiographic appearance of HLRCC tumors may appear partly cystic and poorly definedpartly cystic and poorly definedNephron-sparing surgery is less well established in this Nephron-sparing surgery is less well established i

24、n this setting setting Surgical intervention must be performed with care to Surgical intervention must be performed with care to ensure minimal handling of the tumor and complete wide ensure minimal handling of the tumor and complete wide resection, including lymph node dissectionresection, includin

25、g lymph node dissectionPreoperative PET scans may prove beneficial in cases in Preoperative PET scans may prove beneficial in cases in which lymph node or nonlocalized disease is suspectedwhich lymph node or nonlocalized disease is suspected精選pptBirtBirtHoggHoggDube syndromeDube syndromeThe familial

26、 association of perifollicular dermatosis The familial association of perifollicular dermatosis involving the face and trunk among three first-degree involving the face and trunk among three first-degree relatives was first described by Hornstein and Knickenberg relatives was first described by Horn

27、stein and Knickenberg in 1975in 1975Two years later, Drs Birt, Hogg and Dube described clinical Two years later, Drs Birt, Hogg and Dube described clinical dermatologic findings involving 15 family members with dermatologic findings involving 15 family members with similar skin nodules described as fibrofolliculomassimilar skin nodules described as fibrofolliculomas纖維毛囊纖維毛囊瘤瘤, trichodiscomas, trichodiscomas毛盤狀瘤毛盤狀瘤 acrochordons acrochordons軟垂疣軟垂疣精選pptGeneticsGeneticsautosomal dominant patterns of inheritance autosomal dominant patterns of inheritance chromosomechromosomeThe gene product, fol