KDIGO腎小球疾病的免疫治療新進展

1、Kidney Disease Improving Global Outcomes改善全球腎臟疾病預(yù)后改善全球腎臟疾病預(yù)后KDIGO現(xiàn)任主席（由上至下）：Kai-Uwe Eckardt, MDGarabed Eknoyan, MDNorbert Lameire, MDAs a Global Leader:已頒布KDIGO國際指南2003年KDIGO成立2008年4月慢性腎臟疾病中丙型肝炎的臨床實踐指南2009年3月慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常診斷,評價，預(yù)防和治療的臨床實踐指南2009年11月KDIGO臨床實踐指南：腎移植受者的診治2010年8月 KDIGO臨床指南：急性腎損傷2011年腎小球性腎

2、炎指南KDIGO指南推薦等級&循征依據(jù)等級推薦等級含義患者臨床醫(yī)生政府部門1級“推薦”recommend絕大多數(shù)患者將按照推薦的要求絕大多數(shù)患者給予推薦的治療方案推薦意見可用作制定政策參考2級“建議”suggest”多數(shù)患者可按照建議來做，但還有很多人不需要有多種不同的方案可供不同患者選擇。強調(diào)根據(jù)患者的要求和意愿制定治療方案需要與相關(guān)利益方在進行進一步的協(xié)商分級證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)A級（高質(zhì)量）試驗結(jié)果和真實情況非常接近B級（中等質(zhì)量）：試驗結(jié)果與真實情況可能較接近，不排除存在偏差之可能C級（低質(zhì)量）：試驗結(jié)果與真實情況之間可能存在較大偏差D級（極低質(zhì)量）：試驗結(jié)果本身多屬推測，與實際情況相差甚

3、遠(yuǎn)內(nèi)內(nèi) 容容腎小球疾病與免疫抑制劑腎小球疾病與免疫抑制劑l狼瘡性腎炎l膜性腎病KDIGOKDIGO指南循證討論指南循證討論lIgAIgA腎病腎病l膜性腎病膜性腎病l微小病變腎病微小病變腎病l局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化l狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進展他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進展l基礎(chǔ)研究l臨床應(yīng)用研究腎小球疾病與免疫抑制劑腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎(LN)與免疫抑制劑與免疫抑制劑膜性腎病膜性腎病(MN)與免疫抑制劑與免疫抑制劑- 嗎替麥考酚酯(MMF)- 利妥昔單抗(RTX)- 嗎替麥考酚酯- 利妥昔單抗- 他克莫司(TAC)序貫利妥昔

4、單抗狼瘡性腎炎能否狼瘡性腎炎能否“緩解緩解”對患者存活率有重要影響對患者存活率有重要影響*完全緩解：肌酐1.4mg/dL；蛋白尿0.33g/天#部分緩解：相對于基線，肌酐增加25%，蛋白尿降低50%即1.5g/天&無緩解Chen, YE. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008 Jan;3:46-53.Presented by Gabriel Contreras.University of Miami, USA狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎 CR*PR#NR&存活率(%)時間(月)總p0.0001； CR vs. NR，p0.0001；CR vs. PR，p=

5、0.01；PR vs. NR，p=0.03針對86例重型LN患者近17年的回顧性研究“腎病復(fù)發(fā)腎病復(fù)發(fā)”嚴(yán)重影響狼瘡性腎炎患者長期預(yù)后嚴(yán)重影響狼瘡性腎炎患者長期預(yù)后Moroni G et al. Kidney Int. 1996 Dec;50(6):2047-53.Presented by Gabriel Contreras.University of Miami. USA針對70例LN患者為期30年的回顧性研究肌酐未翻倍的可能性(%)p=0.00001時間(年)無腎病及蛋白尿復(fù)發(fā)腎病復(fù)發(fā)49*4#27*5*10#21# *無腎病及蛋白尿復(fù)發(fā)患者數(shù)；# 腎病復(fù)發(fā)患者數(shù)狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎 MM

6、F用于狼瘡性腎炎用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)誘導(dǎo)治療治療療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，感染發(fā)生率更低療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，感染發(fā)生率更低Presented by Gabriel Contreras.University of Miami, USA作者來源類型給藥方案療效安全性Chan TM et alNew Engl J Med 2000IV型 42例例MMF(n=21): 2gx6M +1gx6MCR: 81%；PR: 14%感染：19%； 死亡：0POCY(n=21): 2.5mg/kg/dx6M)，AZA: 1.5-2.0mg/kg/dx6MCR：76%；PR：14%感染：33%；死亡：10% Weixin

7、Hu et alChin Med J 2002IV型 46例例MMF(n=23): 1-1.5g/d, 3-6M后0.5-1g/d)+強的松10-30mg/d尿蛋白50%： 69.6% 胃腸道反應(yīng)： 26.1%；感染： 17.4% IVCY (n=23): MP 0.5-1.0mg/d, 繼以IVCY 0.75g/m2+強的松0.8mg/kg/d尿蛋白50%： 47.8%胃腸道反應(yīng)：43.5%；感染： 30.4% Ong LM et alNephrol 2005III/IV型44例例MMF(n=19): 2gx6M+激素總緩解率：58%；CR：26%感染：31%IVCY(n=25): 0.75

8、-1.0mg/m2x6M+激素總緩解率：52%；CR：12%感染：24%Ginzler EM et alNEJM 2005III/IV/V/型140例例MMF(n=71): 初始1.0g/天，增至3.0g/天+激素總緩解率：52.1% P=0.009嚴(yán)重感染：1.2%淋巴細(xì)胞減少：21.7%IVCY(n=69): 0.5g/m2，增至1.0g/m2+激素，6M總緩解率：30.4% 嚴(yán)重感染：8%淋巴細(xì)胞減少：37.6%Sinclair A et alLupus 2007III-V型358例例MMF(n=179): 1.0g bidx1W, 2.0g bidx1W，之后3.0mg bid +激素

9、總緩解率：85%CY(n=179): 0.75g/m2x1-4W, 之后0.5-1.0g/m2x24W總緩解率：70%狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎MMFChan TM et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62. Weixin H, et al. ChinMed J 2002; 115:705-9.Ong LM et al, Nephrology (Carlton). 2005 Oct;10(5):504-10. Ginzler E, et al. N Engl J Med. 2005 Nov 24;353(21):2219-28. Sinclai

10、r A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.MMF用于用于LN維持維持治療，療效與硫唑嘌呤相當(dāng)，治療，療效與硫唑嘌呤相當(dāng)，優(yōu)于環(huán)磷酰胺，感染發(fā)生率更低優(yōu)于環(huán)磷酰胺，感染發(fā)生率更低Presented by Gabriel Contreras.University of Miami. USA作者來源類型給藥方案療效安全性Contreras G et alNEJM 2004增生性(III/IV/Vb型) LNMMF(n=20): 0.5-3.0g/dx72M無復(fù)發(fā)生存率MMF vs. IVCY p=0.021 AZA vs. IVCY p=0.124MMF vs. AZ

11、A p=0.222無死亡或CRF事件生存率MMF vs. IVCY p=0.049AZA vs. IVCY p=0.009MMF vs. AZA p=0.503閉經(jīng)：6%感染：32(100人/年)AZA(n=19): 1-3mg/kg/d x72M閉經(jīng)：8%感染：29(100人/年)IVCY(n=20): 0.5-1.0g/m2 x72M閉經(jīng)：32%感染：77(100人/年)(p0.05 vs. AZA/MMF)Sinclair A et alLupus 2007III-V型LNMMF(n=139): 經(jīng)MMF誘導(dǎo)治療者MMF 2.0g/d+安慰劑+激素(最大量60mg/d) x24W；經(jīng)IV

12、C誘導(dǎo)治療者MMF1.0g/d x1W, 繼而2.0g/d x23W3年治療失敗率：40.7%AZA(n=139): 2mg/kg/d+安慰劑+激素 x24W3年治療失敗率：59.5%Contreras G et al. N Engl J Med. 2004 Mar 4;350(10):971-80.Sinclair A et al. Lupus. 2007;16(12):972-80.狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎MMF利妥昔單抗利妥昔單抗-抗抗CD20單克隆抗體單克隆抗體FDA已批準(zhǔn)RTX用于：n CD20陽性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤n 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RTX已應(yīng)用于：n 腎小球疾病的非對照研究n SLE和

13、LN的(非)隨機對照研究狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎RTXPresented by Gerald BColumbia University. USA凋亡CD20MAC細(xì)胞裂解CD20補體依賴性細(xì)胞毒作用抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用補體激活(C1qC1rC1s)抗CD20抗體細(xì)胞裂解巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞FcRI, FcRII, FcRIIIB細(xì)胞RTX單藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡總有效率為單藥治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡總有效率為71%Presented by Gerald BColumbia University. USAArthritis Rheum. 2010 Aug;62(8):2458-66.

14、136例SLE患者RTX治療63個月時的療效結(jié)果71727488020406080100有效率 %總體 關(guān)節(jié) 皮膚 腎臟 血液70狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎RTX52周腎臟反應(yīng)LUNAR研究：研究：MMF+RTX vs. MMF對對LN療效無差異療效無差異nLUNAR研究是評估研究是評估RTX對對LN療效的最大的隨機、安慰劑對照臨床研究療效的最大的隨機、安慰劑對照臨床研究n52周研究終點無統(tǒng)計學(xué)差異，盡管RTX組獲得反應(yīng)的患者數(shù)更多(57% vs. 46%) n兩組不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生率相似Presented by Gerald B.Appel.Columbia University. U

15、SA 平均MMF劑量：安慰劑組，2.40.62g；RTX組，2.70.41gMMF+安慰劑(n=72)MMF+RTX(n=72)8030.626.415.330.654.143.00204060患者比例(%)PRCRNR狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎RTX小小 結(jié)結(jié)狼瘡性腎炎能否緩解，以及是否復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者長期存活率。MMF用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，感染發(fā)生率更低； 用于維持治療，療效與硫唑嘌呤相當(dāng)，但優(yōu)于環(huán)磷酰胺，感染發(fā)生率更低；但仍需要大型RCT研究加以驗證。RTX單藥治療復(fù)發(fā)或難治性狼瘡性腎炎，總有效率為60%-70%。LUNAR研究顯示，MMF聯(lián)合RTX vs. MMF聯(lián)合安慰

16、劑對狼瘡性腎炎療效無差異狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎腎小球疾病與免疫抑制劑腎小球疾病與免疫抑制劑狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎(LN)與免疫抑制劑與免疫抑制劑膜性腎病膜性腎病(MN)與免疫抑制劑與免疫抑制劑- 嗎替麥考酚酯(MMF)- 利妥昔單抗(RTX)- 嗎替麥考酚酯- 利妥昔單抗- 他克莫司(TAC)序貫利妥昔單抗膜性腎病的治療原則膜性腎病的治療原則膜性腎病膜性腎病 Presented by Daniel Cattran*降低風(fēng)險措施*考慮藥物風(fēng)險ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素重度蛋白尿8g/天，RFT中度蛋白尿48g/天，RFT(腎功能)正常BP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測3/12*持續(xù)4g/天*持

17、續(xù)8g/天RFTBP125/75ACEI/ARB飲食監(jiān)測6/12細(xì)胞毒藥物+激素或*CNICNI*或細(xì)胞毒藥物+激素MMF*ACTH*RTXEculizumab輕度蛋白尿4g/天，RFT正常BP125/75ACEI/ARB監(jiān)測Eculizumab：人源型抗C5單克隆抗體 MMF單藥對膜性腎病緩解率低，單藥對膜性腎病緩解率低，聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)聯(lián)合激素療效與氮芥相當(dāng)Presented by Daniel Cattran作者作者來源來源給藥方案給藥方案療效療效安全性安全性Dussol B et alAm J Kidney Dis 2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR： 6M：

18、6.7% 12M：6.7%PR： 6M：26.7% 12M： 40% 貧血：貧血：13.3% 對照組對照組(n=17)：ACEICR： 6M： 0 12M：13.3% PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%貧血：貧血：6.7%Chan TM et alNephrology (Carlton) 2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素激素總緩解率：總緩解率：63.6% 復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā)：28.6% 對照組對照組(n=9)：激素：激素1M后后+苯苯丁酸氮芥丁酸氮芥0.2mg/kg/d1M總緩解率：總緩解率：66.7%復(fù)發(fā)：復(fù)發(fā)：16.7%n MMF單藥治療似乎是無效的；單藥治療似乎是無效

19、的；n 小樣本研究提示與MMF+激素聯(lián)合用藥其療效與氮芥+激素相當(dāng)；膜性腎病膜性腎病MMF Chan TM et al. Nephrology (Carlton). 2007 Dec;12(6):576-81. Dussol B et al. Am J Kidney Dis. 2008 Oct;52(4):699-705. MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病緩解率與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，但復(fù)發(fā)率更高緩解率與環(huán)磷酰胺相當(dāng)，但復(fù)發(fā)率更高膜性腎病膜性腎病MMF 18個月內(nèi)復(fù)發(fā)率接近個月內(nèi)復(fù)發(fā)率接近100%；短期毒性小于環(huán)磷酰胺；短期毒性小于環(huán)磷酰胺；Presented by Dani

20、el Cattran利妥昔單抗長期治療可有效緩解膜性腎病利妥昔單抗長期治療可有效緩解膜性腎病Fervenza FC et al.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2188-98.Presented by Daniel CattranRTX375mg/m24*P0.05*P1g/d時，推薦長期使用ACEi或ARB治療 (1B)當(dāng)?shù)鞍啄驗?.5-1g/d時，建議ACEi或ARB治療(兒童：0.5-1g/d/1.73m2) (2D)若可耐受，建議ACEi或ARB逐漸加量，直至尿蛋白1g/d (2C)蛋白尿1g/d的IgAN患者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為1g/d者，血壓

21、達(dá)標(biāo)值應(yīng)為50mL/min患者接受6個月的激素治療 (2B)IgA腎病腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2D)不建議GFR30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2C)不建議IgAN患者使用MMF (2C)Presented by Philip K.T. Li免疫抑制劑免疫抑制劑IgA腎病腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見 IgA腎病（IgAN） 膜性腎病 （MN） 微小病變腎病 （MCD ） 局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ) 狼瘡性腎炎 ( LN )KDI

22、GO指南-腎小球腎炎討論版苯丁酸氮芥聯(lián)合激素有效提高MN患者生存率，穩(wěn)定肌酐水平Ponticelli C et al，Kidney Int. 1995 Nov;48(5):1600-4. 2010 ASNPresented by Vivekanand Jha時間(月)肌酐(mg/dl)時間(月)治療的患者42 42 41 40 40 39 37 37 36 35 34 34 34 33 32 30 30 30 30未治療的患者39 38 36 35 32 29 29 28 28 27 26 25 23 22 20 20 20 20 17生存率(%)O p0.05 p0.0192%60%p=0.

23、0038苯丁酸氮芥+激素對照組苯丁酸氮芥+激素對照組81例患者為期10年的隨機對照研究CTX聯(lián)合激素顯著提高膜性腎病患者緩解率及存活可能性Jha et al. J Am Soc Nephrol. 2007 Jun;18(6):1899-904. p=0.016p=0.0006無透析存活可能性(%)未達(dá)終點的存活可能性(%)p=0.0007p20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進行監(jiān)測(未分級)Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎

24、病對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病建議對烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)，建議對CNI類藥物初始治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復(fù)發(fā)時該方案僅重復(fù)使用1次(2B)Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA膜性腎病膜性腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見KDIGO指南-腎小球腎炎討論版 IgA腎病（IgAN） 膜性腎病 （MN） 微小病變腎病 （MCD ） 局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSG

25、S ) 狼瘡性腎炎 ( LN )微小病變腎病微小病變腎病推薦激素用于腎病綜合征的初始治療 (1C)，建議劑量為1mg/kg/d(最大劑量80mg)或隔日2mg/kg(最大劑量120mg) (2C)建議高劑量激素維持治療；如獲得CR，則治療不少于4周；如未獲得CR，治療不超過16周 (2C)建議獲得CR后，逐步撤除激素并至少持續(xù)24周 (2D)建議對高劑量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI類藥物 (2D)建議對非反復(fù)復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)患者重復(fù)使用初始療程的激素類藥物 (2D)建議有急性腎損傷的患者使用激素類藥物治療 (2D)Presented by Vivekanand JhaPostgradu

26、ate Medical Institute. INDIA微小病變腎病微小病變腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見反復(fù)復(fù)發(fā)反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴或激素抵抗的微小病變腎病激素依賴或激素抵抗的微小病變腎病反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴MCD激素抵抗MCDPresented by Jai Radhakrishnann 建議口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周 (2C)n 對于使用CTX后復(fù)發(fā)患者和育齡期患者，建議使用CNI類藥物： CsA劑量為3-5mg/kg/d，TAC劑量為0.05-0.1mg/kg/d (2C)n 建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF 0.75-1.0mg bid

27、 (2D)n 對患者進行再評估，是否有其他引起腎病綜合征的原因 (未分級)n 考慮進行重復(fù)腎活檢（警惕FSGS）微小病變腎病微小病變腎病KDIGO指南推薦意見指南推薦意見 IgA腎病（IgAN） 膜性腎病 （MN） 微小病變腎病 （MCD ） 局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ) 狼瘡性腎炎 ( LN )KDIGO指南-腎小球腎炎討論版推薦激素和免疫抑制劑僅用于以下FSGS患者： 特發(fā)性FSGS和腎病綜合征 (1C)局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化Presented by Jai Radhakrishnan局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化KDIGO指南推薦意見指南推薦意見FSG

28、S初始治療 建議建議潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為1mg/kg (最大劑量為最大劑量為80mg)或隔天或隔天2mg/kg(最大劑量為最大劑量為120mg) (2C) 建議建議使用高劑量激素：至少使用高劑量激素：至少4 周；若耐受最長周；若耐受最長16周，或直周，或直至獲得至獲得CR(以較早以較早 時間為準(zhǔn)時間為準(zhǔn)) (2D) 獲得完全緩解后，獲得完全緩解后，建議建議在在3-6個月內(nèi)激素逐漸減量個月內(nèi)激素逐漸減量 (2D) 對高激素有使用禁忌或不耐受者對高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、如不能控制的糖尿病、精神疾病、重癥骨質(zhì)疏松精神疾病、重癥骨質(zhì)疏松)，建

29、議建議CNI作為一線藥物作為一線藥物 (2D)局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化激素抵抗性FSGS 建議建議CsA 3-5mg/kg/d，分次服藥，至少使用，分次服藥，至少使用4-6個月個月 (2B) 如果獲得緩解，如果獲得緩解，建議建議繼續(xù)使用繼續(xù)使用CsA治療至少治療至少12個月，之后個月，之后逐漸減量逐漸減量(2D)局灶節(jié)段性腎小球硬化局灶節(jié)段性腎小球硬化 IgA腎?。↖gAN） 膜性腎病 （MN） 微小病變腎病 （MCD ） 局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ) 狼瘡性腎炎 ( LN )KDIGO指南-腎小球腎炎討論版狼瘡性腎炎Treatment of Lupus Nephrit

30、is: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USAI, II型狼瘡性腎炎 激素和免疫抑制劑治療只用于有腎外損害的SLE （未分級） 如果患者尿蛋白3g/d, 我們建議使用激素或者鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療微小病變或局灶節(jié)段腎小球硬化 （2D）足細(xì)胞病，特征為廣泛的足突融合，不伴有腎小球毛細(xì)血管壁免疫復(fù)合物沉積和毛細(xì)血管內(nèi)增生，在SLE患者中更普遍VI型狼瘡性腎炎 激素和免疫抑制劑治療只用于有腎外損害的SLE （2D） 作為CKD，病因治療，降蛋白尿，降壓以及腎臟保護治療旨在保護殘存腎功能盡可能延緩ESRD進程增殖性狼瘡性腎炎

31、的治療策略初始治療惡 化選擇其他初始治療穩(wěn)定好轉(zhuǎn)部分緩解完全緩解維持治療完全緩解部分緩解繼續(xù)考慮逐漸停止治療3-6M6-24M12M隨時Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USAIII/IV型狼瘡性腎炎的初始治療方案Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USAIII/IV型狼瘡性腎炎其他初始治療方案 硫唑嘌呤 歐洲RCT： AZ

32、A +激素 vs. IV-CYC +激素 2年結(jié)果：治療反應(yīng)率無差異； AZA的副作用更少 長期隨訪： AZA 組復(fù)發(fā)率更高, 肌酐翻倍的風(fēng)險更高，腎活檢慢性病變更多環(huán)孢素A 小型開放性RCT(N=40) ： CSA (9 M) vs. 靜脈& 口服CYC (非經(jīng)典方案） 9個月，18個月的治療反應(yīng)率無差異他克莫司+MMF 中國小型RCT比較他克莫司 (4 mg/d) + MMF (1 g/d) + 激素 vs. IV-CYC +激素 用于Class IV + V LN 6個月緩解率多靶點治療90% vs CYC組45% (P=0.002) 尚未評估其他人種Treatment of L

33、upus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA維持治療方案激素 （10 mg/d 強的松 及相當(dāng)?shù)募に兀? MMF（1-3g/d) (1B) 或+ AZA （1.5-2.5mg/kg/d) (1B) 或+ CNI （若不耐受MMF或AZA） （2C）維持治療時間 達(dá)到完全緩解后，建議維持治療至少1年后再減量 (2D) 如果維持治療減量期間出現(xiàn)腎功能惡化或蛋白尿惡化，建議將免疫抑制劑增加到之前控制LN的水平 (2D) 如果12個月的維持治療不能達(dá)到完全緩解，應(yīng)在改變免疫治療方案之前進行腎活檢

34、(未分級)Austin, et al, NEJM, 1986; Boumpas, et al, Lancet, 1992; Contreras, et al, NEJM, 2004; Houssiau, et al, Ann Rheum Dis; Grootscholten, et al, Kidney Int, 2006; Chan, et al, JASN, 2005; Mok, et al, AJKD, 20017個RCT統(tǒng)計：平均治療：3.5年中位治療：2年范圍：1.5-7年Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePr

35、esented by Prof Brad H Rovin -USATreatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USARCT顯示：* 40%達(dá)到完全緩解的患者，腎臟復(fù)發(fā)的中位時間為緩解后41個月* 63% 達(dá)到部分緩解的患者，腎臟復(fù)發(fā)的中位時間為緩解后11.5個月* 預(yù)示復(fù)發(fā)的最有力的因素為是否達(dá)到完全緩解，風(fēng)險指數(shù)（HR）為6.2狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)的治療 LN在達(dá)到完全緩解或者部分緩解后復(fù)發(fā)，建議給予初始的誘導(dǎo)治療方案（2B） 如果重復(fù)初始治療導(dǎo)致環(huán)磷酰胺累計治療量超過限

36、制，建議采用非環(huán)磷酰胺的初始治療（2B） 如果懷疑LN的病理類型有改變，或者LN活動性VS慢性病變有不確定性，可考慮在復(fù)發(fā)時做重復(fù)腎活檢 (未分級)Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA難治性狼瘡性腎炎的治療 對于經(jīng)過一種初始治療后出現(xiàn)肌酐和/或蛋白尿惡化的患者，可考慮重復(fù)腎活檢以明確狼瘡性腎炎是否活動或者結(jié)瘢 (未分級) 如果患者采用初始治療仍有活動性狼瘡性腎炎（未分級） 對于一種以上推薦的初始治療無反應(yīng)的患者可考慮：靜脈免疫球蛋白 （2D）環(huán)孢素或者他

37、克莫司 （2D）利妥昔單抗 （2D）Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA狼瘡性腎炎和妊娠 在達(dá)到完全緩解之前應(yīng)避免妊娠 (2D) 妊娠期間不應(yīng)用CYC, MMF, ACEi, 和ARB治療 (1A) 妊娠期間應(yīng)該繼續(xù)使用羥氯喹 (2B) 患者在應(yīng)用MMF治療期間妊娠，應(yīng)該轉(zhuǎn)為硫唑嘌呤治療 (1B) 妊娠期間如果狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)，應(yīng)給予激素和硫唑嘌呤（根據(jù)嚴(yán)重性）治療 如果妊娠的患者正在接受激素或硫唑嘌呤治療，不要減量，繼續(xù)治療至產(chǎn)后至少3個月 (未分級)

38、妊娠期間給予低劑量的硫唑嘌呤可減少胎兒丟失的風(fēng)險 (2C)Treatment of Lupus Nephritis: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA狼瘡性腎炎和妊娠 緩解期的狼瘡性腎炎患者，胎兒丟失率為 8-13% 活動性狼瘡性腎炎患者，胎兒丟失率為 35% 低補體血癥致胎兒丟失的相關(guān)風(fēng)險系數(shù)為19 低劑量的硫唑嘌呤致胎兒丟失的相關(guān)風(fēng)險系數(shù)為 0.11 妊娠期間或妊娠后有 10-69%的患者會復(fù)發(fā) 部分緩解，受損腎功能或蛋白尿大于1g/d的患者，復(fù)發(fā)更多Treatment of Lupus Nephriti

39、s: The 2011 KDIGO guidelinePresented by Prof Brad H Rovin -USA內(nèi)內(nèi) 容容腎小球疾病與免疫抑制劑腎小球疾病與免疫抑制劑l狼瘡性腎炎l膜性腎病KDIGOKDIGO指南循證討論指南循證討論lIgA腎病l膜性腎病l微小病變腎病l局灶節(jié)段性腎小球硬化l狼瘡性腎炎他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進展他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進展l基礎(chǔ)研究l臨床應(yīng)用研究他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進展他克莫司在腎小球疾病應(yīng)用中的新進展基礎(chǔ)研究臨床應(yīng)用研究-膜性腎病患者足細(xì)胞表達(dá)的檢測膜性腎病患者足細(xì)胞表達(dá)的檢測-體內(nèi)外鈣調(diào)磷酸酶激活均能促進腎小球足細(xì)胞凋亡體

40、內(nèi)外鈣調(diào)磷酸酶激活均能促進腎小球足細(xì)胞凋亡-他克莫司穩(wěn)定足細(xì)胞骨架蛋白降低他克莫司穩(wěn)定足細(xì)胞骨架蛋白降低IgAN患者腎病性蛋白尿患者腎病性蛋白尿-低劑量他克莫司有效用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療低劑量他克莫司有效用于狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療-他克莫司單藥長期可有效緩解特發(fā)性膜性腎病他克莫司單藥長期可有效緩解特發(fā)性膜性腎病-他克莫司與他克莫司與IVCY用于成人激素抵抗微小病變腎病綜合征比較用于成人激素抵抗微小病變腎病綜合征比較-他克莫司對出現(xiàn)急性腎衰的激素抵抗微小病變腎病患者的補救治療他克莫司對出現(xiàn)急性腎衰的激素抵抗微小病變腎病患者的補救治療膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)的檢測膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶表

41、達(dá)的檢測n 研究對象：49例MN患者n 研究結(jié)果： 20例患者足細(xì)胞CnA表達(dá)增加，伴synaptopodin（突觸足蛋白）表達(dá)下降及分布異常 TAC顯著降低CnA表達(dá)，增加足細(xì)胞synaptopodin表達(dá)n 研究結(jié)論：n MN患者中TAC降低鈣調(diào)磷酸酶（CN）表達(dá)，增加synaptopodin表達(dá)；n 維持足細(xì)胞正常形態(tài)，緩解蛋白尿。Detection of Calcineurin Expression in Podocytes of Patients with Membranous NephropathyAbstract F-PO1188 Zhao-Hong Chen, et al.Nanjing University, China基礎(chǔ)研究基礎(chǔ)研究體內(nèi)外鈣調(diào)磷酸酶激活均可促進腎小球足細(xì)胞凋亡體內(nèi)外鈣調(diào)磷酸酶激活均可促進腎小球足細(xì)胞凋亡Calcineurin (CN) Activation Promotes Apoptosis of Glomerular Podocytes Both In Vitro and