新型口服抗凝藥物概述

1、新型口服抗凝藥物概述血栓栓塞性疾病室友血栓形成和血栓栓塞兩種病理過程所引起的一大類疾病，主要包括腦卒中、心腔內(nèi)附壁血栓形成、下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞和外周動(dòng)脈血栓栓塞。抗凝治療是抗栓的基礎(chǔ)治療。傳統(tǒng)的抗凝藥物有肝素、低分子肝素和華法林在血栓性疾病的治療研究中已經(jīng)得到臨床證實(shí)。目前新型抗凝藥物上市的口服Xa因子和na直接抑制劑，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有達(dá)比加群。一、目前，已經(jīng)上市的新型抗凝藥基本信息通用名商品名生產(chǎn)商劑型中標(biāo)價(jià)(盒)中國(guó)上市時(shí)間中國(guó)認(rèn)批適應(yīng)癥每日用量Xa因子抑制劑利伐沙班片拜瑞妥拜耳片劑10mg*5片15mg*7片元619元2010年1.用于擇期髓關(guān)節(jié)或膝

2、關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)o10mg,1片/日，髓關(guān)節(jié)手術(shù)35天；膝關(guān)節(jié)手術(shù)12天2.用于治療成人DVT,降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)前三周15mg每日兩次，和肺栓塞（PE）的風(fēng)險(xiǎn)。之后20mg每日一次3.用于非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。20mg或15mg每日一次阿哌沙班片艾樂妥美國(guó)施貴寶&輝瑞片劑*10片元2013年4月髓部或膝部置換手術(shù)患者的血栓預(yù)防。2次/日口服依杜沙班片日本第一三共制藥片劑60mg,30mg,和15mg中國(guó)上市FDA及歐盟：降低非心臟瓣膜引起的房顫患者的中風(fēng)及血栓風(fēng)險(xiǎn)用于治療DVT及PE30mg,每日一次IIa抑制劑

3、達(dá)比加群酯泰畢全勃林格殷格翰膠囊劑：*10粒*10粒元元2013年3月非瓣膜性心房顫動(dòng)患者中減低中風(fēng)和全身栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。每次1粒150mg每日兩次最新發(fā)布的2017國(guó)家醫(yī)保目錄中，將三種新型抗凝藥納入了醫(yī)保目錄，但并非所有適應(yīng)癥都納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，具體內(nèi)容如下:藥品分類代碼藥品分類Sfflj七藥品名稱劑型備注XB01AE直接凝血酶抑制劑乙類187達(dá)比加群酯口服常釋劑型限華法林治療控制不良或出血高危的非瓣膜性房顫患者XB01AF直接Xa因子抑制劑乙類188阿哌沙班口服常釋劑型限下肢關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者乙類190利伐沙班口服常釋劑型限華法林治療控制不良或出血高危的非瓣膜性房顫患者；下肢關(guān)節(jié)置換手術(shù)患者三

4、、與傳統(tǒng)抗凝藥比較，新型口服抗凝劑的優(yōu)、劣勢(shì)1 .與華法林相比：新型口服抗凝藥的作用機(jī)制、臨床用藥處方等方面與華法林存在很大差異，各有優(yōu)劣，具體內(nèi)容如下表所示：表：新型口服抗凝藥與華法林特點(diǎn)對(duì)比特征參數(shù)達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班依杜沙班華法林抗凝作用機(jī)制作用方式直接抑制凝血直接抑制凝直接抑制凝直接抑制凝維生素K拮抗劑因子血因子血因子血因子作用靶點(diǎn)凝血因子IIa凝血因子Xa凝血因子Xa凝血因子Xa凝血因子II、X、叫、IX其他位點(diǎn)無無無無蛋白C,S,Z（促凝）實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)無需特殊監(jiān)測(cè)無需特殊監(jiān)無需特殊監(jiān)無需特殊監(jiān)監(jiān)測(cè)INR指標(biāo)測(cè)測(cè)測(cè)藥物代謝特征達(dá)峰時(shí)間2-4h3-4h3-4h4h生物利用度3%-7%

5、劑量依賴性50%60%99%-100%(66%)半技期12-17h5-9h12h9-11h20-60h清除途徑尿液80%尿液66%糞腎臟27%糞主要經(jīng)腎臟尿液：92%便28%便25%臨床用藥處方常規(guī)劑量150mg/次,2次20mg/次,1次5mg/次,2次60mg/次,1次1-10mg/d,INR:2-3/d/d/d/d劑量調(diào)整依腎臟功能依腎臟功能不依腎臟功依腎臟功能、依INR調(diào)整能體質(zhì)量特異性拮抗idarucizumab無無無維生素K劑起效最快-慢：達(dá)比加群利伐沙班阿哌沙班華法林半衰期短-長(zhǎng)：利伐沙班、阿哌沙班、達(dá)比加群、華法林清除：肝功不全-使用依度沙班、華法林、達(dá)比加群、利伐沙班、腎功不

6、全-使用阿哌沙班2 .與華法林相比：非瓣膜性房顫預(yù)防卒中的適應(yīng)癥比較優(yōu)勢(shì)：1）:歐洲心臟病學(xué)大會(huì)（ES。NOACW華法林在預(yù)防卒中方面的效果類似，但是在絕對(duì)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)方面，利伐沙班等NOAC更加安全，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)更低。達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班均可以用于房顫患者，但目前僅前兩者在中國(guó)獲批房顫適應(yīng)證。2）:不用監(jiān)測(cè)，不受食物的影響，使用方便。劣勢(shì)：1）：價(jià)格昂貴，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。2）:半衰期顯著縮短，停服或漏服會(huì)增加血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)。3）:國(guó)內(nèi)尚無新型抗凝劑上市。3.與LMW相比：主要是預(yù)防術(shù)后DVT及治療DVT的適應(yīng)癥優(yōu)勢(shì)：1） 口服給藥，使用方便。2） ）在肯定注射抗凝藥的

7、前提下，ACCP-9指南基于研究證據(jù)，推薦NOAC阿哌沙班、利伐沙班及達(dá)比加群酯為骨科大手術(shù)后VTE預(yù)防的一線用藥，強(qiáng)調(diào)在有效抗凝的同時(shí)，需要兼顧患者用藥的安全性及出血風(fēng)險(xiǎn)。3） idarucizumab為目前美國(guó)食品藥品管理（FDA）批準(zhǔn)唯一可用于臨床的NOACt異性拮抗劑，對(duì)達(dá)比加群具有極強(qiáng)的親和性，已在美國(guó)上市使用。劣勢(shì)：1) 大部分尚無特異性拮抗劑：andexanetalfa對(duì)利伐沙班和依度沙班逆轉(zhuǎn)效果的田期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。2) 妊娠期婦女用藥受限：利伐沙班存在潛在的生殖毒性、內(nèi)源的出血風(fēng)險(xiǎn)以及可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。阿哌沙班對(duì)于妊娠期用藥的安全性不明確。達(dá)比

8、加群存在生殖毒性，妊娠期與哺乳期建議停用。3) 在ACSX級(jí)預(yù)防方面使用受限：由于與雙聯(lián)抗血小板藥物合用，NOACE用過程中出血風(fēng)險(xiǎn)均呈現(xiàn)劑量依賴性增加，達(dá)比加群和阿哌沙班均因不理想的風(fēng)險(xiǎn)獲益比而致研究終止，小劑量的利伐沙班是目前唯一在此領(lǐng)域有希望的NOAC目前利伐沙班已有此方面的適應(yīng)癥。4) 醫(yī)保報(bào)銷范圍窄。4、 新型口服抗凝劑之間的療效與安全性對(duì)比1 .不同的新型口服抗凝劑藥物特征不同，治療VTE患者時(shí)需要根據(jù)各自特征給藥，如下表所示；表：處方不同新型口服抗凝藥物治療VTE需考慮的藥物特征藥物初始胃腸外抗凝單藥抗凝力殺按需減量給藥頻次腎臟清除潛在不良反應(yīng)達(dá)比加群?2次/d+心肌梗死、胃腸出

9、血、消化不良利伐沙班?2次/d,21d,序貫1次/d+胃腸出血阿哌沙班?2次/d+無相關(guān)資料依杜沙班?1次/d+無相關(guān)資料2 .3種新藥的ICH率（顱內(nèi)出血）與華法林相比，各自特點(diǎn)：表：3期臨床試驗(yàn)AF患者服用新抗凝藥的主要結(jié)果與華法林的比較藥物/試驗(yàn)功效：卒中/血栓栓塞出血性卒中大出血達(dá)比加群/RE-LY試驗(yàn)減少34%減少74%接近利伐沙班/ROCKET試驗(yàn)與華法林相比無劣效性減少40%接近阿哌沙班/ARISOTLE試驗(yàn)減少20%減少50%減少30%達(dá)比加群是唯一一種真正顯示顯著性減少血栓性卒中與出血性卒中的藥物；阿哌沙班是唯一一種顯著降低死亡率和大出血事件的藥物。使用達(dá)比加群和利伐沙班時(shí)胃

10、腸道出血增加，但阿哌沙班就不明顯。3 .腎毒性：阿派沙班還是利伐沙班，可能都要比達(dá)比加群好。因子X抑制劑在非靶標(biāo)毒性方面具有優(yōu)勢(shì)，對(duì)腎清除的依賴性小于達(dá)比加群，胃腸道副作用似乎也更少。4,使用劑量：利伐沙班每天一次的劑量方案，阿哌沙班為一天兩次劑量5、 新型口服抗凝劑的研究動(dòng)態(tài)1,利伐沙班1） 唯一一個(gè)在中國(guó)被批準(zhǔn)用于深靜脈血栓治療及預(yù)防DVT復(fù)發(fā)的新型口服抗凝藥。且在ACCP-10指南中也推薦其用于DVT/PE的長(zhǎng)期治療。2） 利伐沙班作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS患者二級(jí)預(yù)防：2013年歐盟委員會(huì)已批準(zhǔn)利伐沙班聯(lián)合抗血小板治療預(yù)防急性冠脈綜合征（ACS）事件后動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件。另外

11、，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生醫(yī)療質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)署（NICE）也推薦利伐沙班作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS患者二級(jí)預(yù)防策略中的一部分。3） 利伐沙班已經(jīng)在超過125個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)用于七個(gè)適應(yīng)證：i ）用于存在一種或多種風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫（AF）成人患者；ii ）治療成人深靜脈血栓形成（DVT;iii ）治療成人肺栓塞（PE）；iv ）預(yù)防成人DVT和PE復(fù)發(fā)；v ）在接受擇期髓關(guān)節(jié)置換術(shù)的成人患者中預(yù)防VTE;vi ）在接受擇期膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的成人患者中預(yù)防VTE.;vii ）在發(fā)生急性冠脈綜合征后心臟生物標(biāo)記物升高的成人患者，與乙酰水楊酸（ASA或ASA+一種曝吩并叱噬（氯叱格雷或曝氯匹定）并用，用于預(yù)防動(dòng)脈粥

12、樣化血栓形成事件.2.達(dá)比加群酯:1)心腦血管專家支持：2014年，由胡大一教授、北京安貞醫(yī)院馬長(zhǎng)生教授與全國(guó)數(shù)十名著名心腦血管病、血液學(xué)專家共同編寫的達(dá)比加群酯用于非瓣膜病心房顫動(dòng)患者卒中預(yù)防的臨床應(yīng)用建議發(fā)表在中華心血管病雜志上，為規(guī)范新型口服抗凝藥的使用邁出了重要*步02)首個(gè)有中國(guó)房顫患者詢證的新型口服抗凝藥：2016年，RE-LY?研究中國(guó)亞組分析數(shù)據(jù)終于發(fā)布，對(duì)中國(guó)房顫患者使用達(dá)比加群酯進(jìn)行抗凝治療具有指導(dǎo)意義。結(jié)果表明中國(guó)人群亞組分析與全球數(shù)據(jù)一致，這無疑會(huì)促進(jìn)達(dá)比加群酯在我國(guó)的使用，給醫(yī)生帶來更多信心。3.阿哌沙班輕、中度腎臟功能損害患者阿哌沙班無需調(diào)整劑量輕、中度腎臟功能損害患者阿哌沙班無需調(diào)整劑量，腎臟功能明顯減退(15mL/min<CrCl<30mL/min)患者應(yīng)用阿哌沙班抗凝治療宜謹(jǐn)慎。患