帕博利珠單抗注射液說明書

1、帕博利珠單抗注射液通用名稱：帕博利珠單抗注射液商品名稱：可瑞達(dá)Keytruda英文名稱：PembrolizumabInjection漢語拼音：PabolizhuAnkangZhusheye成份活性成份：帕博利珠單抗輔料：L-組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80,注射用水性狀應(yīng)為液體，基本不含可見顆粒。適應(yīng)癥博利珠單抗適用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。該適應(yīng)癥在中國是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)中國患者的長(zhǎng)期臨床獲益。規(guī)格 100mg/4ml用法用量本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下用藥。推薦劑量

2、：帕博利珠單抗的推薦給藥方案為2mg/kg 劑量靜脈輸注30 分鐘以上，每3 周給藥一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。 已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應(yīng)（例如，治療最初幾個(gè)月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)暫時(shí)增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。?。 如果患者臨床癥狀穩(wěn)定，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，但基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。根據(jù)個(gè)體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)永久停藥或暫停給藥的指南，請(qǐng)見表 1 所述。 有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請(qǐng)參見 注意事項(xiàng)。 既往出現(xiàn)過免相關(guān)性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗的安

3、全性尚不明確。 除非表 1 中另有規(guī)定，否則對(duì)于4 級(jí)或 3 級(jí)復(fù)發(fā)性不良反應(yīng)，帕博利珠單抗應(yīng)永久停藥。特殊人群 帕博利珠單抗在兒童人群（18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關(guān)數(shù)據(jù)。老年人群 老年（R 65歲）與年輕患者（V 65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。腎功能不全輕度或中度督功能不全患者無需判量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進(jìn)行研究（參見注意事項(xiàng)和 藥代動(dòng)力學(xué) ） 。 肝功能不全輕度肝功能受損患者無需劑量調(diào)整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進(jìn)行研究（參見注意事項(xiàng)和 藥代動(dòng)力學(xué)） 。 眼黑色素瘤帕博利珠單抗在眼黑色素瘤

4、患者上的安全性和有效性數(shù)據(jù)有限（參見臨床試驗(yàn)） 。 給藥方法帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30 分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下溶液制備和輸液請(qǐng)勿搖晃藥瓶。使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫（25或以下）。 令稀釋前，藥瓶可從冰箱取出（溫度在25或以下）最長(zhǎng)放置24小時(shí)。 給藥前應(yīng)目測(cè)注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、 無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。令抽取所需體積最多4mL（100mg ）濃縮液，轉(zhuǎn)移到含有 9mg/mL （0. 9%）氮化鈉或 50mg/mL （5%）葡萄糖的靜脈輸液袋中，制備最終濃

5、度范圍為1 至 10mg/mL 的稀釋液。每個(gè)小瓶過量灌裝0.25ml（每個(gè)小瓶的總內(nèi)容物為4.25ml） ， 以確保能回收4m 濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。從微生物學(xué)的角度，本品一經(jīng)稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在2 8條件下，理化穩(wěn)定性為24 小時(shí)。該24 小時(shí)包括室溫下（25或以下）最長(zhǎng)保存6 小時(shí)。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液裝必須在使用前恢復(fù)至室溫。使用內(nèi)置或外加一個(gè)無菌、無熱原、低蛋白結(jié)合的0.2 5um 過濾器的輸液管線進(jìn)行靜脈輸注，輸液時(shí)間應(yīng)大于30 分鐘。 請(qǐng)勿使用同一輸液管與其他藥物同時(shí)給藥。令帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用

6、藥物。應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)匾髮?duì)任何未使用的醫(yī)藥產(chǎn)品或廢物進(jìn)行處置。不良反應(yīng)國外臨床試驗(yàn)安全性特征總結(jié)帕博利珠單抗最常發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。其中大部分（包括重度反應(yīng)）會(huì)在給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委熁蛲Ｓ门敛├閱慰购缶徑?（見下文“選定不良反應(yīng)描述”） 。 臨床研究中，已在3， 830 例晚期黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典猴奇金淋巴痛及尿路上皮癌患者中評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗4 個(gè)劑量（2mg/kg 每 3 周 1 次， 200mg 每 3 周 1次，或 10mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次）單藥治療的安全性。最常見（10）的 不良反應(yīng)是：疲勞（21 ） ，瘙癢（16），皮疹（13），腹瀉（12）和惡

7、心（10）。所報(bào)告的大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為1 級(jí)或 2 級(jí)。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為免疫相關(guān)不良反應(yīng)和重度輸液相關(guān)反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)） 。 不良反應(yīng)匯總表 2 列出了帕博利珠單抗臨床研究中（3， 830 例受試者）觀察到的以及上市后使用報(bào)告的不良反應(yīng)。按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻奉列出這些反應(yīng)。發(fā)生頻率定義如下：十分常見 o 10%），常見（1% 10%,含1%）,偶見 （011，含01）， 罕見 （0010 1， 含001 ）， 十分軍見 （001），未知（無法從已獲得的數(shù)據(jù)估算發(fā)生頻率）。在每個(gè)發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴(yán)重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。特定不良反應(yīng)描述以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)基于

8、在臨床研究中接受過3 種劑量 （2mg/kg 每 3 周 1 次， 或 10mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次 ）帕博利珠單抗治療的患者。針對(duì)這些不良反應(yīng)的處理指南（詳見（注意事項(xiàng)）。免疫相關(guān)不良反應(yīng)免疫相關(guān)性肺炎在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有 139 例 （3.6 ）患者發(fā)生肺炎，2、 3、 4、5 級(jí)病例分別有56 例 （1.5 ）、 38 例 （1.0 ）、 9 例 （0.2 ）和5 例 （0.1 ）。至肺炎發(fā)生的中位時(shí)間為 3.7 個(gè)月（范圍2 天至 21.3 個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為2.1 個(gè)月（范圍1 天至 17.2+ 個(gè)月）。肺炎導(dǎo)致 60 例 （1.6 ）患

9、者終止帕博利珠單抗治療。81 例患者肺炎痊愈，1 例患者留下后遺癥。免疫相關(guān)性結(jié)腸炎在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有71 例 （1.9 ）患者發(fā)生結(jié)腸炎，2、 3、 4級(jí)病例分別有15 例 （0.4 ）、 44例 （1.1 ）和3 例 （0.1 ）。至結(jié)腸炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.6個(gè)月（范圍7天至16.2個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為1.3個(gè)月便圍1天至8.7XxX個(gè)月）。結(jié)腸炎導(dǎo)致18 例 （0.5 ）患者終止帕博利珠單抗治療。61 例患者結(jié)腸炎痊愈。免疫相關(guān)性肝炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有23 例 （0.6 ）患者發(fā)生肝炎，2、 3、 4 級(jí)病例分別有 4 例 （0.1 ）、 16

10、例 （0.4 ）和2 例 （0.1 ）。至肝炎發(fā)生的中位時(shí)間為1.3 個(gè)月（范圍8 天至 21.4 個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為1.5 個(gè)月（范圍8 天至 20.9XxX 個(gè)月 ）。肝炎導(dǎo)致7 例 （0.2 ）患者終止帕博利珠單抗治療。19 例患者肝炎痊愈。免疫相關(guān)性腎炎在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有 15 例 （0.4 ）發(fā)生腎炎，2、 3、 4 級(jí)病例分別有3 例 （0.1 ）、 10 例 （0.3 ）和 1 例 （0.1 ）。至腎炎發(fā)生的中位時(shí)間為4.9個(gè)月（范圍12 天至 12.8 個(gè)月 ）。中位持續(xù)時(shí)間為 1.8 個(gè)月（范圍10 天至 10.5 個(gè)月以上）。腎炎導(dǎo)致7 例 （0.2

11、）患者終止帕博利珠單抗治療。9 例患者腎炎痊愈。免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有21例（0.5）患者發(fā)生垂體炎，2、3、4 級(jí)病例分別有6 例 （0.2 ）、 12 例（0.3）和1 例 （0.1 ）。至垂體炎發(fā)生的中位時(shí)間為3.7 個(gè)月 （范圍 1 天至 17.7 個(gè)月）。 中位持續(xù)時(shí)間為3.3 個(gè)月（范圍4天至12.7XxX個(gè)月）。垂體炎導(dǎo)致6例（0.2%）患者停止帕博利珠單抗治療。10例患者垂體炎痊愈，2 例患者留下后遺癥。在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有135 例 （3.5 ）患者發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)，2 級(jí)或 3 級(jí)病例分別有32 例 （0.8 ）和 4 例

12、 （0.1 ）。至甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生的中位時(shí)間為1.4 個(gè)月（范圍1 天至 21.9 個(gè)月）。中位持續(xù)時(shí)間為2.1 個(gè)月（范圍10天至 15.5XxX 個(gè)月)。甲狀腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致2 例 (0.1 )患者停止帕博利珠單抗治療。104 例(77 )患者甲狀腺功能亢進(jìn)癥痊愈，1 例患者留下后遺癥。在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有345 例 (9.0 )患者發(fā)生甲狀腺功能減退，2級(jí)或 3 級(jí)病例分別有251 例 (6.6 )和 4例 (0.1 )。至甲狀腺功能減退發(fā)生的中位時(shí)間為3.5 個(gè)月(范圍1 天至 18.9 個(gè)月)。未達(dá)到中位持續(xù)時(shí)間(范圍2 天至 29.9XxX 個(gè)月)。 1 例患者 (

13、<0.1 )由于甲狀腺功能減退停止帕博利珠單抗治療。81 例 (23 )患者甲狀腺功能減退癥痊愈，6 例患者 留下后遺癥。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者(n=241) 中， 甲狀腺功能減退的發(fā)生率為14.1 (所有等級(jí))， 3 級(jí)不良反應(yīng)占0.4。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有 63 例 (1.6 )患者發(fā)生免疫相關(guān)的重度皮膚反應(yīng)，2 級(jí)或 3 級(jí)病例分別有4 例 (0.1 )和52 例 (1.4 )。至重度皮膚反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.5 個(gè)月(范圍4 天至 21.5 個(gè)月 )。 中位持續(xù)時(shí)間為2.0個(gè)月(范圍3 天至17.8XxX 個(gè)月)。重度皮膚反應(yīng)導(dǎo)致6 例 (0

14、.2 )患者停止帕博利珠單抗治療。41 例患者重度皮膚反應(yīng)痊愈。已有觀察到罕見的SJS和TEN病例(其中一些病例結(jié)局為死亡)(參見用法用量 和 注意事項(xiàng))。 免疫原性國外患者數(shù)據(jù): 國外臨床研究中，帕博利珠單抗治療劑量為2mg/kg 每 3 周 1 次， 200mg 每 3 周 1 次或 10mg/kg 每 2 周 1 次或每 3 周 1 次， 2,034 例可評(píng)價(jià)患者中有36 例 (1.8 )治療后抗帕博利珠單抗抗體檢測(cè)呈陽性，其中9 例 (0.4 )患者出現(xiàn)抗帕博利珠單抗的中和抗體。沒有證據(jù)顯示抗帕博利珠單抗結(jié)合或中和抗體形成導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)或安全性特征發(fā)生變化。中國患者數(shù)據(jù): 在 67 例

15、中國可評(píng)價(jià)受試者中治療后未出現(xiàn)抗帕博利珠單抗抗體。中國臨床試驗(yàn)KEYNOTE-151:中國經(jīng)治黑色素瘤患者中的開放性研究KEYNOTE-151 研究為一項(xiàng)在既往接受過一-線全身性治療的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對(duì)照、lb 期臨床研究，用于評(píng)估帕博利珠單抗的安全性和有效性。 103 例入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg 每 3 周給藥一次。帕博利珠單抗治療組最常見(A 5%)的藥物相關(guān)不良事件為甲狀腺功能減退(23.3%)、高甘油三酯血癥(20.4%),血乳酸脫氫酶升高(15.5 )， 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(14.6 ),疲勞(14.6 )， 皮疹 (13.6 ),白細(xì)

16、胞計(jì)數(shù)下降(11.7 ),貧血(10.7 )，高血糖癥(10.7 )，血膽紅素升高(10.7 )，瘙癢(10.7 )，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(9.7 )，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降(9.7 )，高尿酸血癥(8.7 )，食欲下降 (7.8 )，結(jié)合膽紅素升高(6.8 )，血肌酸激酶升高(6.8 )，甲狀腺功能亢進(jìn)(5.8 )，乏力(5.8%)和血膽固醇升高(5.8%)。按照CTCAE級(jí)別最常見的(A 5%)具有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室數(shù) 值變化(從低于3級(jí)變?yōu)锳3級(jí)，或從0級(jí)變?yōu)?級(jí))分另J為 淋巴細(xì)胞af數(shù)減少(11.7%),血紅 蛋白減少(9.7%), 丫-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高(8.7%), ALT升高(6.8

17、%), AST升高(6.8%),膽紅素 升高(5.8 )， 血磷下降(5.8 )和血鈉下降(5.8 )。29.1受試者發(fā)生免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)及輸液反應(yīng)，分別為甲狀腺功能減退(23.3 )，甲狀腺功能亢進(jìn)(5.8 )，自身免疫性甲狀腺炎(2.9 )，間質(zhì)性肺病(1.0 )，自身免疫性肝炎(1.0 )，超敏反應(yīng)(1.0 )和橫紋肌溶解(1.0 )。其中肝炎和肌炎為3-5 級(jí)毒性。KEYNOTE-151 研究中國患者的總體安全性特征與全球人群一致。禁忌對(duì)本說明書成份項(xiàng)下的活性成份和輔料過敏者禁用。注意事項(xiàng)免疫相關(guān)不良反應(yīng)接受帕博利珠單抗治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。 帕博利珠

18、單抗治療期間發(fā)生的大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷帕博利珠單抗、皮質(zhì)類固醇治療和成支持治療來處理。帕博利珠單抗末次給藥后也會(huì)發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可同時(shí)發(fā)生在多個(gè)器官系統(tǒng)。對(duì)于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)， 應(yīng)進(jìn)行充分的評(píng)估以確定病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，應(yīng)暫時(shí)停用帕博利珠單抗，并應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)免疫相關(guān)的不良反應(yīng)改善至W1級(jí)時(shí)，需至少一個(gè)月的時(shí)間逐步減少皮質(zhì)類固醇的用量直至停藥?；谟邢薜呐R床研究數(shù)據(jù)， 發(fā)生皮質(zhì)類固無法控制的免疫相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。如果不良反應(yīng)保持在W1級(jí)，且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天w10mg尼松或等

19、效劑量，則可在最后一次帕博利珠單抗給藥后2 周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。除了可用激素替代療法控制的內(nèi)分泌疾病外（參見用法用量項(xiàng)下劑量調(diào)整部分和不良反應(yīng)） ，對(duì)于任何復(fù)發(fā)性3 級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4 級(jí)免疸相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停用帕博利珠單抗。免疫相關(guān)性肺炎接受帕博利珠單抗治療的患者中有肺炎報(bào)告，包括致死病例（參見不良反應(yīng)） 。應(yīng)對(duì)患者肺炎的相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。疑似肺炎的病例應(yīng)用影像學(xué)檢查進(jìn)行確認(rèn)并排除其他可能病因。對(duì)于R2級(jí)肺炎患者應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇治療（初始劑量為 1 2mg/kg天潑尼松或等效劑量，之后逐新減少劑量）。出現(xiàn) 2 級(jí) 肺炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，出現(xiàn)3 級(jí)、 4

20、級(jí)或復(fù)發(fā)性2 級(jí)肺炎的患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗（參見用法用量） 。 免疫相關(guān)性結(jié)腸炎 在接受帕博利珠單抗治療的患者中有結(jié)腸炎報(bào)告（參見不良反應(yīng)） 。應(yīng)對(duì)患者結(jié)腸炎的相關(guān)體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除其他可能病因。對(duì)于R2級(jí)結(jié)腸炎給予皮質(zhì)類固醇（初始劑量為 1 2mg/kg 天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量），發(fā)生 2 級(jí)或 3 級(jí)結(jié)腸炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，發(fā)生4 級(jí)結(jié)腸炎的患者永久停用帕博利珠單抗（參見用法用量 ） 。 應(yīng)考慮胃腸穿孔的潛在風(fēng)險(xiǎn)。免疫相關(guān)性肝炎在接受帕博利珠單抗治療的患者中有肝炎報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。 應(yīng)對(duì)患者肝功能的變化治療開始時(shí)、治療期間（定期）以及基于臨床評(píng)估具

21、有指征時(shí)和肝炎癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除其它病因。給予皮質(zhì)類固醇治療初始劑量為0.5-1mg/kg/天（針又2級(jí)肝炎）和1-2mg/kg/天（針對(duì)R3級(jí)肝炎）潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量，并根據(jù)肝酶升高的嚴(yán)重程度決定是暫時(shí)停藥還是永久停藥（參見用法用量 ）。 免疫相關(guān)性腎炎在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)對(duì)患者腎功能的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并排除腎功能損傷的其他病因。對(duì)于R2級(jí)腎炎給予皮質(zhì)類固醇 （初始劑量為1-2mg/kg/ 天潑尼松或等效劑量，之后逐漸減少劑量）。根據(jù)肌酐升高的嚴(yán)重程度，2 級(jí)腎炎患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，3 級(jí)或 4 級(jí)腎炎患者應(yīng)永久停用帕博利珠單抗

22、 （參見用法用量）。 免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病帕博利珠單抗治療可發(fā)生重度內(nèi)分泌疾病，包括垂體炎、1 型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)。發(fā)生免疫相關(guān)內(nèi)分泌疾病時(shí)，可能需要長(zhǎng)期使用激素替代治療。接受帕博利珠單抗治療的患者報(bào)告了垂體炎（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)對(duì)垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)（包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全），并排除其他病因。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法治療繼發(fā)性腎.上腺功能不全。癥狀性垂體炎應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到經(jīng)激素替代治療后病情得到控制。如果需要，可考慮在逐漸降低皮質(zhì)類固醇劑量后繼續(xù)使用帕博利珠單抗（參見（用法用量）。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)垂

23、體功能和激素水平，以確保采用適當(dāng)?shù)募に靥娲委煛?接受帕博利珠單抗治療的患者報(bào)告了1 型糖尿病，包括糖尿病酮癥酸中毒（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)對(duì)患者的高血糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1 型糖尿病患者應(yīng)給予胰島素治療，3 級(jí)高血糖患者應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，直到病情得到控制為止（參見用法用量 ）。接受帕博利珠單抗治療的患者報(bào)告了甲狀腺功能紊亂，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎，可在治療過程中任何時(shí)間發(fā)生。因此， 應(yīng)對(duì)患者甲狀腺功能的變化治療開始時(shí)、治療期間（定期）以及基于臨床評(píng)估具有指征時(shí)及甲狀腺疾病的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(cè)。甲狀腺功能減退可以使用激素替代治療，無需中斷帕博利珠單抗治

24、療或使用皮質(zhì)類固醇?？梢詫?duì)癥處理甲狀腺功能亢進(jìn)。發(fā)生R3級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)應(yīng)停用帕博利珠單抗，直至恢復(fù)至W1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)。對(duì)于3級(jí)或4級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)改善至 2級(jí)或更低的患者，如果需要，可考慮在皮質(zhì)類固醇劑量降低后繼續(xù)使用帕博利珠單抗（參見用法用量和 不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能和激素水平，以保證適當(dāng)激素替代治療。免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)在接受帕博利珠單抗治療的患者中有免疫相關(guān)重度皮膚不良反應(yīng)報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的疑似重度皮膚不良反應(yīng)，并應(yīng)排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，暫?；蛴谰猛Ｓ门敛├閱慰?，并應(yīng)給予皮質(zhì)類固醇（參見用法用量）。接受帕博利珠單抗治療的患者中報(bào)告了SJS

25、或TEN,有致死病例（參見不良反應(yīng)）,對(duì)于SJS或TEN體征或癥狀,應(yīng)暫停使用帕博利珠單抗，并將患者轉(zhuǎn)診給?？茩C(jī)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估和治療。如果患者確診SJS或TEN應(yīng)永久停用帕博利珠單抗 （參見（用法用量）。對(duì)于既往使用其他免疫刺激性抗 癌藥治療時(shí)發(fā)生過嚴(yán)重或危及生命的皮膚不良反應(yīng)的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮使用帕博利珠單抗。其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)在臨床試驗(yàn)或.上市后使用中報(bào)告了以下其他有臨床意義的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例:葡萄膜炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利 （Guillain-Barre） 綜合征、肌無力綜合征、溶血、貧血、結(jié)節(jié)病和腦炎（參見用法用量和 不良反應(yīng)）。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)

26、重程度，暫停使用帕博利珠單抗，并給予皮質(zhì)類固醇治療。如果不良反應(yīng)保持在W1級(jí)，并且皮質(zhì)類固醇劑量已降至每天w10mg潑尼松或相當(dāng)劑量，則可以在最后一劑帕博利珠單抗給藥后12 周內(nèi)重新開始帕博利珠單抗治療。對(duì)于任何復(fù)發(fā)性 3 級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及任何4 級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，必須永久停用帕博利珠單抗治療（參見用法用量和 不良反應(yīng)）。 在上市后接受PD-1 抑制劑治療的患者中有實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)報(bào)告。帕博利珠單抗治療可能會(huì)增加實(shí)體器官移植排斥的風(fēng)險(xiǎn)。在這些患者中應(yīng)權(quán)衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風(fēng)險(xiǎn)。異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）的并發(fā)癥 異基因HSCT后使用帕博利珠單抗治療在既往接

27、受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療后有發(fā)生急性移植物抗宿主?。℅VHD）,包括致命性GVHD的報(bào)道。移植手術(shù)后出現(xiàn)GVHD 的患者，在使用帕博利珠單抗治療后可能會(huì)增加GVHD 風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于進(jìn)行過異基因HSCT的患者，應(yīng)考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風(fēng)險(xiǎn)。 臨床試驗(yàn)排除 的 患 者 患 有 以 下 病 癥 的 患 者 被 排 除 在 臨 床 試 驗(yàn) 之 外 :活 動(dòng) 性 中 樞 神 經(jīng) 系 統(tǒng) 轉(zhuǎn) 移;ECOGP導(dǎo)2;HIV,乙型肝炎或丙型肝炎感染；活動(dòng)性全身性自身免疫疾病；間質(zhì)性肺病；既往需要全身皮質(zhì)類固醇治療的肺炎;對(duì)另一種單克隆抗體有嚴(yán)重過敏史;正在接受免疫抑制治

28、療以及具有使用pilimumab 治療的重度免疫相關(guān)不良反應(yīng)（定義為任何4級(jí)毒性或需要12周以上皮質(zhì)類固醇治療（>10mg/ 天潑尼松或等效藥物）的 3 級(jí)毒性 ）史。臨床試驗(yàn)中有需要系統(tǒng)治療的活動(dòng)性感染患者被排除?；€時(shí)腎臟（肌酐>1.5xULN） 或肝臟（膽紅素>1.5xULN,ALT 、AST>2.5xULN, 無肝轉(zhuǎn)移）臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗(yàn)，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。輸液相關(guān)反應(yīng)在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關(guān)反應(yīng)報(bào)告，包括超敏和過敏反應(yīng)（參見不良反應(yīng)）。對(duì)于重度的輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停用帕

29、博利珠單抗（參見用法用量）。出現(xiàn)輕度或中度輸液反應(yīng)的患者在密切監(jiān)測(cè)下可繼續(xù)接受帕博利珠單抗治療;可考慮用解熱鎮(zhèn)痛類抗炎藥和抗組胺藥預(yù)防。 多發(fā)性骨髓瘤對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎(chǔ)，上加用帕博利珠單抗治療后，死亡率增加。在多發(fā)性骨髓瘤患者的兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗后（PD-1 或 PD-L1 阻斷抗體沒有獲批該適應(yīng)癥），導(dǎo)致死亡率增加。除對(duì)照臨床試驗(yàn)外，不推薦采用PD-1 或 PD-L1 阻斷抗體聯(lián)合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤患者。胚胎毒性基于其作用機(jī)理，在妊娠期間使用本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成傷害。動(dòng)物模型通過誘導(dǎo)

30、母體對(duì)胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1 信號(hào)傳導(dǎo)途徑與維持妊娠聯(lián)系起來。如果在妊娠期間應(yīng)用了這一藥物，應(yīng)向患者告知對(duì)胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間采用高效避孕方法，并在最后一 - 次帕博利珠單抗用藥后4 個(gè)月內(nèi)持續(xù)避孕。配伍禁忌在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下， 本品不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。本品不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力的影響帕博利珠單抗可能對(duì)駕駛和操作機(jī)器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥后出現(xiàn)疲勞的報(bào)告（參見不良反應(yīng)）。孕婦及哺乳期婦女用藥育齡期婦女育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最后一次帕博利珠單抗給藥后至少 4 個(gè)

31、月內(nèi)應(yīng)采取有效避孕措施。妊娠期 尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關(guān)信息。通過保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1PD-L1通路的主要功能之一阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PD L1 信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐愛性，導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。已知人免疫球蛋自 G4（ IgG4）能專官穿過胎盤屏障；因此，作為一種IgG4,帕利珠單抗可能從母體傳播給發(fā)育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進(jìn)行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。哺乳期 尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由于許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對(duì)新生兒嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)權(quán)衡

32、哺乳對(duì)胎兒的獲益以及本品治療對(duì)女性患者的獲益，再?zèng)Q定是停止哺乳， 還是停止帕博利珠單抗治療。生育力 尚無關(guān)于帕博利珠單抗對(duì)于生育力潛在影響的臨床數(shù)據(jù)。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1 個(gè)月和 3 個(gè)月重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中， 帕博利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。兒童患者帕博利珠單抗在兒童患者（V18歲）中的安全性和有效性尚不明確。老年患者老年（R 65歲）與年輕患者（V 65歲）在安全性或有效性上未出現(xiàn)總體的差異。無需在這一人群中進(jìn)行劑量調(diào)整。藥物相互作用帕博利珠單抗尚未進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用研究。由于帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環(huán)中清除

33、，預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生代謝性藥物一藥物相互作用。在使用本品之前應(yīng)避免使用全身性皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑，因?yàn)檫@些藥物可能會(huì)影響本品的藥效學(xué)活性及療效。但在本 身品開始給藥后，可使用全身性皮質(zhì)類固醇或其他免疫制劑治療免疫介導(dǎo)性不良反應(yīng)（參見注意事項(xiàng)） 。藥物過量尚無關(guān)于帕博利珠單抗過量的信息。如果發(fā)生藥物過量，必須密切監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)的癥狀或體征，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶?duì)癥治療。臨床試驗(yàn)國外臨床試驗(yàn)黑色素瘤KEYNOTE-002：在既往接受過 pilimumab治療的黑色素瘤患者進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)在既往接受過pilimumab 治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對(duì)照、I期臨床試驗(yàn)（KEYNOTE 002） ，評(píng)價(jià)帕博

34、利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAFV600 突變?yōu)殛栃?，則需使用過BRAF 或 MEK 抑制劑治療。將患者隨機(jī)分組（1: 1: 1）,接受帕博利珠單抗 2mgkg （n=180）或10mgkg （n=181）每3周1次 或研究者選擇的化療 （n= 179;包括達(dá)卡巴嗪、替莫吵胺、卡鉗、 紫杉醇或卡鉗+紫杉醇）。 按ECOG體能狀態(tài)（0或1）、LDH水平（正?；蛏逜 10%ULN）和BRAFV600突變狀態(tài) （野生型W 或突變型）進(jìn)行分層隨機(jī)分組。試驗(yàn)包括出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素痛患者、對(duì)兩劑或兩劑以上Ipilimumab （R3mgkg）及BRAF或M

35、EK抑制劑（若BRAFV600 突變陽性）耐藥的患者以及最后一劑Ipilimumab 用藥后 24 周內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者?；颊呓邮芘敛├閱慰怪委熤敝脸霈F(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受毒性。首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展的臨床穩(wěn)定患者可繼續(xù)接受治療，直到疾病進(jìn)展被確認(rèn)。在第12 周，然后在48 周期內(nèi)每6 周一次，之后每 12 周一次進(jìn)行腫瘤狀態(tài)評(píng)估。按計(jì)劃完成首次疾病評(píng)估后，化療組患者如果被獨(dú)立的中心影像學(xué)確認(rèn)為疾病進(jìn)展，可以采用雙盲方式交又并接受帕博利珠單抗2mg/kg 或10mg/kg每3周1次治療。 在540例患者中，61 %為男性，43%年嶺R 65歲（中位年齡 為 62 歲范圍15 891 ） ， 98為

36、白人。82為 M1c 期患者，17 （ 92540）患者存在腦轉(zhuǎn)移，4 3 （ 23 540） 患者存在肝轉(zhuǎn)移，73患者針對(duì)晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2 次和32患者至少接受過3次既往全身性治療、45%患者的ECOG體能狀況評(píng)分為1,40%患者LDH 升高，23%患者存在BRAF突變。54.4%患者是PDL1表達(dá)陽性。臨床病理類型包括皮膚型（肢端、非肢端）及原發(fā)灶不明型共為97 6，粘膜型為2 4，未入組眼黑色素瘤。因?yàn)榕R床研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學(xué)數(shù)據(jù)，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型（非肢端）約占95以上，皮膚型（肢端）約占5，粘膜型約占1 2。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為由獨(dú)立影像學(xué)和

37、腫瘤學(xué)評(píng)估（IRO）使用RECIST1.1版評(píng)價(jià)的無進(jìn)展生存期（PFS卻總生存期（OS）。次要有效性結(jié)局指標(biāo)為 ORR（客觀緩解率）和緩解持續(xù)時(shí)間。表 3總 結(jié)了既往接受過Ipilimumab治療患者的關(guān)鍵有效性結(jié)果， PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。 兩個(gè)帕博利珠單抗組的 PFS均優(yōu)效于化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。 未對(duì)可 能存在的交叉混淆作用進(jìn)行調(diào)整，最終 OS 分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。 隨機(jī)分配到化療組的患者中，有 55患者交叉接受帕博利珠單抗治療。KEYNOTE-001:在既往接受過pilimumab 治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究

38、在一項(xiàng)非對(duì)照、開放性研究（KEYNOTE-001）中對(duì)帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進(jìn)行了研究。既往接受過lpilimumab 治療的 2mg/kg 帕博利珠單抗治療組89 例患者中，53為男性，33年齡 >65 歲，中位年齡為59 歲 （范圍為18-88 歲 ）。除2 例患者外均為白人。84為 M1c期患者，8患者具有腦轉(zhuǎn)移病史。70患者針對(duì)晚期黑色素瘤至少進(jìn)行過2 次和35患者至少接受過3次全身性治療。13%的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受 過 BRAF 抑制劑治療。65.2患者是PD-L1 陽性。臨床病理類型包括皮膚型（肢端和非肢端型 ）為 71

39、.9，粘膜型為7.9，原發(fā)灶不明型為18.0，眼黑色素瘤為2.2。主要有效性結(jié)局指標(biāo)為獨(dú)立審評(píng)委員會(huì)使用RECIST1.1版評(píng)價(jià)的ORR（客觀緩解率）。次要療效結(jié)局指標(biāo)為疾病控制率（DCR;包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定卜緩解持續(xù)時(shí)間、PFS和OS。每12 周進(jìn)行一次腫瘤緩解評(píng)估。表4 總結(jié)了既往未接受過lpilimumab 治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，并完成最短30 個(gè)月隨訪的關(guān)鍵有效性數(shù)據(jù)。亞組人群分析黑色素瘤的BRAF突變狀態(tài) 在KEYNOTE-002最終分析時(shí)，對(duì)BRAF野生型（n=:414;77 %）,或之前接受 過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者（n=126;23 %

40、 ）進(jìn)行了 -項(xiàng)亞組分析。總結(jié)見表 5。黑 色素瘤的PD-L1 表達(dá)狀態(tài)在 KEYNOTE-002 最終分析時(shí)，對(duì) PD-L1 陽性（腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞中PD-_L1表達(dá)A 1%）和PD-L1陰性的患者進(jìn)行了一項(xiàng)亞組分析。采用 22C3抗 PD-L1 抗體和免疫組織化學(xué)測(cè)定法對(duì)PD-L1 表達(dá)進(jìn)行了回顧性檢測(cè)。在可進(jìn)行PD-L1 表達(dá)評(píng)價(jià)的患者中（79 ）， 69 （n=294） 為 PD-L1 陽性， 31 （n=134） 為 PD-L1 陰性。 表 6 總結(jié)了依據(jù) PD-L1 表達(dá)狀態(tài)的有效性結(jié)果。眼黑色素瘤KEYNOTE-001 研究中入組了20 例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例

41、，6 例患者疾病穩(wěn)定。粘膜型黑色素瘤匯總KEYNOTE-001及 KEYNOTE-002 研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組并且既往接受lpilimumab 治療的粘膜型黑色素瘤受試者共 30例，ORR為16.7% （5/30例）。中國臨床試驗(yàn) KEYNOTE-151:經(jīng)治 黑色素自患者中的開放性研究KEYNOTE-151 研究為一項(xiàng)在既往接受過一種全身性治療的中國局部晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中開展的多中心、非對(duì)照、lb 期臨床研究，用于評(píng)估帕博利珠單抗的安全性和有效性。入組患者接受帕博利珠單抗2mg/kg 、每 3 周給藥一次。該研究入組了 ECOG體能狀體評(píng)分為 0或1, 18歲或以，上的患

42、者。BRAFV600E突變陽性黑色素瘤患者不要求既往接受過BRAF 抑制劑治療?；颊呓邮芘敛├閱慰怪委?，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。出現(xiàn)疾病進(jìn)展最初證據(jù)的臨床穩(wěn)定患者可持續(xù)接受治療，直至在至少 4 周后證實(shí)疾病進(jìn)展。在首劑研究藥物治療后12 周評(píng)估腫瘤狀態(tài)，然后每6 周評(píng)估一次， 直至第 48 周， 之后每 12 周評(píng)估一-次。KEYNOTE-151 研究中接受至少- 劑帕博利珠單抗給藥的103 名患者中，57.3為女性，81.6患者<65 歲 （中位年齡為52歲 范圍22-77歲 ）,所有患者均為中國人。所有103 名患者既往均只接受過一種全身性療法，包括化療（68.9 ）、

43、lpilimumab（16.5 ）、 BRAF/MEK 抑制劑（2.9 ）等。53.4患者具有M1C 期疾病，1.9%患者具有腦轉(zhuǎn)移病史，25.2%有肝轉(zhuǎn)移，56.3%患者的ECOGPS為1, 32.0%患者具有基線時(shí)LDH升高，19.4%患者報(bào)告有 BRAF突變，51.5%的患者為PD-L1陽性。臨床病理類 型包括皮膚型（非肢端）為 39.8，皮膚型（肢端）為 37.9，粘膜型為14.6、原發(fā)部位不明型為7.8%。 未入組眼黑色素瘤。 主要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) RECIST1.1砰估的ORR。次要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)終點(diǎn)為DOR和PFS恨據(jù)REC

44、IST1.1和irRECIST進(jìn)行的BICR評(píng)彳t ）、ORR（根據(jù)irRECIST進(jìn)行的BICR評(píng)估）和 總生存期（OS）。表7總結(jié)了關(guān)鍵有效性結(jié)果。亞組人群分析 按口BRAF突變狀態(tài)分析：81例受試者為 BRAF野生型，ORR為17.3%（95%Cl:9.8, 27.3）;20例受試者為 BRAF突變型， ORR 為 15.0 （95 Cl:3.2， 37.9）;1 例受試者狀態(tài)未知。按照 PD-L1 表達(dá)狀態(tài)分析:采用免疫組化法，利用22C3抗體檢測(cè)PD-L1表達(dá)，52例受試者為PD-L1陽性，ORR為21.2% （95% Cl:11.1 , 34.7）;45 例受試者為 PD-L1 陰

45、性，ORR為 13.3%（95 %Cl:5.1,26.8）;5 例受試者 PD-L1 狀態(tài)未知。按照臨床病理類型分析：BICR根據(jù)RECIST1.1評(píng)估的經(jīng)確認(rèn)的 ORR分別為:皮膚型（非肢端型）為19.5 （8/41 例;95CI:8.8，34.9），皮膚型（肢端型）為15.8（6/38 例;95Cl:6.0， 31.3），粘膜型13.3 （2/15 例 ;95 Cl:1.7， 40.5），原發(fā)部位不明型12.5 （1/8 例 ;95Cl:0.3,52.7）。藥理毒理臨床藥理學(xué)作用機(jī)制T 細(xì)胞表達(dá)的PD 1 受體與其配體PD L1、 PD L2 結(jié)合， 可以抑制T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子生成。部

46、分腫瘤細(xì)胞的PD 1 配體 上調(diào)，通過這個(gè)通路信號(hào)傳導(dǎo)可抑制激活的T 細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視。帕博利珠單抗是一種可與PD 1 受體結(jié)合的單克隆抗體， 可阻斷PD 1 與 PDL1 、 PD L2 的相互作用，解除PD 1 通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。在同源小鼠腫痛模型中，阻斷PD 1 活性可抑制腫瘤生長(zhǎng)。藥效學(xué)根據(jù)劑量暴療效和安全性關(guān)系，在黑色素瘤或非小細(xì)胞肺癌患者中，帕博利珠單抗200mg或 2mgkg 每 3 周 1 次在療效和安全性方面沒有臨床顯菩差異。毒理研究遺傳毒性尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴 1 個(gè)月和 3 個(gè)月重復(fù)給

47、藥毒性試驗(yàn)中，帕博利珠單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動(dòng)物尚未性成熟。通過保持母體對(duì)胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD 1 PDL1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動(dòng)物模型的PDL1信號(hào)通路可破壞母體對(duì)胎仔的耐受性， 導(dǎo)致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，包括流產(chǎn)或死胎的比例增加。子代未出現(xiàn)與阻斷PD 1 信號(hào)通路相關(guān)的畸形。PD 1 基因敲除的小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)紊亂?；谂敛├閱慰沟淖饔脵C(jī)制，胎仔暴露于帕博利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導(dǎo)紊 亂或改變正常免疫應(yīng)答的風(fēng)險(xiǎn)。致癌性 尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究其他毒性在動(dòng)物模型中，抑制 PD-1信號(hào)通路可增加一些

48、感染的嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。與野生型小 鼠比，感染結(jié)核分技桿菌的PD 1 基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD 1 基因敲除小鼠體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)PD基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣暉低。自然感染慢性乙肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶明顯升高，該變化停藥后仍維持至少1 個(gè)月。藥代動(dòng)力學(xué)國外患者數(shù)據(jù)在 2993 例患有轉(zhuǎn)移性或無法切除黑色素、非小細(xì)胞肺癌及腫瘤患者對(duì)每2周或 3 周 1 次給藥帕博利珠單抗1 10mg/kg 的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。吸收 帕博利珠單抗采用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。分布 帕博利珠單抗在穩(wěn)態(tài)下的分布容積較?。?.