b受體阻滯劑與慢性收縮性心力衰竭李小鷹

1、1內(nèi) 容 受體阻滯劑治療慢性心衰的機制 受體阻滯劑治療慢性心衰的循證證據(jù) 受體阻滯劑在心衰治療中的臨床經(jīng)驗2 受體阻滯劑治療慢性心衰的機制3 受體阻滯劑治療慢性收縮性心力衰竭應(yīng)用機制 慢性收縮性心衰時腎上腺素能受體通路的持續(xù)、過度激活對心臟有害，人體衰竭心臟去甲腎上腺素的濃度足以產(chǎn)生心肌細(xì)胞的損傷，且慢性腎上腺素能系統(tǒng)的激活介導(dǎo)心肌重構(gòu)，而心肌重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的主要病理生理機制。這就是應(yīng)用受體阻滯劑治療慢性心衰的根本基礎(chǔ)。45心衰患者交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心臟損傷交感神經(jīng)激活疾病進(jìn)展美托洛爾布新洛爾卡維地洛比索洛爾 2受體 1 受體 1受體奈必洛爾6 受體阻滯劑在心衰治療中的作用 受體阻滯劑是一種

2、具有很強的負(fù)性肌力作用的藥物，以往一直禁用于心衰 受體阻滯劑治療初期對心功能有明顯抑制作用，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低；但長期治療（3個月）則可改善心功能，增加LVEF；治療4 -12個月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形狀，提示心肌重構(gòu)延緩或逆轉(zhuǎn) 這種急性藥理作用和長期治療截然不同的效應(yīng)被認(rèn)為是受體阻滯劑具有改善內(nèi)源性心肌功能的“生物學(xué)效應(yīng)” 受體阻滯劑是一種藥物可產(chǎn)生生物學(xué)治療效果的典型范例，是慢性心衰治療模式改變的又一個里程碑 7Eichhorn EJ, JCF. 2000;6(suppl 1):40-46. LVEF時間 (月)生物學(xué)效應(yīng)藥理學(xué)效應(yīng)抑制 -受體 受體阻滯劑停藥受體阻

3、滯劑對心衰患者射血分?jǐn)?shù)的影響8.9循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床實踐 迄今已有20個以上受體阻滯劑、安慰劑對照隨機試驗 入選者均有收縮功能障礙（LVEF 35%45%），NYHA分級主要為、級，也包括病情穩(wěn)定的級和心梗后心衰患者 試驗結(jié)果一致顯示： 在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上，加用受體阻滯劑長期治療能改善臨床狀況和左室功能，降低住院率，使死亡危險性進(jìn)一步下降36% 提示同時抑制二種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)10受體阻滯劑 慢性心衰的一線治療慢性心衰的一線治療 改善生存 降低住院率 改善 NYHA 心功能分級和生活質(zhì)量 預(yù)防猝死11 受體阻滯劑治療心衰的主要試驗患者患者 (n) 隨訪年限隨訪年限

4、(年年) NYHA 分級分級LVEF (%)MERIT-HF39911II-IV 40MDC3831I-IV 40CIBIS6411.9III-IV 35CIBIS-II26471.3III-IV 35US Carvedilol Trials10947.5II-III 35COPERNICUS228910.5II-IV 2512 受體阻滯劑治療心肌梗死后并發(fā)心衰受體阻滯劑治療心肌梗死后并發(fā)心衰美托洛爾美托洛爾(n=1990)(n=2001)治療期間總死亡率治療期間總死亡率(MERIT-HF，3991病人病人)13MERIT-HF：總死亡率The MERIT-HF Study GroupLanc

5、et 1999;353:2001-7百分率百分率(%)安慰劑組安慰劑組p = 0.0062 (校正后校正后)p = 0.00009 (原始數(shù)據(jù)原始數(shù)據(jù))美托洛爾組美托洛爾組危險性降低危險性降低 34%03691215182120151050隨訪時間（月）隨訪時間（月）14MERIT-HF：心臟性猝死p = 0.0002p = 0.0002百分率百分率(%)(%)安慰劑組安慰劑組美托洛爾組美托洛爾組危險性降低危險性降低41%41%036912151821129630隨訪時間（月）隨訪時間（月）The MERIT-HF Study GroupLancet 1999;353:2001-715MERI

6、T-HF：心力衰竭引起死亡百分率百分率(%)0369121518214310p = 0.00232安慰劑組安慰劑組美托洛爾組美托洛爾組危險性降低危險性降低49%5隨訪時間（月）隨訪時間（月）The MERIT-HF Study GroupLancet 1999;353:2001-716MERIT-HF亞組研究豐富：心梗后亞組Janosi A,Ghali JK,Herlitz J,et al.Am Heart J 2003;146:7218.隨訪時間（月）隨訪時間（月）201510500369121518總死亡率總死亡率安慰劑安慰劑美托洛爾美托洛爾p = 0.0004危險性降低危險性降低40%1

7、7MERIT-HF亞組研究豐富：合并高血壓亞組美托洛爾美托洛爾安慰劑安慰劑相對危險（相對危險（95% CI）P 值值總死亡率總死亡率60980.61（0.440.84）0.002心血管病死亡心血管病死亡55920.59（0.430.83）0.002心力衰竭死亡心力衰竭死亡12240.49（0.250.99）0.042猝死猝死31600.51（0.330.79）0.002總死亡總死亡/總住院總住院*2803530.76（0.650.89）0.0007總死亡總死亡/心力衰竭住院心力衰竭住院*1421970.72（0.580.89）0.002心臟病死亡心臟病死亡/非致死心梗非致死心梗*581030.

8、56（0.400.77）0.0003* 至首次事件的時間J Card Fail. 2002 Feb;8(1):8-14 18MERIT-HF亞組研究豐富：糖尿病亞組Deedwania P, et al. ACC 2002-30-20-10010總死亡率總死亡率總死亡總死亡 / 住院率住院率總死亡總死亡 / 心衰住院率心衰住院率- 21%-15%- 29%美托洛爾組（美托洛爾組（n=495） vs 安慰劑組（安慰劑組（n=490）5-5-15-25相對風(fēng)險下降（相對風(fēng)險下降（% %）19 受體阻滯劑在心力衰竭中的主要終點CIBIS-II Investigators and Committees.

9、 Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulation 2002;106:2194-9 (COPERNICUS)p0.0001vs 安慰劑安慰劑p0.001vs 安慰劑安慰劑p=0.0062vs 安慰劑安慰劑p=0.00013vs 安慰劑安慰劑34%48%34%35%0%10%20%30%40%50%60%CIBIS-IIUS Carvedilol Study

10、MERIT-HFCOPERNICUS風(fēng)險下降（風(fēng)險下降（%）20在心衰患者中進(jìn)行的 受體阻滯劑試驗對死亡率的影響 受體阻滯劑更差更好1.00.50.75總計0.91CIBIS II研究MERIT研究BEST研究0.670.680.640.74過去的研究哥白尼研究0.65Resolvd研究薈萃分析包括 15,202 名患者 2,243名死亡21 其他其他 受體阻滯劑在心衰治療中未被證實受體阻滯劑在心衰治療中未被證實 慢性心衰治療中經(jīng)證實的三種受體阻滯劑：22.23受體阻滯劑應(yīng)用要點 慢性收縮性心衰，NYHA、級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHA級的患者 (LVEF40%)，除非有禁

11、忌證或不能耐受外均需無限期終身使用受體阻滯劑 NYHA 級心衰患者，需待病情穩(wěn)定(4天內(nèi)未靜脈用藥，已無液體潴留并體重恒定)后，在嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下由?？漆t(yī)師指導(dǎo)應(yīng)用 應(yīng)在ACEI和利尿劑基礎(chǔ)上加用受體阻滯劑 起始治療前患者應(yīng)無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑維持在最適劑量慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12）:1076-9524受體阻滯劑應(yīng)用要點 清晨靜息心率5560次/分，即為受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者主觀治療反應(yīng)來確定劑量 受體阻滯劑應(yīng)用需監(jiān)測低血壓、液體潴留和心衰惡化、心動過緩、房室阻滯及無力等不良反應(yīng)，酌情采取相應(yīng)措

12、施 推薦應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛 。從極小劑量開始，每24周劑量加倍 。結(jié)合中國國情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片 癥狀改善常在治療23個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12）:1076-9525受體阻滯劑在大規(guī)模對照研究中應(yīng)用 的劑量和滴定方式 初始劑量初始劑量 加量加量 靶劑量靶劑量 滴定日期滴定日期比索洛爾比索洛爾 1.25 2.5，3.75，5，7.5，10 10 幾周幾周-月月美托洛爾美托洛爾 12.5/25 25，50，100，200 200 幾周

13、幾周-月月緩釋片緩釋片卡維地洛卡維地洛 3.125 6.25，12.5，25，50 50 幾周幾周-月月ESC Guidelines for the Diagnosis and treatment of CHF (Update2005)26推薦受體阻滯劑制劑與劑量起始劑量起始劑量目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量美托洛爾美托洛爾6.25 mg, tid50 mg, tid美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片12.5-25 mg/d200 mg/d比索洛爾比索洛爾1.25 mg/d 10 mg/d卡維地洛卡維地洛3.125 mg, bid 25 mg, bid慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35

14、(12）:1076-9527受體阻滯劑禁忌證 支氣管痙攣性疾病、心動過緩(心率60次/分)、度及以上房室阻滯(除非已安裝起搏器) 心衰患者有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時不能應(yīng)用，應(yīng)先利尿，達(dá)到干體重后再開始應(yīng)用慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12）:1076-9528受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測 低血壓：含受體阻滯作用的受體阻滯劑易發(fā)生，一般于首劑或加量的24-48小時內(nèi)發(fā)生，常無癥狀 ，重復(fù)用藥后可自動消失。 液體潴留和心衰惡化： 起始治療前，應(yīng)確認(rèn)患者已達(dá)到干重狀態(tài) 。 如用藥期間心衰有輕或中度加重，首先應(yīng)加大利尿劑和ACEI用量,以達(dá)到臨床穩(wěn)定 。 如病情惡

15、化，受體阻滯劑宜暫時減量或停用 。避免突然撤藥，減量過程應(yīng)緩慢，病情穩(wěn)定后再加量或繼用受體阻滯劑。 必要時可短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥。慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12）:1076-9529受體阻滯劑不良反應(yīng)監(jiān)測 心動過緩和房室阻滯：與受體阻滯劑劑量大小相關(guān)，在增量過程中危險性逐漸增加。若心率 2 kg者，增加利尿劑劑量33總 結(jié) 受體阻滯劑阻斷腎上腺素能通路是治療慢性心衰的根本基礎(chǔ) 受體阻滯劑治療慢性心衰的循證證據(jù)充分，但經(jīng)證實的僅有三種受體阻滯劑： 美托洛爾 比索洛爾 卡維地洛 受體阻滯劑在治療慢性心衰的實踐中應(yīng)注意劑量、禁忌證及對不良反應(yīng)的監(jiān)測34 35循

16、證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)臨床實踐 迄今已有20個以上受體阻滯劑、安慰劑對照隨機試驗 入選者均有收縮功能障礙（LVEF 35%45%），NYHA分級主要為、級，也包括病情穩(wěn)定的級和心梗后心衰患者 試驗結(jié)果一致顯示： 在應(yīng)用ACEI和利尿劑的基礎(chǔ)上，加用受體阻滯劑長期治療能改善臨床狀況和左室功能，降低住院率，使死亡危險性進(jìn)一步下降36% 提示同時抑制二種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)可產(chǎn)生相加的有益效應(yīng)36MERIT-HF：心臟性猝死p = 0.0002p = 0.0002百分率百分率(%)(%)安慰劑組安慰劑組美托洛爾組美托洛爾組危險性降低危險性降低41%41%036912151821129630隨訪時間（月）隨訪時間（月）

17、The MERIT-HF Study GroupLancet 1999;353:2001-737受體阻滯劑應(yīng)用要點 清晨靜息心率5560次/分，即為受體阻滯劑達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者主觀治療反應(yīng)來確定劑量 受體阻滯劑應(yīng)用需監(jiān)測低血壓、液體潴留和心衰惡化、心動過緩、房室阻滯及無力等不良反應(yīng)，酌情采取相應(yīng)措施 推薦應(yīng)用琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛 。從極小劑量開始，每24周劑量加倍 。結(jié)合中國國情，也可應(yīng)用酒石酸美托洛爾平片 癥狀改善常在治療23個月后才出現(xiàn)，即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，一般不妨礙長期用藥慢性心力衰竭診斷治療指南. 中華心血管病雜志. 2007;35(12）:1076-9538受體阻滯劑在大規(guī)模對照研究中應(yīng)用 的劑量和滴定方式 初始劑量初始劑量 加量加量 靶劑量靶劑量 滴定日期滴定日期比索洛爾比索洛爾 1.25 2.5，3.75，5，7.5，10 10 幾周幾周-月月美托洛爾美托洛爾 12.5/25 25