細胞生物學(xué)第五章細胞通訊

1、 5.1 5.1 細胞通訊的基本特征細胞通訊的基本特征 5.2 5.2 信號分子信號分子 5.3 5.3 受體受體 5.4 cAMP 5.4 cAMP 信號途徑信號途徑 5.5 5.5 磷脂酰肌醇信號途徑磷脂酰肌醇信號途徑 5.6 5.6 酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 5.7 5.7 信號的整合與終止信號的整合與終止5.15.1細胞通訊的基本特征細胞通訊的基本特征一般過程一般過程 識別：信號分子識別：信號分子+ +受體蛋白受體蛋白 信號傳遞信號傳遞5.1.1 細胞通訊的一般過程和所引起的反應(yīng)細胞通訊的一般過程和所引起的反應(yīng)概念概念：細胞通訊：細胞通訊(cell communication)

2、是細是細胞間或細胞內(nèi)通過高胞間或細胞內(nèi)通過高度精確和高效地發(fā)送度精確和高效地發(fā)送與接收信息的通訊機與接收信息的通訊機制，對環(huán)境作出綜合制，對環(huán)境作出綜合反應(yīng)的細胞行為。反應(yīng)的細胞行為。細胞對胞外信號組合的反應(yīng)決定細胞的命運細胞對胞外信號組合的反應(yīng)決定細胞的命運特征特征1：相同的信號可產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如相同的信號可產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如乙酰膽堿可引起骨骼肌收縮，心肌收縮頻率乙酰膽堿可引起骨骼肌收縮，心肌收縮頻率降低，唾液腺細胞分泌。降低，唾液腺細胞分泌。特征特征2：不同的信號可產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如腎上不同的信號可產(chǎn)生相同的效應(yīng)，如腎上腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含量。腺素和胰高血糖素均可提高血糖的含

3、量。引起的反應(yīng)引起的反應(yīng) 酶活性的變化酶活性的變化基因表達的變化基因表達的變化 細胞骨架構(gòu)型細胞骨架構(gòu)型 通透性的變化通透性的變化 DNA合成活性的變化合成活性的變化 細胞死亡程序的變化等細胞死亡程序的變化等 Cell signalingCell signalingCell signaling can affect virtually every aspect of cell structure and function:On one hand: an understanding of cell signaling requires knowledge about other types of

4、 cellular activity.On the other hand: insights into cell signaling can tie together a variety of seemingly independent cellular activities.6 細細胞胞通通訊訊的的速速率率 5.1.2 5.1.2 細胞通訊的方式和特點細胞通訊的方式和特點 靠細胞的直接接觸：靠細胞的直接接觸：如如間隙連接胞間連絲，精間隙連接胞間連絲，精卵細胞融合卵細胞融合通過細胞外信號分子：通過細胞外信號分子： 蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、氨基酸、核苷酸、脂肪酸衍生物以核苷酸、脂肪酸衍生

5、物以及可溶解的氣體及可溶解的氣體 靠細胞與細胞外基質(zhì)結(jié)合靠細胞與細胞外基質(zhì)結(jié)合8 細胞通訊的途徑和方式細胞通訊的途徑和方式信號分子的合成。信號分子的合成。信號分子從信號傳導(dǎo)細胞釋放到周圍環(huán)境中。信號分子從信號傳導(dǎo)細胞釋放到周圍環(huán)境中。信號分子向靶細胞運輸。信號分子向靶細胞運輸。細胞通訊的基本過程：細胞通訊的基本過程：靶細胞對信號分子的識別和檢測。靶細胞對信號分子的識別和檢測。細胞對細胞外信號進行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細胞內(nèi)的信號。細胞對細胞外信號進行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細胞內(nèi)的信號。細胞內(nèi)信號作用于效應(yīng)分子，進行逐步放大的級聯(lián)反應(yīng)，細胞內(nèi)信號作用于效應(yīng)分子，進行逐步放大的級聯(lián)反應(yīng)，引起細胞代謝、生長、基因表

6、達等方面的一系列變化。引起細胞代謝、生長、基因表達等方面的一系列變化。答答: 都是關(guān)于細胞通訊的基本概念，都是關(guān)于細胞通訊的基本概念， 但二者的涵義是不同的，但二者的涵義是不同的， 前者強前者強調(diào)信號的釋放與傳遞調(diào)信號的釋放與傳遞，包括細胞通訊的前三個過程，包括細胞通訊的前三個過程:信號分子的合成信號分子的合成: 一般的細胞都能合成信號分子，而內(nèi)分泌細胞是信一般的細胞都能合成信號分子，而內(nèi)分泌細胞是信號分子的主要來源。號分子的主要來源。信號分子從信號傳導(dǎo)細胞釋放到周圍環(huán)境中信號分子從信號傳導(dǎo)細胞釋放到周圍環(huán)境中:這是一個相當(dāng)復(fù)雜的過這是一個相當(dāng)復(fù)雜的過程，特別是蛋白類的信號分子，要經(jīng)過內(nèi)膜系統(tǒng)

7、的合成、加工、分選和分程，特別是蛋白類的信號分子，要經(jīng)過內(nèi)膜系統(tǒng)的合成、加工、分選和分泌，最后釋放到細胞外。泌，最后釋放到細胞外。信號分子向靶細胞運輸信號分子向靶細胞運輸:運輸?shù)姆绞接泻芏喾N，但主要是通過血液循運輸?shù)姆绞接泻芏喾N，但主要是通過血液循環(huán)系統(tǒng)運送到靶細胞。環(huán)系統(tǒng)運送到靶細胞。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)強調(diào)信號的接受與放大信號轉(zhuǎn)導(dǎo)強調(diào)信號的接受與放大， 包括細胞通訊的后三步包括細胞通訊的后三步:靶細胞對信號分子的識別和檢測靶細胞對信號分子的識別和檢測: 主要通過位于細胞質(zhì)膜或細胞內(nèi)受主要通過位于細胞質(zhì)膜或細胞內(nèi)受體蛋白的選擇性的識別和結(jié)合。體蛋白的選擇性的識別和結(jié)合。細胞對細胞外信號進行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，細胞

8、對細胞外信號進行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，產(chǎn)生細胞內(nèi)的信號。產(chǎn)生細胞內(nèi)的信號。細胞內(nèi)信號作用于效應(yīng)分子細胞內(nèi)信號作用于效應(yīng)分子，進行逐步放大的級聯(lián)反應(yīng)，引起細胞代，進行逐步放大的級聯(lián)反應(yīng)，引起細胞代謝、生長、基因表達等方面的一系列變化。謝、生長、基因表達等方面的一系列變化。比較信號傳導(dǎo)比較信號傳導(dǎo)(cell signalling)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)的差別的差別化學(xué)分子化學(xué)分子 非營養(yǎng)物非營養(yǎng)物 非能源物質(zhì)非能源物質(zhì) 非結(jié)構(gòu)物質(zhì)非結(jié)構(gòu)物質(zhì) 不是酶不是酶 主要是用來在細間和細胞主要是用來在細間和細胞內(nèi)傳遞信息內(nèi)傳遞信息 5.2.1 信號分子及類型信號分子及類型 概念概念

9、 : 類型類型: 激素激素(hormone)介導(dǎo)介導(dǎo)內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)內(nèi)分泌信號傳導(dǎo)概念：概念：激素是由內(nèi)分泌細胞激素是由內(nèi)分泌細胞(腎上腺、睪丸、腎上腺、睪丸、卵巢、甲狀腺等卵巢、甲狀腺等)合成的化學(xué)信號分子，一合成的化學(xué)信號分子，一種內(nèi)分泌細胞基本上只分泌一種激素種內(nèi)分泌細胞基本上只分泌一種激素.參與細胞通訊的激素有三種類型參與細胞通訊的激素有三種類型:蛋白與肽類激素：蛋白與肽類激素：占占80%，水溶性，與質(zhì)膜受體結(jié)合，水溶性，與質(zhì)膜受體結(jié)合類固醇激素：類固醇激素：作用于細胞內(nèi)受體作用于細胞內(nèi)受體氨基酸衍生物激素：氨基酸衍生物激素：酪氨酸衍生而來的小分子激素，可與質(zhì)酪氨酸衍生而來的小分子激素，

10、可與質(zhì) 膜受體（腎上腺素）和胞內(nèi)受體作用膜受體（腎上腺素）和胞內(nèi)受體作用(甲狀腺素）。甲狀腺素）。局部化學(xué)介質(zhì)與旁分泌局部化學(xué)介質(zhì)與旁分泌(paracrine)信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 細胞分泌化學(xué)介質(zhì)細胞分泌化學(xué)介質(zhì)(local chemical mediator)到細胞外到細胞外液中作用于鄰近靶細胞，距離液中作用于鄰近靶細胞，距離較短。如生長因子。較短。如生長因子。自分泌與自分泌信號傳導(dǎo)自分泌與自分泌信號傳導(dǎo) 是指細胞對自身產(chǎn)生的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)是指細胞對自身產(chǎn)生的物質(zhì)發(fā)生反應(yīng), 常見于病理條件下常見于病理條件下, 如如肝細胞合成的釋放生長因子肝細胞合成的釋放生長因子, 可以刺激自身。受傷細胞也可自分

11、可以刺激自身。受傷細胞也可自分泌。這種信號中最主要的一類是前列腺素泌。這種信號中最主要的一類是前列腺素(prostaglandins,PG)。神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)細胞分泌到突觸神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)細胞分泌到突觸 (synapses)(synapses)中的信號分子中的信號分子 它們在進入靶細胞之前，突觸必需同它們在進入靶細胞之前，突觸必需同靶細胞挨得靶細胞挨得很近很近很近很近 為了引起鄰近靶細胞的反應(yīng)，還為了引起鄰近靶細胞的反應(yīng)，還必需必需產(chǎn)生電信號。神經(jīng)遞質(zhì)僅作用于相連產(chǎn)生電信號。神經(jīng)遞質(zhì)僅作用于相連接的靶細胞。接的靶細胞。乙酰膽堿和乙酰膽堿和-氨基丁酸氨基丁酸是典型的神經(jīng)末梢分泌的神經(jīng)遞質(zhì)；是典型

12、的神經(jīng)末梢分泌的神經(jīng)遞質(zhì)；作用時間短、速度快、部位精確、維持時間短、與受體親和力低。作用時間短、速度快、部位精確、維持時間短、與受體親和力低。細胞表面受體細胞表面受體細胞內(nèi)受體細胞內(nèi)受體 信號分子信號分子類型？類型？親水性親水性脂溶性脂溶性氣體分子氣體分子一般特性一般特性概念：概念： 與與配體配體結(jié)合并產(chǎn)生特定效應(yīng)的蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為受體。結(jié)合并產(chǎn)生特定效應(yīng)的蛋白質(zhì)統(tǒng)稱為受體。 被信息分子識別并傳遞信息的蛋白質(zhì)稱為被信息分子識別并傳遞信息的蛋白質(zhì)稱為信號分子受信號分子受體體。 按存在部位分：按存在部位分：膜受體膜受體 胞內(nèi)受體胞內(nèi)受體膜受體的主要功能是膜受體的主要功能是: :識別結(jié)合、傳遞信息識別結(jié)

13、合、傳遞信息位置：位置：位于胞質(zhì)或細胞核中位于胞質(zhì)或細胞核中信號分子：信號分子：是疏水性的激素，如甾是疏水性的激素，如甾類激素類激素受體與信號分子結(jié)合后作為基因調(diào)受體與信號分子結(jié)合后作為基因調(diào)控蛋白?？氐鞍住蓚€不同的結(jié)構(gòu)域兩個不同的結(jié)構(gòu)域: : 與與DNADNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)域結(jié)合的結(jié)構(gòu)域 激活基因轉(zhuǎn)錄的激活基因轉(zhuǎn)錄的N N端結(jié)構(gòu)域端結(jié)構(gòu)域兩個結(jié)合位點兩個結(jié)合位點: : 與配體結(jié)合的位點（與配體結(jié)合的位點（C C端）端） 與抑制蛋白結(jié)合的位點與抑制蛋白結(jié)合的位點主要類型主要類型離子通道偶聯(lián)離子通道偶聯(lián)受體受體(ion-channel linked receptor)G-蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體體(

14、G-protein linked receptor)酶聯(lián)受體酶聯(lián)受體(enzyme-linked receptor)21 三種類型的表面受體三種類型的表面受體 見于可興奮細胞間的突觸信號傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)見于可興奮細胞間的突觸信號傳遞，產(chǎn)生一種電效應(yīng)多為數(shù)個亞基組成的寡聚體蛋白，受體本身是受體，也是離子通多為數(shù)個亞基組成的寡聚體蛋白，受體本身是受體，也是離子通道。如乙酰膽堿樣受體道。如乙酰膽堿樣受體,存在于骨骼肌細胞和魚的放電器官，通道打存在于骨骼肌細胞和魚的放電器官，通道打開開，Na+通過質(zhì)膜進入細胞，引起細胞去極化，引起肌肉收縮。通過質(zhì)膜進入細胞，引起細胞去極化，引起肌肉收縮。1.動作電

15、位到達突觸末端，動作電位到達突觸末端，引起暫時性去極化；引起暫時性去極化；2.去極化打開了電位閘門鈣去極化打開了電位閘門鈣離子通道，鈣離子進入突觸離子通道，鈣離子進入突觸球；球；3.鈣離子濃度提高誘導(dǎo)神經(jīng)鈣離子濃度提高誘導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡分泌；遞質(zhì)分泌泡分泌；4.分泌泡分泌神經(jīng)遞質(zhì)；分泌泡分泌神經(jīng)遞質(zhì)；5.神經(jīng)遞質(zhì)到達突觸后細胞神經(jīng)遞質(zhì)到達突觸后細胞表面受體；表面受體；6.神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，促神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，促使通道打開；使通道打開；7.離子進入細胞，產(chǎn)生動作離子進入細胞，產(chǎn)生動作電位，引起肌肉收縮。電位，引起肌肉收縮。7次跨膜受體次跨膜受體+ 三體三體G蛋白蛋白=偶聯(lián)偶聯(lián)配體與受體結(jié)配體

16、與受體結(jié)合激活合激活G蛋白蛋白激活激活G蛋白激蛋白激活效應(yīng)物活效應(yīng)物效應(yīng)物產(chǎn)生第效應(yīng)物產(chǎn)生第二信使二信使這類受體傳導(dǎo)的信號主要與細胞生長、分裂有關(guān)這類受體傳導(dǎo)的信號主要與細胞生長、分裂有關(guān)內(nèi)源酶促活性受體內(nèi)源酶促活性受體(catalytic receptor）：）： 受體蛋白既是受體又是酶，受體蛋白既是受體又是酶，一旦被配體激活后即具有酶活一旦被配體激活后即具有酶活性并將信號放大。如受體酪氨性并將信號放大。如受體酪氨酸激酶酸激酶非內(nèi)源酶促活性受體非內(nèi)源酶促活性受體(catalytic receptor）：）： 受體蛋白本身不是酶，但受體蛋白本身不是酶，但一旦被配體激活后能與一旦被配體激活后能與

17、激酶激酶結(jié)結(jié)合并將信號放大。如酪氨酸激合并將信號放大。如酪氨酸激酶偶聯(lián)受體酶偶聯(lián)受體信號識別與轉(zhuǎn)換：信號識別與轉(zhuǎn)換：膜機器膜機器鑒別器鑒別器(discriminator):(discriminator): 又稱分辨部又稱分辨部, , 即即識別部位或調(diào)節(jié)亞基。識別部位或調(diào)節(jié)亞基。轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換器(transducer):(transducer): 又稱傳導(dǎo)部又稱傳導(dǎo)部, , 將將分辨部接受的信號轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)構(gòu)型的變分辨部接受的信號轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)構(gòu)型的變化化, , 傳給效應(yīng)部。傳給效應(yīng)部。 效應(yīng)器效應(yīng)器(effector)effector) 又稱又稱催化部催化部, , 是朝是朝向細胞質(zhì)的部分。一般具有酶

18、的活性向細胞質(zhì)的部分。一般具有酶的活性, , 如如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶等。腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶等。表面受體跨膜方式表面受體跨膜方式多亞單位跨膜家族多亞單位跨膜家族7次跨膜家族次跨膜家族單次跨膜受體家族單次跨膜受體家族 細胞內(nèi)兩種信號分子開關(guān)細胞內(nèi)兩種信號分子開關(guān) （molecular swithesmolecular swithes） vPhosphorylation and dephosphorylation via protein kinases and phosphatases. Thereby stimulating or inhibiting the activities

19、vGAPs inactivate G-protein; GEFs activates G-protein; GDIs(guanine nucleotide-dissociation inhibitors) maintain the G-protein inactive.29 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白質(zhì)活性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與蛋白質(zhì)活性 30 Signaling cascade受體的作用特性受體的作用特性 專一性專一性專一性：受體與配體結(jié)合具有特異性專一性：受體與配體結(jié)合具有特異性, 不受其它信息分子的干不受其它信息分子的干擾。擾。受體交叉受體交叉(receptor crossover) 胰島素受體除結(jié)合胰島素外胰

20、島素受體除結(jié)合胰島素外, 還可以同胰島素樣生長因子結(jié)合。還可以同胰島素樣生長因子結(jié)合。 糖皮質(zhì)糖皮質(zhì)(激激)素受體除同糖皮質(zhì)素受體除同糖皮質(zhì)(激激)素結(jié)合以外素結(jié)合以外, 還可同其它甾還可同其它甾類激素結(jié)合。類激素結(jié)合。高親和力：受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力高親和力：受體與配體結(jié)合的能力稱為親和力飽和性飽和性: : 即有限的結(jié)合能力即有限的結(jié)合能力可逆性可逆性: : 配體與受體的結(jié)合是可逆的配體與受體的結(jié)合是可逆的 特定的組織定位特定的組織定位: : 受體的分布、種類和數(shù)量均隨組織的受體的分布、種類和數(shù)量均隨組織的不同而不同。不同而不同。G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)膜結(jié)合蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)膜結(jié)合機器特點機器特點

21、:系統(tǒng)由三個部分組成系統(tǒng)由三個部分組成: 7次跨膜的受體次跨膜的受體 三體的三體的G蛋白蛋白 效應(yīng)物效應(yīng)物(酶酶)產(chǎn)生第二信使產(chǎn)生第二信使 5.2 G蛋白偶聯(lián)受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白偶聯(lián)受體及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)定義：定義：G G蛋白，即蛋白，即GTPGTP結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(GTP binding protein)(GTP binding protein)，能與，能與GTPGTP或或GDPGDP結(jié)合結(jié)合，又叫鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，參與細胞的多種生命活動。，又叫鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，參與細胞的多種生命活動。 5.2.1 G5.2.1 G蛋白的結(jié)構(gòu)與功能蛋白的結(jié)構(gòu)與功能組成組成: 分為三體分為三體G蛋白和單體蛋白和單體

22、G蛋白蛋白三三體體G蛋白由蛋白由、三亞基組成；三亞基組成；與與兩亞基通常緊密結(jié)合在一起兩亞基通常緊密結(jié)合在一起, 只有在蛋白只有在蛋白變性時才分開變性時才分開功能位點功能位點: 亞基具有三個功能位點：亞基具有三個功能位點：GTP/GDP結(jié)合位點結(jié)合位點具鳥苷三磷酸水解酶具鳥苷三磷酸水解酶(GTPase)活性：能水解活性：能水解GTP成成GDPADP-核糖化位點核糖化位點 激活型激活型 : Gs+Rs: Gs+Rs 由激活型的信號作用于激活型的受體，由激活型的信號作用于激活型的受體，經(jīng)激活型的經(jīng)激活型的G G蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高蛋白去激活腺苷酸環(huán)化酶，從而提高cAMPcAMP的濃度引

23、起細胞的反應(yīng)。的濃度引起細胞的反應(yīng)。 抑制型抑制型: : Gi+Ri Gi+Ri 通過抑制型的信號分子作用于抑制型的受通過抑制型的信號分子作用于抑制型的受體，經(jīng)抑制型的體，經(jīng)抑制型的G G蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。蛋白去抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性。激活型受體激活型受體(Stimulate Receptor, Rs)腎上腺素腎上腺素(型型) )受體受體, , 胰高血糖胰高血糖素受體等素受體等 此類受體都是此類受體都是7 7次跨膜的膜整合蛋次跨膜的膜整合蛋白。白。激活型的激活型的G-G-蛋白（蛋白（GsGs） : : 將受將受體接收的信號傳遞給腺苷酸環(huán)化體接收的信號傳遞給腺苷酸環(huán)化酶，使該酶激活。

24、酶，使該酶激活。 效應(yīng)物效應(yīng)物 : : 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 ACAC抑制抑制型的系統(tǒng)組成型的系統(tǒng)組成 抑制型受體抑制型受體(Inhibite Receptor, Ri) 抑制型的受體抑制型的受體(Ri)通過通過Gi抑制抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性腺苷酸環(huán)化酶的活性,降低膜內(nèi)降低膜內(nèi)cAMP的水平。的水平。 抑制型抑制型G蛋白蛋白(Gi-proteins) 抑制型的抑制型的GTP結(jié)合蛋白傳遞結(jié)合蛋白傳遞抑制型信號抑制型信號,降低腺苷酸環(huán)化酶降低腺苷酸環(huán)化酶的活性。的活性。 效應(yīng)物效應(yīng)物 腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶G蛋白循環(huán)主要與蛋白循環(huán)主要與3種蛋白相關(guān)種蛋白相關(guān)GDI（鳥苷解離（鳥苷解離抑制蛋白

25、）抑制蛋白）:抑抑制制GDP解離解離GAP（GTPase激活蛋白）激活蛋白）:促進促進GTP水解水解GDPGEF（鳥苷（鳥苷交換因子）交換因子）:將將GDP換成換成GTPG蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)：蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)：PKA信號途徑和磷脂酰肌醇信號途徑信號途徑和磷脂酰肌醇信號途徑 G蛋白循環(huán)蛋白循環(huán) G蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道打開離子通道打開 G蛋白可調(diào)節(jié)蛋白可調(diào)節(jié)K+離子離子通道，調(diào)節(jié)心率通道，調(diào)節(jié)心率乙酰膽堿與受體結(jié)合，乙酰膽堿與受體結(jié)合，促使促使亞基與亞基與分離分離作為配體與配體閘門作為配體與配體閘門K+離子通道結(jié)合離子通道結(jié)合通道隨通道隨亞基的失活

26、亞基的失活而關(guān)閉而關(guān)閉該系統(tǒng)的信號分子作用于膜受體后，激活該系統(tǒng)的信號分子作用于膜受體后，激活G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)，蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)，產(chǎn)生產(chǎn)生cAMP后，激活后，激活蛋白激酶蛋白激酶A（ PKA ）進行信號的放大，進行信號的放大， 故將此途徑稱為故將此途徑稱為PKA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。 系統(tǒng)組成系統(tǒng)組成三部分組成三部分組成:表面受體表面受體G蛋白蛋白效應(yīng)物效應(yīng)物 5.2.2 5.2.2 G蛋白介導(dǎo)蛋白介導(dǎo)PKAPKA系統(tǒng)系統(tǒng)(protein kinase (protein kinase A systemA system， PKA)PKA)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理 效應(yīng)物：腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)物：

27、腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase，簡稱，簡稱AC) 第二信使第二信使:cAMP G蛋白偶聯(lián)受體跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理蛋白偶聯(lián)受體跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機理 腺苷酸環(huán)化酶：腺苷酸環(huán)化酶：是是12次跨膜整合蛋次跨膜整合蛋白，在白，在Mg2+或或Mn2+作用下能夠?qū)⒆饔孟履軌驅(qū)TP轉(zhuǎn)變成轉(zhuǎn)變成cAMP引起細胞的信號應(yīng)引起細胞的信號應(yīng)答，因此，答，因此，AC是是G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)中的效應(yīng)物效應(yīng)物腺苷酸環(huán)化酶催化腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成生成cAMP 激活型和抑制型激活型和抑制型cAMP信號途徑信號途徑cAMP激活蛋白激酶激活蛋白激酶A 蛋白激酶蛋白激酶A與底物磷酸化與底物磷酸化 蛋白激酶

28、蛋白激酶 A (protein kinase A，PKA)又稱為依賴于又稱為依賴于cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶A (cyclic-AMP dependent protein kinase A)是由四個亞基組成是由四個亞基組成的四聚體，的四聚體，2個調(diào)節(jié)個調(diào)節(jié)亞基，亞基， 2個催化亞基個催化亞基蛋白激酶蛋白激酶A的細胞質(zhì)的細胞質(zhì)功能與細胞核功能功能與細胞核功能:細胞質(zhì)中存在很多細胞質(zhì)中存在很多PKA的底物，的底物，激活不同的底物可產(chǎn)生不同的激活不同的底物可產(chǎn)生不同的效應(yīng)效應(yīng)PKA在肝細胞中激活磷酸化酶在肝細胞中激活磷酸化酶激酶，激酶，1S鐘內(nèi)啟動糖原分解；鐘內(nèi)啟動糖原分解；如激活糖原合成酶，則抑

29、制糖如激活糖原合成酶，則抑制糖原合成原合成在分泌細胞中可以作用于細胞在分泌細胞中可以作用于細胞核中基因調(diào)控蛋白促進基因的核中基因調(diào)控蛋白促進基因的轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄肝細胞對胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答肝細胞對胰高血糖素和腎上腺素的應(yīng)答腎上腺素+腎上腺素受體胰高血糖素+胰高血糖素受體在細胞質(zhì)中進行糖原分解活動在細胞核中啟動基因表達，促使糖異生激 素激 素 G G 蛋 白 偶 聯(lián) 受 體蛋 白 偶 聯(lián) 受 體 G -G - 蛋 白蛋 白 腺 苷 酸 環(huán) 化 酶腺 苷 酸 環(huán) 化 酶（AC)cAMPcAMPAC)cAMPcAMP依賴的蛋白激酶依賴的蛋白激酶A A 基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄磷酸化酶

30、激酶的激活磷酸化酶激酶的激活糖原分解糖原分解蛋白激酶蛋白激酶A的功能：的功能： 蛋白激酶蛋白激酶A的細胞質(zhì)功能的細胞質(zhì)功能:糖原分解糖原分解 蛋白激酶蛋白激酶A的細胞核功能的細胞核功能:調(diào)節(jié)基因表達，促調(diào)節(jié)基因表達，促 使糖異生使糖異生 cAMPcAMP信號途徑信號途徑反應(yīng)鏈及功能反應(yīng)鏈及功能： 如何維持血糖的濃度如何維持血糖的濃度胰高血糖素導(dǎo)致細胞分解糖原，促使血液中葡萄糖濃度增加胰島素促使肝細胞、脂肪細胞和肌細胞對葡萄糖的吸收霍亂毒素霍亂毒素：是霍亂弧形菌侵入腸道，導(dǎo)致：是霍亂弧形菌侵入腸道，導(dǎo)致Gs蛋白蛋白亞亞基核糖化，使基核糖化，使亞基失去亞基失去GTPase活性活性,抑制抑制GTP水

31、解水解， 亞基持續(xù)激活亞基持續(xù)激活A(yù)C，產(chǎn)生大量的，產(chǎn)生大量的cAMP ，從而導(dǎo)致小，從而導(dǎo)致小腸細胞釋放大量腸細胞釋放大量Na+和水到腸腔，引起腹瀉。和水到腸腔，引起腹瀉。百日咳毒素：百日咳毒素：導(dǎo)致導(dǎo)致Gi蛋白蛋白亞基核糖化，亞基核糖化，阻止了阻止了亞基的亞基的上的上的GDP被被GTP取代取代，使其失去對，使其失去對AC的抑制作用，其的抑制作用，其結(jié)果也是使結(jié)果也是使cAMP大量增加。引起大量的體液進入肺，大量增加。引起大量的體液進入肺，導(dǎo)致嚴重的咳嗽。導(dǎo)致嚴重的咳嗽。信號的終止：解鈴還需系鈴人信號的終止：解鈴還需系鈴人 通過抑制型的信號通過抑制型的信號作用于作用于Ri,然后通過然后通過G

32、i起作用起作用 通過通過cAMP磷酸二磷酸二酯酶酯酶(cAMP phosphodiesterase,PDE)將將cAMP的環(huán)破的環(huán)破壞壞,形成形成5-AMP；G G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)的一種。蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)的一種。 也稱為也稱為PKC(Protein kinase C)信號傳遞系信號傳遞系統(tǒng)。統(tǒng)。信號分子與受體結(jié)合，激活信號分子與受體結(jié)合，激活G G蛋蛋白，從而激活磷脂酶白，從而激活磷脂酶C C（PLcPLc）, ,分解分解磷脂酰肌醇二磷酸（磷脂酰肌醇二磷酸（PIPPIP2 2）生成）生成DAGDAG和和IP3，又，又該通路也稱該通路也稱IPIP3 3、DAGDAG、是、是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中的信號轉(zhuǎn)

33、導(dǎo)系統(tǒng)中的雙信使系統(tǒng)。雙信使系統(tǒng)。5.2.3 PKC系統(tǒng)系統(tǒng)(protein kinase C system) 系統(tǒng)組成與信號分子系統(tǒng)組成與信號分子 系統(tǒng)組成系統(tǒng)組成受體、受體、G蛋白、效應(yīng)物（蛋白、效應(yīng)物（PLc） 信號分子信號分子各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部各種激素、神經(jīng)遞質(zhì)和一些局部介質(zhì)：介質(zhì)：信號分子信號分子靶細胞靶細胞反應(yīng)反應(yīng)腎上腺素腎上腺素肝細胞肝細胞(1受體受體)糖原裂解糖原裂解加壓素加壓素肝細胞肝細胞糖原裂解糖原裂解PDGF成纖維細胞成纖維細胞細胞增殖細胞增殖乙酰膽堿乙酰膽堿平滑肌平滑肌(毒毒蠅堿性受體蠅堿性受體)收縮收縮凝血酶凝血酶血小板血小板凝結(jié)凝結(jié) 第二信使的產(chǎn)生第二信使

34、的產(chǎn)生類型類型:IP3、DAG、Ca2+。產(chǎn)生過程：產(chǎn)生過程：1.磷脂酶磷脂酶C （PLc）的激活；的激活；2.IP3/DAG的生成；的生成；3.Ca2+的釋放的釋放Ca2+從何處釋放？從何處釋放？如何釋放？如何釋放？IP3開啟胞內(nèi)開啟胞內(nèi)IP3配體閘位配體閘位Ca2+通道：通道：Ca2+濃度升高，濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白，激活鈣調(diào)蛋白，CaM將靶將靶蛋白（如：蛋白（如：CaM-Kinase）活化?；罨?。DAG和和Ca2+激活激活PKC：PKC位位于細胞質(zhì)，于細胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時濃度升高時PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DAG活化?；罨?。由由PKCPKC導(dǎo)致的信號放大作用導(dǎo)致

35、的信號放大作用PKCPKC是鈣和磷脂依賴性酶，它的激活需有是鈣和磷脂依賴性酶，它的激活需有CaCa2+2+、DAGDAG和脂的存在。無和脂的存在。無活性時存在于細胞質(zhì)中，只有結(jié)合在膜上才有活性?；钚詴r存在于細胞質(zhì)中，只有結(jié)合在膜上才有活性。PIPPIP2 2水解釋放出的水解釋放出的DAGDAG是水不溶的是水不溶的( (非極性的非極性的) )，一直停留在質(zhì)膜上。，一直停留在質(zhì)膜上。 一 旦 一 旦 I PI P3 3動 員 釋 放 了動 員 釋 放 了 C aC a2 +2 +, D A G, D A G 在在 C aC a2 +2 +和 磷 脂 酰 絲 氨 酸和 磷 脂 酰 絲 氨 酸(pho

36、sphatidylserine,PS)(phosphatidylserine,PS)的存在下使的存在下使PKCPKC結(jié)合到質(zhì)膜上并使之激活結(jié)合到質(zhì)膜上并使之激活 蛋白激酶蛋白激酶C的作用：的作用： 對糖代謝的控制對糖代謝的控制 對細胞分化的控制對細胞分化的控制 參與基因表達調(diào)控參與基因表達調(diào)控 此外，有人認為此外，有人認為PKC能夠催化未被其他激酶催化的蛋白能夠催化未被其他激酶催化的蛋白腎上腺素腎上腺素+腎上腺腎上腺素受體素受體胰高血糖胰高血糖素素素素+胰胰高血糖素高血糖素素受體素受體激活激活A(yù)C PKA途徑途徑激活激活PKA腎上腺素腎上腺素+腎上腺腎上腺素受體素受體激活激活PLCPKC途徑途

37、徑激活激活PKC抑制糖原的合成抑制糖原的合成促進糖原分解促進糖原分解蛋白激酶蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑 MAPK：促分：促分裂原活化蛋裂原活化蛋白激酶，可白激酶，可促進基因轉(zhuǎn)促進基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細錄，導(dǎo)致細胞生長、分胞生長、分化、代謝等化、代謝等PKC在細胞在細胞生長、分化、生長、分化、代謝及轉(zhuǎn)錄代謝及轉(zhuǎn)錄激活方面起激活方面起重要作用重要作用 “雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：反應(yīng)鏈：胞外信號分子胞外信號分子G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-G-蛋白蛋白 IPIP3 3胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度升高濃度升高CaCa2+2+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(CaM)(CaM)

38、細胞反應(yīng)細胞反應(yīng) 磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC) DAG DAG 激活激活PKCPKC蛋白磷酸化蛋白磷酸化磷脂酰肌醇或磷脂酰肌醇或PKCPKC信號通路信號通路 第二信使第二信使Ca2+(calcium ions)的作用：參與細胞分裂、細的作用：參與細胞分裂、細胞分泌、內(nèi)吞、受精、突觸傳遞、代謝以及細胞運動等胞分泌、內(nèi)吞、受精、突觸傳遞、代謝以及細胞運動等 細胞中細胞中Ca2+濃度及其濃度及其控制：控制：由運輸泵和離子通道蛋白控制由運輸泵和離子通道蛋白控制質(zhì)膜上的質(zhì)膜上的Ca2+泵和泵和Na+/Ca2+ 泵、泵、ER膜上的鈣泵、線粒體上的鈣泵膜上的鈣泵、線粒體上的鈣泵維持維持Ca2+低濃度

39、；低濃度；通過質(zhì)膜上和通過質(zhì)膜上和ER膜上的離子通膜上的離子通道蛋白使胞質(zhì)道蛋白使胞質(zhì)Ca2+濃度升高濃度升高ER膜上有膜上有IP3受體鈣離子通道受體鈣離子通道和萊恩素受體鈣離子通道和萊恩素受體鈣離子通道 Ca2+-鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的信號放大作用鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的信號放大作用 CaM-蛋白激酶蛋白激酶的激活的激活 信號的終止信號的終止DAGDAG信號的解除信號的解除 被被DAGDAG磷酸激酶磷酸化磷酸激酶磷酸化, ,生成磷脂酸生成磷脂酸 (PA),PA(PA),PA被轉(zhuǎn)化為被轉(zhuǎn)化為CMP-CMP-磷脂酸磷脂酸, ,再與肌醇作再與肌醇作 用合成磷脂肌醇用合成磷脂肌醇(PI)(PI)。 DAG DAG

40、 被被DAG DAG 酯酶水解生成單脂酰甘油酯酶水解生成單脂酰甘油, 再再進一步水解成自由的多不飽和脂肪酸和花進一步水解成自由的多不飽和脂肪酸和花生四烯酸甘油。生四烯酸甘油。IP3被水解成被水解成IP2；IP3被被ATP磷酸化磷酸化IP4。胞質(zhì)溶膠中胞質(zhì)溶膠中IP3的命運的命運 Ca2+信號的解除信號的解除 Ca2+信號的解除主要是通過降低胞質(zhì)溶信號的解除主要是通過降低胞質(zhì)溶膠中的膠中的Ca2+濃度。濃度。 Figure 15-18 Two major pathways by which G-protein-linked cell-surface receptors generate smal

41、l intracellular mediators. In both cases the binding of an extracellular ligand alters the conformation of the cytoplasmic domain of the receptor, causing it to bind to a G protein that activates (or inactivates) a plasma membrane enzyme. In the cyclic AMP (cAMP) pathway the enzyme directly produces

42、 cyclic AMP. In the Ca2+ pathway the enzyme produces a soluble mediator (inositol trisphosphate) that releases Ca2+ from the endoplasmic reticulum. 5.3 酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaling via enzyme-linked receptor)5.3.1 鳥苷酸環(huán)化酶受體與第二信使鳥苷酸環(huán)化酶受體與第二信使cGMP特點特點:受體本身就是受體本身就是鳥苷酸環(huán)化酶（鳥苷酸環(huán)化酶（GC)； 此途徑中的第二信使是此途徑中的第二信使是cG

43、MP。 鳥苷酸環(huán)化酶催化鳥苷酸環(huán)化酶催化GTP生成生成cGMP 受體的結(jié)構(gòu)受體的結(jié)構(gòu)細胞內(nèi)有兩種形式的鳥苷酸環(huán)化酶細胞內(nèi)有兩種形式的鳥苷酸環(huán)化酶(guanylate cyclase, GC):與細胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型與細胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC；胞漿可溶型胞漿可溶型GC。 與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥苷酸環(huán)化酶與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥苷酸環(huán)化酶 cGMP的靶蛋白是依賴于的靶蛋白是依賴于cGMP的蛋白激酶的蛋白激酶G，簡稱為，簡稱為PKG。 心房肽（心房肽（ANF)激素在血壓升高時刺激腎激素在血壓升高時刺激腎分泌鈉離子和水，誘導(dǎo)血管平滑肌細胞收縮，分泌鈉離子和水，誘導(dǎo)血管平滑肌細胞收縮，降低血壓。降低血壓。 PKG(cGMP dependent protein kinase)5.3.2 受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶/Ras途徑途徑受體酪氨酸激酶，簡稱受體酪氨酸激酶，簡稱RTKs (receptor tyrosine kinase) 受體的結(jié)構(gòu)特點及類型受體的結(jié)構(gòu)特點及類型 結(jié)構(gòu)特點結(jié)構(gòu)特點：細胞外結(jié)構(gòu)域、細胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜單次跨膜螺旋區(qū)、螺旋區(qū)、細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。幾種主要的酪氨酸激酶受體幾種主要的酪氨酸激酶受體 類型類型73 酪氨酸蛋白激酶的激活酪氨酸蛋白激酶的激活 74 表表皮皮生生長長因因子子受受體體?胰島素受體與配體結(jié)