無菌制劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制指導(dǎo)

1、無菌制劑生產(chǎn)關(guān)鍵控制指導(dǎo)說明無菌藥品一般指沒有活體微生物存在的藥品，具有無菌、無熱原質(zhì)、無不溶性微粒和高純度等特性。在藥品制劑類別中，無菌藥品也可稱為無菌制齊I。無菌藥品一般分為最終火菌和非最終火菌的藥品。最終火菌和非最終火菌的藥品的根本區(qū)別是無菌性的過程或內(nèi)容不同。最終滅菌藥品一般是在完成內(nèi)包裝工藝生產(chǎn)過程最終采取一個(gè)可靠的滅菌措施；非最終滅菌藥品一般是在完成內(nèi)包裝工藝生產(chǎn)全過程始終未采取單獨(dú)的滅菌措施。非最終滅菌藥品的生產(chǎn)過程可變因素較多，其生產(chǎn)條件、廠房裝飾、生產(chǎn)設(shè)備、工藝用水、潔凈環(huán)境（級別）、操作人員、檢驗(yàn)等均有不同的特性要求，但必須保證無菌生產(chǎn)過程的時(shí)限性、操作性、完整性、真實(shí)性、

2、追溯性，以達(dá)到無菌的目的。無茵藥品或無茵制劑主要有注射劑，其次為植入劑、沖洗劑、眼內(nèi)注射溶液、眼內(nèi)插入劑及供手術(shù)、傷口、角膜穿通傷用的眼用制劑，用于手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷或潰蕩等的軟膏劑、乳膏劑、氣霧劑、噴霧劑、局部用散劑、耳用制劑、鼻用制劑、凝膠劑等。注射劑系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，可分為注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液。從給藥途徑又可分為肌肉注射、靜脈注射、鞠內(nèi)注射等。為了加強(qiáng)對無菌藥品生產(chǎn)過程的管理和監(jiān)督，我們在分析和總結(jié)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，主要針對注射劑類風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)臺(tái)帳管理，以及藥

3、品行政監(jiān)督管理部門非現(xiàn)場監(jiān)控、起草了無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵控制指導(dǎo)模板，僅供參考。1培訓(xùn)I1.1 確保所有與藥品生產(chǎn)有關(guān)的各級人員均經(jīng)過與本崗位工作相適應(yīng)的培訓(xùn)；1.2 對進(jìn)入潔凈區(qū)作業(yè)的人員還應(yīng)進(jìn)行微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈區(qū)無菌控制、潔凈區(qū)微?？刂啤崈魠^(qū)人員行為規(guī)范等內(nèi)容的培訓(xùn)；1.3 企業(yè)應(yīng)及時(shí)對培訓(xùn)效果進(jìn)行評估，對與藥品生產(chǎn)有關(guān)的各級人員應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的再培訓(xùn)。2. 物料2.1 供應(yīng)商確認(rèn)2.1.1 所有供應(yīng)商均應(yīng)經(jīng)質(zhì)量管理部門確認(rèn)批準(zhǔn)；2.1.2 主要的原輔料及內(nèi)包裝材料供應(yīng)商應(yīng)進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)?，F(xiàn)場審計(jì)內(nèi)容可根據(jù)企業(yè)對物料的使用要求確定，但至少要包括對供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系、工藝控制、衛(wèi)生控制等內(nèi)容

4、進(jìn)行審查；2.1.3 質(zhì)量管理部門應(yīng)定期對供應(yīng)商進(jìn)行再評估，包括對供應(yīng)商資質(zhì)的變更情況、所供物料的質(zhì)量情況等，并作為再確認(rèn)的依據(jù)。2.2 物料購入從質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的供應(yīng)商處采購。2.3 驗(yàn)收2.3.1 倉管員根據(jù)質(zhì)量管理部門頒發(fā)的最新的合格供應(yīng)商清單，確認(rèn)物料來源符合要求；2.3.2 倉管員檢查主要原輔料及關(guān)鍵內(nèi)包裝材料應(yīng)附有檢驗(yàn)報(bào)告單（原件或復(fù)印件加蓋廠家鮮章）或合格證（屬于國家批簽發(fā)管理的物料應(yīng)附有批簽發(fā)報(bào)告）；2.3.3 根據(jù)物料接收SO度求對物料進(jìn)行驗(yàn)收；2.3.4 倉庫驗(yàn)收合格后，根據(jù)企業(yè)制訂的程序?qū)ξ锪线M(jìn)行請驗(yàn)。2.4 取樣2.4.1 物料取樣環(huán)境潔凈度應(yīng)與生產(chǎn)要求相適應(yīng)，應(yīng)定期

5、對取樣環(huán)境進(jìn)行潔凈度監(jiān)測；2.4.2 應(yīng)根據(jù)取樣要求的不同對取樣器具進(jìn)行處理，如清洗、滅菌、除微粒、除熱原等。應(yīng)避免取樣過程對物料造成污染；2.4.3 取樣應(yīng)按物料的取樣數(shù)量要求，按規(guī)定進(jìn)行取樣；2.4.4 物料取樣后應(yīng)根據(jù)物料的存放要求進(jìn)行保護(hù)，防止污染或變質(zhì)，并貼取樣標(biāo)識(shí)。2.5 檢驗(yàn)2.5.1 QC根據(jù)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對物料進(jìn)行檢驗(yàn)（物料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)宜根據(jù)生產(chǎn)工藝的要求增加如細(xì)菌內(nèi)毒素或微生物限度等項(xiàng)目）；2.5.2 檢驗(yàn)嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行；2.5.3 根據(jù)檢驗(yàn)的結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單；2.5.4 委托檢驗(yàn)應(yīng)符合相關(guān)規(guī)定。2.6 物料放行物料按企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，且在規(guī)定的有效期（或貯存期）內(nèi)

6、，質(zhì)量管理部門憑檢驗(yàn)報(bào)告單或合格證放行。2.7 儲(chǔ)存物料應(yīng)按各品種項(xiàng)下規(guī)定的儲(chǔ)存條件儲(chǔ)存。2.8 復(fù)驗(yàn)2.8.1 所有物料均需制訂復(fù)驗(yàn)期，企業(yè)應(yīng)按復(fù)驗(yàn)周期對物料進(jìn)行復(fù)驗(yàn)；2.8.2 無有效期規(guī)定的物料，企業(yè)應(yīng)制訂貯存期。3. 公用系統(tǒng)3.1 飲用水每年至少送疾病控制中心檢驗(yàn)1次。企業(yè)白制的飲用水至少每月按企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)1次。3.2 純化水3.2.1 純化水的制備、儲(chǔ)存和分配方式應(yīng)能防止微生物的滋生和污染；3.2.2 應(yīng)對制水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控，貯水罐、總送水口、總回水口至少每周按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢1次，其它各使用點(diǎn)輪流取樣，每個(gè)使用點(diǎn)至少每月按企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)1次；3.2.3 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)考慮監(jiān)

7、測反映純化水系統(tǒng)質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)（如pH值、微生物限度、電導(dǎo)率或總有機(jī)碳等）；3.2.4 企業(yè)應(yīng)考慮對監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行趨勢分析，并設(shè)置警戒限和糾偏標(biāo)準(zhǔn)。3.3 注射用水3.3.1 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配方式應(yīng)能防止微生物的滋生和污染，應(yīng)在80C以上保存或在70C以上保溫循環(huán)，應(yīng)監(jiān)控循環(huán)水的溫度，確保循環(huán)水溫度在70C以上；3.3.2 應(yīng)對制水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控，貯水罐、總送水口、總回水每周至少按法定標(biāo)準(zhǔn)全檢1次，其它各使用點(diǎn)輪流取樣，每個(gè)使用點(diǎn)至少每2周按企業(yè)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)1次；3.3.3 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂應(yīng)考慮監(jiān)測反映注射用水系統(tǒng)質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)（如微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、電導(dǎo)率或總有機(jī)碳等）；3.3.

8、4 企業(yè)應(yīng)考慮對監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行趨勢分析，并設(shè)置警戒限和糾偏標(biāo)準(zhǔn)。3.4 直接接觸藥品的氣體3.4.1 應(yīng)根據(jù)氣體的使用要求建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并定期監(jiān)測；3.4.2 氮?dú)獾馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少要包括純度、微粒、微生物限度或無菌；3.4.3 壓縮空氣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至少要包括微粒、微生物限度、油份。4. 潔凈區(qū)環(huán)境4.1 定期對潔凈區(qū)進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測，懸浮粒子、沉降菌、溫度、濕度、壓差等檢測符合標(biāo)準(zhǔn)要求；4.2 定期監(jiān)測風(fēng)速、風(fēng)量符合工藝要求。百級層流風(fēng)速宜控制在0.36-0.54m/s;4.3 非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)增加監(jiān)測的頻次，企業(yè)應(yīng)考慮對百級潔凈區(qū)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。5. 儀器、設(shè)備5.1 生產(chǎn)設(shè)備主要設(shè)備必須經(jīng)

9、過驗(yàn)證，并在驗(yàn)證有效時(shí)間范圍內(nèi)。大型關(guān)鍵設(shè)備（如滅菌柜、凍干機(jī)）再驗(yàn)證周期不超過一年。5.2 除菌過濾器所有除菌過濾器都應(yīng)定期進(jìn)行完整性測試，定期更換，產(chǎn)品生產(chǎn)過程使用的除菌過濾器在生產(chǎn)前后需進(jìn)行完整性測試。5.3 生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量具、衡具其適用范圍和精密度符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，并定期校驗(yàn)，貼有合格標(biāo)記。6. 生產(chǎn)管理6.1 生產(chǎn)過程中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)募夹g(shù)或管理措施避免污染和交叉污染。潔凈區(qū)內(nèi)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)操作不在同一房間同時(shí)或者連續(xù)地進(jìn)行。所有物料、主要生產(chǎn)設(shè)備及使用的房間均應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志。6.2 應(yīng)對進(jìn)入潔凈區(qū)的總?cè)藬?shù)進(jìn)行控制，并對人員及潔凈工作服的衛(wèi)生狀況進(jìn)行監(jiān)控。6.3 物料和工器具

10、進(jìn)入潔凈區(qū)必須經(jīng)過相應(yīng)的凈化處理，處理方式應(yīng)能達(dá)到其在潔凈區(qū)的使用要求。已清潔消毒的工器具應(yīng)制訂使用有效期。6.4 非最終滅菌產(chǎn)品的清潔工具應(yīng)經(jīng)處理或無菌后再傳入無菌操作區(qū)，使用完畢后應(yīng)及時(shí)傳出。6.5 傳遞窗或緩沖間應(yīng)設(shè)置有效措施避免對潔凈區(qū)的污染。6.6 無菌生產(chǎn)區(qū)用的消毒劑應(yīng)進(jìn)行除菌過濾或通過其它方式達(dá)到無菌狀態(tài)，并規(guī)定有效期，所使用的清潔劑和消毒劑不得對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。6.7 待滅菌的產(chǎn)品和已滅菌的產(chǎn)品應(yīng)有明顯的區(qū)分，并有防混淆的措施。6.8 每批生產(chǎn)操作前，應(yīng)對上次的清場進(jìn)行確認(rèn)，生產(chǎn)操作結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行清場。6.9 產(chǎn)品的密封性應(yīng)經(jīng)適當(dāng)?shù)尿?yàn)證。融封的產(chǎn)品（如安甑瓶）應(yīng)作100%的檢漏

11、試驗(yàn)。6.10 應(yīng)對無菌生產(chǎn)的關(guān)鍵工序的時(shí)限，清洗、滅菌后物料的使用時(shí)限在驗(yàn)證的基礎(chǔ)上作出規(guī)定。6.11 批生產(chǎn)記錄應(yīng)及時(shí)、真實(shí)、完整，應(yīng)能反映生產(chǎn)過程控制的關(guān)鍵工藝參數(shù)，反映主要的生產(chǎn)操作過程，以便對產(chǎn)品的生產(chǎn)過程進(jìn)行追溯。原始的滅菌記錄或曲線應(yīng)附在批記錄中。6.12 生產(chǎn)過程應(yīng)符合批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝要求，嚴(yán)格按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)組織生產(chǎn)。6.13 高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品：鑒于某些高致敏物質(zhì)如青霉素類、頭抱菌素類，高活性物質(zhì)如避孕藥、強(qiáng)效類固醇、細(xì)胞毒素類等產(chǎn)品對人體的健康風(fēng)險(xiǎn)及其清潔效果的局限性，應(yīng)獨(dú)立設(shè)置，不得與其它產(chǎn)品共用生產(chǎn)線和設(shè)施：6.13.1 青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)為獨(dú)立的建筑物；6.13.2 頭

12、抱類藥品的生產(chǎn)車間應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6.13.3 避孕藥的生產(chǎn)廠房應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6.13.4 鞘注抗腫瘤藥的生產(chǎn)車間應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6.13.5 激素類和抗腫瘤類化學(xué)藥品均應(yīng)使用獨(dú)立的生產(chǎn)線；6.13.6 化學(xué)藥品與生物制品的處理、灌裝應(yīng)彼此分開；6.13.7 不同種類的活疫苗處理、灌裝應(yīng)彼此分開；6.13.8 血液制品生產(chǎn)廠房應(yīng)獨(dú)立設(shè)置；6.13.9 卡介菌和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房應(yīng)為獨(dú)立建筑物；6.13.10 放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲(chǔ)存應(yīng)使用專用、安全的設(shè)備。7. 中間產(chǎn)品控制符合中間產(chǎn)品檢測標(biāo)準(zhǔn)，方可流入下道工序。8. 成品檢驗(yàn)8.1 取樣按取樣規(guī)程進(jìn)行。用于無菌檢查的樣品應(yīng)具有代表性，所取的樣品應(yīng)包括

13、最初灌裝的產(chǎn)品、最終灌裝的產(chǎn)品及生產(chǎn)過程產(chǎn)品。對最終滅菌的產(chǎn)品，無菌檢查的樣品應(yīng)包括從冷點(diǎn)處取樣。8.2 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。8.3 檢驗(yàn)方法符合國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法規(guī)定。無菌檢查用培養(yǎng)基應(yīng)每批進(jìn)行靈敏度檢查，為排除培養(yǎng)基配制、火菌過程中可能廣生的不利影響，企業(yè)應(yīng)考慮對每次配制的培養(yǎng)基進(jìn)行靈敏度檢查。8.4 檢驗(yàn)過程全項(xiàng)檢驗(yàn)，并根據(jù)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告單。9. 成品放行QCH具的成品檢驗(yàn)報(bào)告單結(jié)果為合格；批生產(chǎn)記錄經(jīng)過審核；質(zhì)量管理部批準(zhǔn)放行。血液制品、疫苗等特殊產(chǎn)品的放行執(zhí)行國家有關(guān)規(guī)定。10. 質(zhì)量管理10.1 白檢應(yīng)定期白檢，白檢可根據(jù)GM艦范或檢查條款進(jìn)行，白檢中宜著重對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素、文件的合理性及執(zhí)行情況進(jìn)行檢查。10.2 偏差處理企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對生產(chǎn)過程、檢驗(yàn)過程、環(huán)境監(jiān)控、公用系統(tǒng)運(yùn)行或監(jiān)控過程中出現(xiàn)的偏差的調(diào)查和分析，評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并制訂有效的糾正和預(yù)防措施。10.3 變更控制企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對變更的控制，應(yīng)