上海交通大學(xué)遺傳學(xué)第十六章

1、 運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)，通過(guò)家系運(yùn)用醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)理論知識(shí)，通過(guò)家系調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢查來(lái)診斷、治療和預(yù)調(diào)查和各項(xiàng)臨床檢查來(lái)診斷、治療和預(yù)防遺傳病。防遺傳病。一、遺傳病的診斷一、遺傳病的診斷二、遺傳病的治療二、遺傳病的治療三、遺傳病的預(yù)防三、遺傳病的預(yù)防臨床遺傳學(xué)臨床遺傳學(xué)（一）遺傳病診斷的類型及手段（一）遺傳病診斷的類型及手段1、臨癥診斷、臨癥診斷(symptomatic diagnosis)指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)后所作的診斷。指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)后所作的診斷。1）一般手段：）一般手段：病史、癥狀、體征、常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。病史、癥狀、體征、常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。2）特殊手段：）特殊手段：系譜分

2、析、核型分析、生化分析、系譜分析、核型分析、生化分析、DNA分析分析 指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。指在遺傳病的臨床癥狀出現(xiàn)前所作的診斷。有些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體發(fā)有些常染色體顯性遺傳病的雜合子個(gè)體發(fā)病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜病時(shí)往往已經(jīng)生兒育女，如能在可疑雜合子個(gè)體生育之前就作出診斷，就能避合子個(gè)體生育之前就作出診斷，就能避免影響子代。免影響子代。1、家系調(diào)查和系譜分析、家系調(diào)查和系譜分析2、DNA分析分析分子單倍分子單倍型型Hind III酶切部酶切部位位 1酶切片段酶切片段（kb）HindIII 酶切酶切部位部位 2酶切片段酶切片段（kb）A-17.5+3.7B

3、-17.5-4.9C+15.0+3.7D+15.0-4.9出生前診斷的對(duì)象：出生前診斷的對(duì)象：1)35歲以上的高齡孕婦；歲以上的高齡孕婦；2)夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或夫婦之一有染色體畸變，特別是平衡易位攜帶者，或夫婦核型正常，但曾生育過(guò)染色體病患兒的孕婦；夫婦核型正常，但曾生育過(guò)染色體病患兒的孕婦；3)夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過(guò)這種畸形夫婦之一有開放性神經(jīng)管畸形，或是生育過(guò)這種畸形兒的孕婦；兒的孕婦；4)夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過(guò)這種患兒的孕夫婦之一有先天性代謝缺陷，或生育過(guò)這種患兒的孕婦；婦；5)X連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；連鎖遺傳病基因攜帶者孕婦；

4、6)有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；有原因不明的習(xí)慣性流產(chǎn)史的孕婦；7) 夫婦之一有致畸接觸史的孕婦；夫婦之一有致畸接觸史的孕婦；8) 具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。具有遺傳病家族史，又系近親婚配的孕婦。3、出生前診斷、出生前診斷(prenatal diagnosis)出生前診斷的途徑和方法出生前診斷的途徑和方法出生前診斷的途徑和方法出生前診斷的途徑和方法是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要手段，對(duì)是以羊膜穿刺和絨毛膜取樣術(shù)為主要手段，對(duì)羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，羊水、羊水細(xì)胞及絨毛膜進(jìn)行遺傳學(xué)分析，以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。以判斷胎兒的染色體或基因等是否正常。4、著

5、床前診斷著床前診斷是在胚胎著床前對(duì)處于卵裂期的胚胎進(jìn)行是在胚胎著床前對(duì)處于卵裂期的胚胎進(jìn)行檢測(cè)，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基檢測(cè)，從而判斷胚胎是否攜帶有致病基因。最佳取樣時(shí)間在受精后的第因。最佳取樣時(shí)間在受精后的第3天前天前（4-8個(gè)細(xì)胞時(shí)期）個(gè)細(xì)胞時(shí)期）優(yōu)勢(shì)：優(yōu)勢(shì)：1) 把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段把遺傳病控制在胚胎發(fā)育最早階段2)既可排除患病的胚胎，也可排除攜帶者既可排除患病的胚胎，也可排除攜帶者胚胎胚胎（二）基因診斷（二）基因診斷(gene diagnosis)1、定義：基因診斷又稱分子診定義：基因診斷又稱分子診斷，是通過(guò)對(duì)某個(gè)遺傳病患斷，是通過(guò)對(duì)某個(gè)遺傳病患者的某一特定基因者的某一特

6、定基因(DNA)或其或其轉(zhuǎn)錄物轉(zhuǎn)錄物(mRNA)進(jìn)行分析并作進(jìn)行分析并作出診斷的技術(shù)。出診斷的技術(shù)?；蛟\斷取樣和特點(diǎn)取樣：出生后：外周血白細(xì)胞，活檢標(biāo)本出生前：羊水細(xì)胞，絨毛細(xì)胞，進(jìn)入母體循環(huán)的胎兒細(xì)胞特點(diǎn)：針對(duì)性強(qiáng) 特異性強(qiáng) 適應(yīng)性強(qiáng) 檢測(cè)各分化階段的特異性基因2、策略、策略（1）從基因產(chǎn)物入手）從基因產(chǎn)物入手（2）從基因定位入手）從基因定位入手（3）從比較正常和異?；虻模谋容^正常和異?；虻牟町惾胧植町惾胧?、基因診斷的方法、基因診斷的方法（1）DNA診斷診斷核酸分子雜交核酸分子雜交PCR (2)RNA診斷診斷 RT-PCR(mRNAcDNA)（3）熒光原位雜交診斷）熒光原位雜交診斷

7、4、基因突變的檢測(cè)方法、基因突變的檢測(cè)方法（1）對(duì)未知突變進(jìn)行分析的技術(shù)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)(RFLP)變性梯度凝膠電泳單鏈構(gòu)型多態(tài)性異源雙鏈分析法化學(xué)錯(cuò)配切割碳化二亞胺檢測(cè)酶促切割錯(cuò)配切割片段長(zhǎng)度多態(tài)性變性高效液相色譜檢測(cè)DNA芯片技術(shù)DNA分析分析(2)對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法等位基因特異性擴(kuò)增等位基因特異性寡核苷酸雜交分析(ASO)動(dòng)態(tài)突變分析DNA測(cè)序法(2)對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法對(duì)已知突變的基因進(jìn)行檢測(cè)的方法等位基因特異性寡核苷酸雜交分析等位基因特異性寡核苷酸雜交分析(ASO)5、現(xiàn)狀與趨勢(shì)、現(xiàn)狀與趨勢(shì)隨著人

8、類結(jié)構(gòu)基因組計(jì)劃的隨著人類結(jié)構(gòu)基因組計(jì)劃的完成，越來(lái)越多的突變基完成，越來(lái)越多的突變基因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步鑒定因?qū)⒈话l(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步鑒定突變基因的功能將成為基突變基因的功能將成為基因診斷發(fā)展的必然趨勢(shì)。因診斷發(fā)展的必然趨勢(shì)。二、遺傳病的治療二、遺傳病的治療（一）常規(guī)治療的基本原則（一）常規(guī)治療的基本原則（二）基因治療（二）基因治療（一）常規(guī)治療（一）常規(guī)治療1、單基因病的治療：、單基因病的治療：原則：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺原則：禁其所忌，去其所余和補(bǔ)其所缺單單 基基 因因 遺遺 傳傳 病病治治 療療 方方 案案先先天天性性腎腎上上腺腺皮皮質(zhì)質(zhì)增增生生癥癥激激素素補(bǔ)補(bǔ)充充+手手術(shù)術(shù)治治療療苯苯丙

9、丙酮酮尿尿癥癥飲飲食食限限制制苯苯丙丙氨氨酸酸，惡惡性性型型補(bǔ)補(bǔ)充充四四氫氫生生物物蝶蝶呤呤半半乳乳糖糖血血癥癥飲飲食食限限制制半半乳乳糖糖血血友友病病補(bǔ)補(bǔ)充充凝凝血血因因子子嚴(yán)嚴(yán)重重聯(lián)聯(lián)合合免免疫疫缺缺陷陷病病骨骨髓髓移移植植，腺腺苷苷脫脫氫氫酶酶(ADA)基基因因治治療療家家族族性性結(jié)結(jié)腸腸息息肉肉癥癥結(jié)結(jié)腸腸切切除除成成年年多多囊囊腎腎腎腎移移植植Wilson 病病D-青青霉霉胺胺治治療療去去除除多多余余的的銅銅離離子子家家族族性性高高膽膽固固醇醇血血癥癥飲飲食食控控制制，藥藥物物治治療療，LDL 受受體體基基因因治治療療葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸脫脫氫氫酶酶缺缺乏乏癥癥禁禁用用抗抗瘧瘧

10、藥藥、硫硫胺胺類類藥藥、呋呋喃喃類類藥藥、蠶蠶豆豆素素等等 2、多基因病的治療、多基因病的治療外科手術(shù)、藥物或二者并用外科手術(shù)、藥物或二者并用多多 基基 因因 遺遺 傳傳 病病治治 療療 方方 案案唇唇裂裂和和腭腭裂裂手手術(shù)術(shù)修修補(bǔ)補(bǔ)各各種種先先天天性性心心臟臟病病手手術(shù)術(shù)矯矯正正，藥藥物物治治療療I 型型糖糖尿尿病病注注射射胰胰島島素素或或口口服服降降糖糖藥藥冠冠狀狀動(dòng)動(dòng)脈脈粥粥樣樣硬硬化化藥藥物物治治療療、冠冠狀狀動(dòng)動(dòng)脈脈搭搭橋橋手手術(shù)術(shù)或或放放置置支支架架精精神神分分裂裂癥癥藥藥物物治治療療、精精神神療療法法等等3、染色體病的治療、染色體病的治療常染色體病：對(duì)癥治療常染色體病：對(duì)癥治療性

11、染色體病：補(bǔ)充激素及手術(shù)矯正性染色體?。貉a(bǔ)充激素及手術(shù)矯正4、線粒體基因病的治療原則、線粒體基因病的治療原則主要采用藥物治療。主要采用藥物治療。5、體細(xì)胞遺傳病、體細(xì)胞遺傳病主要包括癌癥及部分先天性畸形，早主要包括癌癥及部分先天性畸形，早期手術(shù)治療。期手術(shù)治療。（一）常規(guī)治療（一）常規(guī)治療（二）基因治療（二）基因治療(gene therapy)1、定義：、定義： 是指應(yīng)用重組是指應(yīng)用重組DNA技術(shù)，更換、修正技術(shù)，更換、修正或或替代替代患者細(xì)胞中有缺陷的致病基因，恢患者細(xì)胞中有缺陷的致病基因，恢復(fù)這些基因的正常功能，以達(dá)到治療遺傳復(fù)這些基因的正常功能，以達(dá)到治療遺傳病的目的。病的目的。2、基因

12、治療的種類和策略、基因治療的種類和策略（1）體細(xì)胞基因治療的策略）體細(xì)胞基因治療的策略（2）生殖細(xì)胞基因治療的策略）生殖細(xì)胞基因治療的策略 3、基因治療的步驟、基因治療的步驟1）目的基因的克?。┠康幕虻目寺?）目的基因的轉(zhuǎn)移）目的基因的轉(zhuǎn)移in vivo 活體直接轉(zhuǎn)移活體直接轉(zhuǎn)移 載體載體+正常的目的基因或裸露正常的目的基因或裸露DNA 直直接注射到體內(nèi)接注射到體內(nèi)ex vivo ex vivo 在體轉(zhuǎn)移在體轉(zhuǎn)移取出細(xì)胞取出細(xì)胞體外培養(yǎng)導(dǎo)入重組基因體外培養(yǎng)導(dǎo)入重組基因重新重新輸回體內(nèi)輸回體內(nèi)2）目的基因的轉(zhuǎn)移）目的基因的轉(zhuǎn)移基因轉(zhuǎn)移方法：物理法：直接顯微注射法，微粒子轟擊法，電穿孔法化學(xué)法：

13、磷酸鈣沉淀，脂質(zhì)體包埋，DEAE-葡萄糖等化學(xué)試劑生物法：病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒、腺病毒、腺病毒相關(guān)病毒、單純皰疹病毒、細(xì)小病毒等）介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移方法生物法優(yōu)點(diǎn)： 高效； 外源基因均能表達(dá)； 宿主范圍廣泛，同時(shí)感染大量細(xì)胞并長(zhǎng)期停留生物法缺點(diǎn)： 容量有限（7kb）； 基因過(guò)度表達(dá)或失活； 致癌作用3、基因治療的步驟、基因治療的步驟3）目的基因的表達(dá)）目的基因的表達(dá)在重組病毒上裝上啟動(dòng)子或增強(qiáng)子在重組病毒上裝上啟動(dòng)子或增強(qiáng)子4）靶細(xì)胞的選擇）靶細(xì)胞的選擇遺傳?。浩つw成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、造血遺傳?。浩つw成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、造血干細(xì)胞干細(xì)胞腫瘤：腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞腫瘤：腫瘤細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干

14、細(xì)胞5）安全措施）安全措施保證轉(zhuǎn)移保證轉(zhuǎn)移-表達(dá)系統(tǒng)的絕對(duì)安全表達(dá)系統(tǒng)的絕對(duì)安全4、已實(shí)施遺傳病基因治療的代表性方案、已實(shí)施遺傳病基因治療的代表性方案1）T淋巴細(xì)胞為靶細(xì)胞的體外途徑腺苷脫氨酶（ADA)缺陷導(dǎo)致嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immune deficient, SCID）4、已實(shí)施遺傳病基因治療的代表性方案、已實(shí)施遺傳病基因治療的代表性方案2）以皮膚成纖維細(xì)胞為靶細(xì)胞的體外途徑的基因治療血友病B（凝血IX因子）3）以肝細(xì)胞為靶細(xì)胞的體外途徑的基因治療家族性高膽固醇血癥（低密度脂蛋白受體）4）腺病毒等載體介導(dǎo)的體內(nèi)基因治療囊性纖維化（CF跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)因子）5）以造

15、血干細(xì)胞為靶細(xì)胞的體外途徑的基因治療以造血干細(xì)胞為靶細(xì)胞的基因治療 1999年，法國(guó)的學(xué)者年，法國(guó)的學(xué)者Cavazzana-Calvo等等在造血干細(xì)胞的水平上，對(duì)兩名患在造血干細(xì)胞的水平上，對(duì)兩名患SCID(XR)的嬰兒（分別為的嬰兒（分別為11月和月和8月齡）月齡）進(jìn)行基因治療，經(jīng)進(jìn)行基因治療，經(jīng)10個(gè)月的隨訪，情況個(gè)月的隨訪，情況良好，良好，T,B細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的數(shù)目細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞的數(shù)目以及免疫系統(tǒng)均正常。以及免疫系統(tǒng)均正常。三、遺傳病的預(yù)防三、遺傳病的預(yù)防 繼發(fā)性預(yù)防繼發(fā)性預(yù)防(secondary prevention)帶有某種致病基因的個(gè)體在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)帶有某種致病基因的個(gè)體在

16、出現(xiàn)臨床表現(xiàn)之前所作的預(yù)防。如出生前篩查、新生兒之前所作的預(yù)防。如出生前篩查、新生兒篩查、攜帶者檢出等。篩查、攜帶者檢出等。 原發(fā)性預(yù)防原發(fā)性預(yù)防(primary prevention)異?；蛐统霈F(xiàn)以前所作的預(yù)防。一般通異?；蛐统霈F(xiàn)以前所作的預(yù)防。一般通過(guò)遺傳咨詢的方法。過(guò)遺傳咨詢的方法。 （一）遺傳篩查（一）遺傳篩查(genetic screening) 群體篩查基本條件： 已明確的遺傳?。?有一定的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)； 早期缺乏特殊癥狀或體征； 危害嚴(yán)重； 具有有效的治療手段； 具有可靠的廉價(jià)的并適合于進(jìn)行大規(guī)模篩查的方法1、出生前篩查、出生前篩查（1）通過(guò)測(cè)定母體血清和羊水甲胎蛋白）通過(guò)測(cè)定母

17、體血清和羊水甲胎蛋白(AFP)篩篩查胎兒神經(jīng)管缺陷。查胎兒神經(jīng)管缺陷。 （2）對(duì)）對(duì)35歲以上的孕婦，通過(guò)羊水細(xì)胞或絨毛歲以上的孕婦，通過(guò)羊水細(xì)胞或絨毛膜細(xì)胞的檢查，以篩查胎兒的染色體畸變。膜細(xì)胞的檢查，以篩查胎兒的染色體畸變。（一）遺傳篩查（一）遺傳篩查2、新生兒篩查、新生兒篩查在新生兒期對(duì)一些遺傳病進(jìn)行群體篩在新生兒期對(duì)一些遺傳病進(jìn)行群體篩查。查。取樣時(shí)間為出生后取樣時(shí)間為出生后2周左右，取足跟內(nèi)周左右，取足跟內(nèi)側(cè)的血液數(shù)滴。側(cè)的血液數(shù)滴。1）苯丙酮尿癥的篩查）苯丙酮尿癥的篩查2）先天性甲狀腺功能減退的篩查）先天性甲狀腺功能減退的篩查（一）遺傳篩查（一）遺傳篩查 3、攜帶者檢測(cè)、攜帶者檢測(cè)

18、攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳攜帶者：表型正常，帶有某種致病遺傳結(jié)構(gòu)的個(gè)體。結(jié)構(gòu)的個(gè)體。 AR遺傳病的雜合子個(gè)體遺傳病的雜合子個(gè)體 X連鎖隱性遺傳病的雜合子女性連鎖隱性遺傳病的雜合子女性 AD遺傳尚未外顯的雜合子個(gè)體遺傳尚未外顯的雜合子個(gè)體 染色體平衡易位的攜帶者個(gè)體染色體平衡易位的攜帶者個(gè)體 線粒體基因病表現(xiàn)型正常的雜質(zhì)個(gè)體線粒體基因病表現(xiàn)型正常的雜質(zhì)個(gè)體 腫瘤抑制基因雜合子個(gè)體腫瘤抑制基因雜合子個(gè)體3、攜帶者檢測(cè)、攜帶者檢測(cè)1.基因水平檢測(cè)常染色體顯性遺傳尚未外顯的雜合子、隱性遺傳雜合子，線粒體基因病雜質(zhì)2.蛋白質(zhì)水平檢測(cè)隱性遺傳雜合子3.細(xì)胞水平檢測(cè)染色體檢查：平衡易位攜帶者，Mar

19、tin-Bell綜合征女性攜帶者；組織學(xué)細(xì)胞學(xué)觀察：鐮形細(xì)胞貧血癥攜帶者4.臨床水平檢測(cè)提供線索，不能用于診斷（二）遺傳咨詢（二）遺傳咨詢1、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟2、遺傳咨詢的類型、遺傳咨詢的類型3、遺傳病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)、遺傳病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)1、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟、遺傳咨詢的對(duì)象和步驟1）遺傳咨詢的對(duì)象）遺傳咨詢的對(duì)象 未婚青年的婚姻指導(dǎo)：未婚青年的婚姻指導(dǎo)：一方或雙方的家庭里可能有遺傳病患者，一方或雙方的家庭里可能有遺傳病患者，近親？近親？ 已婚夫婦的生育指導(dǎo)：已婚夫婦的生育指導(dǎo)：一方或雙方的家庭里有遺傳病患者，或該一方或雙方的家庭里有遺傳病患者，或該夫婦已出生過(guò)

20、遺傳病患兒。夫婦已出生過(guò)遺傳病患兒。 2）遺傳咨詢的步驟）遺傳咨詢的步驟a)明確診斷明確診斷b)家系調(diào)查（調(diào)查記錄家系）家系調(diào)查（調(diào)查記錄家系）c)分析遺傳方式分析遺傳方式d)估計(jì)再顯危險(xiǎn)率估計(jì)再顯危險(xiǎn)率e)婚姻和生育指導(dǎo)婚姻和生育指導(dǎo) 避孕和絕育避孕和絕育 禁止結(jié)婚禁止結(jié)婚 可以結(jié)婚并生育，但需通過(guò)產(chǎn)前診斷作決定可以結(jié)婚并生育，但需通過(guò)產(chǎn)前診斷作決定 不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小不影響結(jié)婚生育或?qū)Y(jié)婚生育影響很小 領(lǐng)養(yǎng)、人工授精和胚胎移植領(lǐng)養(yǎng)、人工授精和胚胎移植f)定期隨訪定期隨訪g)制定治療方案制定治療方案2、遺傳咨詢的類型、遺傳咨詢的類型1）前瞻性遺傳咨詢）前瞻性遺傳咨詢2）回顧性

21、遺傳咨詢）回顧性遺傳咨詢3）強(qiáng)制性遺傳咨詢）強(qiáng)制性遺傳咨詢4）指令性遺傳咨詢）指令性遺傳咨詢5）教育性遺傳咨詢）教育性遺傳咨詢3、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)、再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)(estimation of recurrence risk)（1）染色體病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）染色體病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)（1）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）染色體病再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) 親代核型均正常親代核型均正常一般就是群體發(fā)病率一般就是群體發(fā)病率 雙親之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌雙親之一為染色體平衡易位攜帶者或嵌合

22、體，子代的再顯危險(xiǎn)率就較高。合體，子代的再顯危險(xiǎn)率就較高。如母親的核型為如母親的核型為45，XX,-14,-21,+t(14q21q)其生殖細(xì)胞可有其生殖細(xì)胞可有6種類型：種類型：23,X 22,X,-14,-21,+t(14q21q)23,X,-14,+t(14q21q) 22,X,-2123,X,-21,+t(14q21q) 22,X,-14如與正常的男性生殖細(xì)胞（如與正常的男性生殖細(xì)胞（23,X)受精后受精后可出現(xiàn)下列情況：可出現(xiàn)下列情況： 46,XX 正常正常 45,XX,-14,-21,+t(14q21q) 攜帶者攜帶者 46,XX,-21,+t(14q21q) 很少成活很少成活 4

23、5,XX,-14 致死致死 45,XX,-21 致死致死 46,XX,-14,+t(14q21q) 易位型易位型21三體三體21三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率三體綜合征的再顯危險(xiǎn)率核型核型患者患者父親父親母親母親再顯危險(xiǎn)率再顯危險(xiǎn)率D/G 易位型易位型正常正常攜帶者攜帶者0.100.15攜帶者攜帶者正常正常0.0521/21 易位型易位型正常正常攜帶者攜帶者1.00攜帶者攜帶者正常正常1.0021/22 易位型易位型正常正常攜帶者攜帶者0.100.15攜帶者攜帶者正常正常0.0521 三體型三體型正常正常正常正常0.01易位型或嵌合型易位型或嵌合型正常正常正常正常小小雙親之一為染色體病患者雙親之一為染

24、色體病患者染色體病患者一般無(wú)生育能力，但也有例染色體病患者一般無(wú)生育能力，但也有例外，如外，如21三體綜合征的女性患者、先天性三體綜合征的女性患者、先天性卵巢發(fā)育不全綜合征患者、卵巢發(fā)育不全綜合征患者、XXX綜合征患綜合征患者、者、XYY綜合征患者等。子代的再顯危險(xiǎn)綜合征患者等。子代的再顯危險(xiǎn)率一般超過(guò)群體發(fā)病率。率一般超過(guò)群體發(fā)病率。染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）染色體病的再顯危險(xiǎn)率還與雙親（尤其是母親）的生育年齡有關(guān)。的生育年齡有關(guān)。（2）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）單基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型已推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型未能推定

25、時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)親代基因型未能推定時(shí)再顯危險(xiǎn)率的估計(jì) 沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子 有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子父父母的基因型能推定母的基因型能推定 AD 患者通常是雜合子患者通常是雜合子 AR XD XR重要的問(wèn)題是要確定雜合子重要的問(wèn)題是要確定雜合子:a.男性患者的女兒男性患者的女兒b.有二個(gè)以上患兒的母親有二個(gè)以上患兒的母親c.雖只有一個(gè)患兒雖只有一個(gè)患兒,但母系中還有此遺但母系中還有此遺傳病患者傳病患者 XR父母的基因型不能推定父母的基因型不能推定 沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子一般見于隱性遺傳

26、病，如一般見于隱性遺傳病，如AR: 沒有信息提供能否定親代是雜合子沒有信息提供能否定親代是雜合子如如XR: 有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子如血友病如血友病A(XR)家系：家系： 有信息提供能否定親代是雜合子有信息提供能否定親代是雜合子Bayes逆概率定理：逆概率定理：前概率前概率(prior probability):按遺傳方式，列出有關(guān)成員可按遺傳方式，列出有關(guān)成員可能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律能的基因型及各基因型的頻率。是根據(jù)孟德爾分離律得出的理論概率。得出的理論概率。條件概率條件概率（conditional probability):在某種遺傳

27、假設(shè)特定在某種遺傳假設(shè)特定的條件下，產(chǎn)生某種特定情況的概率。如正常孩子數(shù)、的條件下，產(chǎn)生某種特定情況的概率。如正常孩子數(shù)、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年齡等。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、年齡等。聯(lián)合概率聯(lián)合概率(joint probability):前概率與條件概率在個(gè)體上前概率與條件概率在個(gè)體上表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。表現(xiàn)的結(jié)果。等于前概率與條件概率的乘積。后概率后概率（posterior probability):是一個(gè)相對(duì)概率。是在假是一個(gè)相對(duì)概率。是在假設(shè)特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所設(shè)特定的條件下，某一聯(lián)合概率在所有聯(lián)合概率中所占的比率。占的比率。例一、血友病家系例一、血友病家系(XR

28、)例二、例二、Huntington舞蹈病家系舞蹈病家系(AD)概概 率率I I2為為U uI I2為為u u前前 概概 率率0 .50 .5條條 件件 概概 率率1 - 0 .6 4 = 0 .3 61聯(lián)聯(lián) 合合 概概 率率（ 0 .5 ）（ 0 .3 6 ）= 0 .1 8（ 0 .5 ）（ 1 ） = 0 .5后后 概概 率率0 .1 8 / （ 0 .1 8 + 0 .5 ）= 0 .2 60 .5 / （ 0 .1 8 + 0 .5 ）= 0 .7 4概概 率率III-1 為為 U uIII-1 為為 u u前前 概概 率率（ 0 .2 6 ） （ 0 .5 ）= 0 .1 31 -0

29、 .1 3 = 0 .8 7條條 件件 概概 率率1 -0 .0 8 = 0 .9 21聯(lián)聯(lián) 合合 概概 率率（ 0 .1 3 ） （ 0 .9 2 ）= 0 .1 2（ 1 ） （ 0 .8 7 ） = 0 .8 7后后 概概 率率0 .1 2 /（ 0 .1 2 + 0 .8 7 ）= 0 .1 20 .8 7 /（ 0 .1 2 + 0 .8 7 ）= 0 .8 8例三、酪氨酸血癥家系例三、酪氨酸血癥家系(AR)III-2 是是 Tt概概 率率III-2 是是 TTIV-2 當(dāng)當(dāng)然然是是 TTIV-2 可可能能是是TTIV-2 可可能能是是 Tt前前概概率率(1/2)(1)=1/2(1/

30、2)(1/2)=1/4(1/2)(1/2)=1/4條條件件概概率率12=112=1(1/2)2=1/4聯(lián)聯(lián)合合概概率率(1/2)(1)=8/16(1/4)(1)=4/16(1/4)(1/4)=1/16后后概概率率8/(8+4+1)=8/134/(8+4+1)=4/131/(8+4+1)=1/13例四、例四、Hurler綜合征家系綜合征家系(AR)（3）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)）多基因病的再顯危險(xiǎn)率的估計(jì)多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是由多基因遺傳病的再顯危險(xiǎn)率是由遺傳因素、環(huán)境因素共同作用決遺傳因素、環(huán)境因素共同作用決定的。因此只能通過(guò)定的。因此只能通過(guò) 群體發(fā)病率和家系中受累者的多群體發(fā)病率和家

31、系中受累者的多少來(lái)加以估計(jì)。少來(lái)加以估計(jì)。疾疾病病群群體體發(fā)發(fā)病病率率男男：女女父父母母正正常常二二個(gè)個(gè)孩孩子子受受累累一一個(gè)個(gè)親親代代和和一一個(gè)個(gè)孩孩子子受受累累一一個(gè)個(gè)親親代代和和二二個(gè)個(gè)孩孩子子受受累累無(wú)無(wú)腦腦兒兒0.201：22-腭腭裂裂0.042：32715唇唇裂裂+腭腭裂裂0.103：24410畸畸形形足足0.102：13310多多發(fā)發(fā)先先天天性性心心臟臟病病0.50-1414-早早發(fā)發(fā)型型糖糖尿尿病病0.201：13310髖髖關(guān)關(guān)節(jié)節(jié)脫脫位位0.071：64410癲癲癇癇（特特發(fā)發(fā)性性）0.501：15510巨巨結(jié)結(jié)腸腸（Hirschsprung 病?。?.024：1男男性性先先證證者者2-女女性性先先證證者者8-躁躁狂狂抑抑郁郁型型精精神神病病0.402：3510510-智智力力障障礙礙（特特發(fā)發(fā)性性）0.300.501：135-幽幽門門狹狹窄窄0.30