SOP-QA-030-1藥學變更識別輔料操作規(guī)程2020

1、文件名稱藥學變更識別（輔料）操作規(guī)程文件編號SOP-QA-030版本號1起草人審核人審核人批準人日期日期日期日期頒發(fā)部門質量部生效日期年月日分發(fā)部門質量部、生產部、技術部目的：建立藥學變更識別（輔料）操作規(guī)程，規(guī)范藥學變更管理。范圍：適用于變更制劑處方中的輔料的藥學變更情形。職責：QA主管、QC主管、質量保證部經理、質量控制部經理、生產技術部經理、生產技術部副經理、生產負責人、質量受權人對本規(guī)程負責。依據：藥品生產質量管理規(guī)范（2010年版）、藥品管理辦法（2019年版）、藥品注冊管理辦法（2020年版）。1綜述變更制劑處方中的輔料包括變更輔料種類、用量、來源、型號或級別等。1.1 一般來說，

2、變更輔料種類屬于重大變更，去除或部分去除著色劑、矯味劑除外；1.2 變更口服固體制劑中著色劑、矯味劑的種類或增加其用量均屬于重大變更，但可以考慮免除生物等效性研究；1.3 普通口服固體制劑、口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑輔料的中等變更均應按照審批類變更提出補充申請。2微小變更2.1 普通口服固體制劑2.1.1變更情況，此類變更包括但不限于以下情形：1）變更輔料供應商，但是輔料的型號、級別以及質量標準不變，該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。2）去除或部分去除著色劑、矯味劑，或者將印字油墨的成分改為另外一種在已批準藥物中使用的成分3）變更包衣材料的配方，該包衣材料的配方和用量已經在同類藥品中

3、批準使用，該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。4）變更輔料的質量標準，不降低質量控制水平。5）變更輔料用量。輔料用量的改變，以其占原批準處方（如關鍵臨床試驗批或BE批）總重量的百分比（w/w）計算，應小于或等于下表中的百分比范圍。表1變更普通口服固體制劑的輔料用量（微小變更）輔料輔料占原批準處方總重量的百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他士1粘合劑±0.5潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25其他士1助流劑滑石粉士1其他±0.1溥膜衣士1變更輔料比例其他特殊情況舉例:主藥按標示量的100煙料。所有輔料用量的變更總和應不超過5%（例如：

4、一個產品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，乳糖和微晶纖維素用量發(fā)生變更，變更總和不應超過5%例如乳糖增加2.5%,同時微晶名T維素減少2.5%）。如原批準處方中的輔料用量以范圍表示，該輔料的目標用量可假定為其用量范圍的中間值。如變更后的用量仍在原批準范圍內，則按照變更程度歸屬于微小或者中等變更，如超過原批準范圍，則按照中等或者重大變更進行研究。產品總重量應與原批準重量相同，否則應按照中等或者重大變更進行研究。如同一種輔料在制劑中發(fā)揮不同的作用，建議按照最嚴格的變更進行分類，如淀粉糊作為粘合劑，淀粉同時還有崩解劑的作用，推薦的微小變更的限度為0.5%。制粒溶液體積變更、包衣溶液體

5、積變更，但固體物質總量不變，且提供的相應研究數據能夠證明變更后產品的質量和性能沒有變化。制粒溶劑的變更（如乙醇變更為水）屬于重大變更，見藥學變更識別（制劑生產工藝）操作規(guī)程。1）說明變更的具體情況和理由，對變更后的處方進行研究。2）按照現行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。3）提供變更后一批樣品的批生產記錄。4）進行溶出度/釋放度檢查。5）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。2.2 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對于此類制劑，需要采用適當的證明手段（如藥物釋放機制和制備方法），證明哪些是對藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料，

6、處方中每種輔料的作用均應明確。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計算方法不同，變更允許限度也是不同的。2.2.1非釋藥控制性輔料的變更，此類變更包括但不限于以下情形：1）變更輔料供應商，但是輔料的型號、級別以及質量標準不變。該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。2）去除或部分去除著色劑、矯味劑，或者將印字油墨的成分改為另外一種在已批準藥物中使用的成分。3）變更輔料的質量標準，不降低質量控制水平。4）變更輔料用量。非釋藥控制性輔料用量的變化，按其占原批準處方總重量的百分比（w/w

7、）計算，應小于或等于下表中的百分比范圍。表2變更口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑中的非釋藥控制性輔料的用量（微小變更）輔料輔料占原批準處方總重量的百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25其他±1助流劑滑石粉±1其他±0.1溥膜衣±1主藥按標示量的100喊料。所有輔料用量的變更總和應不超過5%產品總重量應與原批準重量相同，否則應按照中等或者重大變更進行研究。2.2.2釋藥控制性輔料的變更，此類變更包括但不限于以下情形：1）變更輔料供應商，但是輔料的型號、級

8、別以及質量標準不變。該變更不影響藥物的釋放行為、質量和穩(wěn)定性。2）變更輔料的質量標準，使其符合相關法規(guī)或藥典，但是不放寬限度也不刪除檢測項目。3）變更輔料用量。釋藥控制性輔料的變化，按其占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總重量的百分比（w/w）計算，應不超過5%主藥按標示量的100炮料。所有釋藥控制性輔料用量的變更總和應不超過5%產品總重量應與原批準重量相同，否則應按照中等或者重大變更進行研究。例如：對于一個處方由活性成分A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果其變更符合微小變更的規(guī)定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量的總和就不應超過5%如乙基纖維素增加2.5%,增塑劑減少2.5%。2.2.3研究驗

9、證工作（主要控制措施）1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。2）按照現行質量標準，對變更后一批樣品進行檢驗。3）提供變更后一批樣品的批生產記錄。4）進行溶出度/釋放度檢查。5）對變更后首批樣品進行長期穩(wěn)定性研究（如適用）。3中等變更3.1 普通口服固體制劑3.1.1 變更情況，此類變更包括但不限于以下情形：1）變更輔料的型號、級別、質量標準。如用微晶纖維素PH200#代微晶纖維素PH101質量標準的變更不包括微小變更所述情形。2）變更輔料用量。輔料用量的改變，以其占原批準處方總重量的百分比（w/w）計算，超過微小變更的范圍，但小于或等于下表中的百分比范圍。治療窗窄的藥物和低溶解

10、性、低滲透性藥物的用量變化超過微小變更，均應按照重大變更進行研究表3變更普通口服固體制劑的輔料用量（中等變更）輔料輔料占原批準處方總重量的百分比（w/w）填充劑±10崩解劑淀粉±6其他±2粘合劑±1潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.5其他±2助流劑滑石粉±2其他±0.2溥膜衣±2主藥按標示量的100煙料。所有輔料用量的變更總和應不超過10%3.1.2 研究驗證工作（主要控制措施）1）說明變更的具體情況和原因，對變更后的處方進行研究。2）按照現行質量標準，對變更后連續(xù)生產的三批樣品進行檢驗。3）提供變更后一批樣

11、品的批生產記錄。4）對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。5）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產品的穩(wěn)定性情況進行比較。3.2口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑3.2.1 非釋藥控制性輔料的變更，此類變更包括但不限于以下情形：1）變更輔料的型號、級別、質量標準。質量標準的變更不包括微小變更所述情形。2）變更輔料用量。非釋藥控制性輔料用量的改變，按其占原批準處方總重量的百分比（w/vy計算，超過微小變更的范圍，但小于或等于下表中的百分比范圍。表4變更口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑中的非

12、釋藥控制性輔料用量（中等變更）輔料輔料占原批準處方總重量的百分比（w/w）填充劑±10崩解劑淀粉±6其他±2粘合劑±1潤滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.5其他±2助流劑滑石粉±2其他±0.2溥膜衣±2主藥按標示量100煙料。所有非釋藥控制性輔料用量的變更總和不超過10%3.2.2 釋藥控制性輔料的變更，此類變更包括但不限于以下情形：1）變更釋藥控制性輔料的級別、型號、質量標準。質量標準的變更不包括微小變更所述情形。2）變更釋藥控制性輔料用量。釋藥控制性輔料用量的改變，按其占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總重量

13、的百分比（w/w）計算，超過微小變更，但不超過10%主藥按標示量100煙料。所有釋藥控制性輔料用量的變更總和不超過10%治療窗窄的藥物釋藥控制性輔料用量的變化超過微小變更，應按照重大變更進行研究。3.2.3 研究驗證工作（主要控制措施）1）說明變更的具體情況和變更的原因，對新處方進行研究。2）按照現行質量標準，對連續(xù)生產的三批樣品進行檢驗。3）提供變更后一批樣品的批生產記錄。4）對變更前后樣品進行比較研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致。5）對變更后首批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產品的穩(wěn)定性情況進行比較

14、。4重大變更4.1普通口服固體制劑4.1.1 變更情況，此類變更包括但不限于以下情形：1）輔料用量變化超過了中等變更的范圍。2）治療窗窄的藥物的輔料用量變化超過了微小變更的范圍。3）低溶解性、低滲透性藥物的輔料用量變化超過了微小變更的范圍4）變更后產品的溶出度不符合質量標準。1）說明變更的具體情況和變更的原因，對變更后的處方進行研究和驗證。2）按照現行質量標準，對變更后連續(xù)生產的三批樣品進行檢驗。3）提供變更后一批樣品的批生產記錄。4）根據變更的具體情況、制劑特點及藥物性質，選擇適當的項目對變更前后樣品進行比較研究，重點比較變更前后藥物的釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標。5

15、）對變更后前三批樣品進行加速試驗3個月的穩(wěn)定性研究和長期穩(wěn)定性研究，并與變更前產品的穩(wěn)定性情況進行比較。6） 一般需考慮進行生物等效性研究。如申請免除生物等效性研究，需進行充分的研究和分析。如無法進行生物等效性研究，可考慮進行臨床試驗。4.2口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑4.2.1 非釋藥控制性輔料的變更，此類變更包括但不限于以下情形：非釋藥控制性輔料的變化超過了中等變更的范圍。4.2.2 釋藥控制性輔料的變更，此類變更包括但不限于以下情形：1）增加或去除釋藥控制性輔料（如調節(jié)釋放的聚合物/增塑劑）。2）釋藥控制性輔料用量的變化，按占原批準處方中所有釋藥控制性輔料總量的重量百分比（w/w）計算，超過中等變更（如釋藥控制性輔料用量的變化超過了釋藥控制性輔料總量的10%的范圍。3）治療窗窄的藥物的釋藥控制性輔料用量的變化超過了微小變更的范圍。4.2.3 研究驗證工作（主要控制措施）1）說明具體變更情況和原因，對變更后的處方進行研究和驗證。2）按照現行質量標準，對變更后連續(xù)生產的三批樣品進行檢驗。3）提供變更后一批樣品的批生產記錄。4）根據變更的具體情況、制劑特點及藥物性質，選擇適當的項目對變更前后藥品進行比較研究，