對(duì)靶向治療療效評(píng)估的思考

1、對(duì)靶向治療療效評(píng)估的思考療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的意義 評(píng)價(jià)患者接受抗癌治療是否獲益，臨床醫(yī)師決策患者是否繼續(xù)接受治療或決定臨床研究是否繼續(xù)進(jìn)行。 建立統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)，有助于比較評(píng)價(jià)不同方案的治療結(jié)果，優(yōu)選療效及獲益機(jī)會(huì)的治療方法。第1頁(yè)/共27頁(yè)用化療藥療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)評(píng)判靶向藥物治療效果合適嗎？第2頁(yè)/共27頁(yè) 評(píng)價(jià)細(xì)胞毒類化療藥臨床療效，主要是依據(jù)目前公認(rèn)的RECIST或WHO實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)。 由于靶向治療的作用機(jī)制及臨床療效獲益表現(xiàn)具有不同于細(xì)胞毒類藥物化療的某些特點(diǎn)，因此用化療藥評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)靶向藥物的效果時(shí)不合適的。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第3頁(yè)/共27頁(yè)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo) 用于

2、評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)治療的結(jié)果指標(biāo)(outcome measurement)，即終點(diǎn)指標(biāo)(endpoint criteria)，是臨床試驗(yàn)研究終點(diǎn)時(shí)所用的測(cè)量指標(biāo)或標(biāo)準(zhǔn)。 腫瘤完全緩解及長(zhǎng)期無(wú)疾病生存雖然是理想的終點(diǎn)指標(biāo)，其它指標(biāo)均為中間指標(biāo)，但是分子靶向藥物治療獲得理想的結(jié)果有限，長(zhǎng)期無(wú)疾病生存率需要很長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，不適合用于及時(shí)評(píng)價(jià)臨床療效及臨床試驗(yàn)結(jié)果，因此需要選擇合適的中間指標(biāo)評(píng)判療效。第4頁(yè)/共27頁(yè) 主要終點(diǎn)指標(biāo)(primary endpoint)，是那些最主要的，最重要的，對(duì)病人影響最大，病人最關(guān)心，最希望避免的臨床事件，比如死亡，復(fù)發(fā)，重要臟器損害。 次要終點(diǎn)指標(biāo)(secondary

3、endpoint)，是指那些較重要的，可用來(lái)支持主要結(jié)果指標(biāo)的數(shù)據(jù)，能反映干預(yù)所引起主要結(jié)果指標(biāo)的變化，并在一定條件下可替代主要結(jié)果指標(biāo)，包括生物學(xué)指標(biāo)和體征等。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第5頁(yè)/共27頁(yè) 隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，綜合評(píng)價(jià)病人主觀感受，功能狀態(tài)，生活質(zhì)量的指標(biāo)也越來(lái)越多的應(yīng)用。 選用一些生物學(xué)指標(biāo)或者近期療效等中間指標(biāo)，即次要指標(biāo)替代主要指標(biāo)替代指標(biāo)(surrogate measurement)或綜合數(shù)個(gè)主要指標(biāo)或次要指標(biāo)聯(lián)合終點(diǎn)（復(fù)合終點(diǎn)）指標(biāo)，作為評(píng)價(jià)療效的終點(diǎn)指標(biāo)。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第6頁(yè)/共27頁(yè) 目前實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是采用完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)

4、、疾病進(jìn)展(PD)這些以客觀緩解率(objective response，OR)為主的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。 這些指標(biāo)用于評(píng)價(jià)白血病、惡性淋巴瘤或生殖細(xì)胞瘤時(shí)，與患者的生存期呈明顯正相關(guān)，但對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤，尤其是接受靶向治療的客觀緩解率，不一定明顯與生存期呈相關(guān)性。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第7頁(yè)/共27頁(yè) 尤其對(duì)于血管生長(zhǎng)抑制劑，作用的靶點(diǎn)不是腫瘤細(xì)胞，而是血管內(nèi)皮細(xì)胞，客觀緩解率不高，但是卻能長(zhǎng)久穩(wěn)定病情，延長(zhǎng)病人生存時(shí)間。 因此需要選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)療效。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)終點(diǎn)指標(biāo)是作為臨床決策的重要依據(jù)。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第8頁(yè)/共27頁(yè) 終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括： 總生存期(Overall sur

5、vival, OS) 無(wú)病生存期(Disease free survival, DFS) 無(wú)復(fù)發(fā)生存期(Relapse-free survival, RFS) 疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to progression, TTP) 生活質(zhì)量指數(shù)(Quanlity of Life, QoL) 毒性反應(yīng)(Toxicity grading) 總生存期，無(wú)病生存期是主要終點(diǎn)指標(biāo)，又叫硬終點(diǎn)指標(biāo)，疾病進(jìn)展時(shí)間、生活質(zhì)量和毒性反應(yīng)等為次要終點(diǎn)指標(biāo)，又稱軟終點(diǎn)指標(biāo)。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第9頁(yè)/共27頁(yè)靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考 靶向藥物是近年來(lái)發(fā)展的新一類藥物，基本還限于晚期癌癥的治療。 對(duì)于晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)，治療的主

6、要期望目標(biāo)，一是延長(zhǎng)生存或延緩疾病進(jìn)展，而是改善生活質(zhì)量，緩解疾病所致的系列癥狀，在有限的生存期間避免或減少疾病所致的痛苦和折磨第10頁(yè)/共27頁(yè) 對(duì)于晚期癌癥患者接受靶向藥物治療時(shí)，評(píng)價(jià)治療是否給患者帶來(lái)益處，重點(diǎn)不是評(píng)價(jià)腫瘤是否縮小，而應(yīng)該考慮是否在延長(zhǎng)生存時(shí)間和生活質(zhì)量?jī)蓚€(gè)期望目標(biāo)方面是否獲益。也就是說(shuō)延長(zhǎng)生存期，延緩疾病進(jìn)展時(shí)間，改善或保持生活質(zhì)量，才是評(píng)價(jià)晚期癌癥患者接受靶向藥物治療療效的使用標(biāo)準(zhǔn)。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第11頁(yè)/共27頁(yè)靶向藥物的主要作用機(jī)制腫瘤細(xì)胞或腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，以腫瘤細(xì)胞或與之相關(guān)的細(xì)胞為靶點(diǎn)，選擇性抑制或穩(wěn)定腫瘤生長(zhǎng)。目前用于臨床的靶向藥物，其臨

7、床療效特點(diǎn)：客觀有效率相對(duì)較低，尤其是完全緩解率較低?？陀^有效率相對(duì)較低，尤其是完全緩解率較低。疾病穩(wěn)定率相對(duì)較高。疾病穩(wěn)定率相對(duì)較高。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第12頁(yè)/共27頁(yè) 客觀療效及不良反應(yīng)個(gè)體差異明顯。客觀療效及不良反應(yīng)個(gè)體差異明顯。 顯效較慢，評(píng)價(jià)客觀有效率一般需要用藥顯效較慢，評(píng)價(jià)客觀有效率一般需要用藥1-3個(gè)月后。個(gè)月后。 常規(guī)測(cè)量腫瘤大小的方法不能滿足客觀療效評(píng)估，常規(guī)測(cè)量腫瘤大小的方法不能滿足客觀療效評(píng)估，PET-CT功能和結(jié)構(gòu)顯像優(yōu)于單功能和結(jié)構(gòu)顯像優(yōu)于單純的純的CT或或MRI評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)。 毒性反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度都明顯低于細(xì)胞毒類藥物，幾乎無(wú)骨髓功能抑制等毒性反應(yīng)的發(fā)

8、生頻率和嚴(yán)重程度都明顯低于細(xì)胞毒類藥物，幾乎無(wú)骨髓功能抑制等嚴(yán)重毒性反應(yīng)。嚴(yán)重毒性反應(yīng)。 可能在未獲得腫瘤客觀緩解及無(wú)明顯毒性反應(yīng)的情況下延長(zhǎng)總生存期，或延緩疾病可能在未獲得腫瘤客觀緩解及無(wú)明顯毒性反應(yīng)的情況下延長(zhǎng)總生存期，或延緩疾病進(jìn)展時(shí)間。進(jìn)展時(shí)間。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第13頁(yè)/共27頁(yè) 靶向治療延長(zhǎng)患者的總生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間，可能是在患者機(jī)體損傷付出代價(jià)甚微的情況下獲得，即在無(wú)明顯治療相關(guān)毒性反應(yīng)情況下，或在病情長(zhǎng)期穩(wěn)定情況下，或在腫瘤相關(guān)癥狀或病情控制的情況下，或在提高或改善患者生活質(zhì)量的情況下獲得生存益處。 靶向治療療效的特點(diǎn)提示，僅用以腫瘤體積縮小與否為主的客觀有效率作為評(píng)價(jià)療

9、效的指標(biāo)，無(wú)法真實(shí)反應(yīng)靶向藥物治療是否獲益。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第14頁(yè)/共27頁(yè) 假如一例患者接受靶向治療，患者在無(wú)明顯治療相關(guān)毒性反應(yīng)的基礎(chǔ)上疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定，長(zhǎng)期帶瘤生存，生存期顯著延長(zhǎng)；另一例患者接受強(qiáng)烈的毒性藥物或者創(chuàng)傷性治療，患者在發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)及生活質(zhì)量降低的情況下，獲得腫瘤完全緩解，治療后不久疾病又迅速惡化，總生存時(shí)間未延長(zhǎng)。顯然前一種情況盡管是帶瘤生存，但患者獲益明顯優(yōu)于后一種情況。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第15頁(yè)/共27頁(yè) 這樣的例子很多，如格列衛(wèi)治療胃腸間質(zhì)瘤的總有效率(CR+PR)較低，而疾病穩(wěn)定率較高，更重要的是治療能顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。 國(guó)外報(bào)道，有晚期胰腺內(nèi)分泌癌

10、患者用內(nèi)皮抑制素能長(zhǎng)期控制病情，在長(zhǎng)達(dá)3.5年的時(shí)間無(wú)耐藥性及毒性，并能正常工作和生活。 索拉菲尼也有最長(zhǎng)用藥有四年的報(bào)道。 這些藥物雖然能顯著延長(zhǎng)生存期，但是客觀緩解率都有限。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第16頁(yè)/共27頁(yè) 機(jī)械照搬細(xì)胞毒類化療藥的客觀有效率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)靶向藥物療效，無(wú)法反應(yīng)分子靶向藥物療效的優(yōu)勢(shì)。因此，有學(xué)者提議為靶向治療制定相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)。 可是，自定評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)法對(duì)比和參照，可能導(dǎo)致實(shí)際上獲得變相的虛假分析結(jié)果。 比較不同治療方法的優(yōu)劣，采用統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還是很有必要的。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第17頁(yè)/共27頁(yè) 終點(diǎn)指標(biāo)選擇生存期是最可靠的指標(biāo)，因?yàn)槟壳鞍邢蛩幬镏?/p>

11、要是用于晚期癌癥患者的治療，觀察生存率和生存期不是很困難的事。 生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)還存在較大困難，如具體的評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)時(shí)間，患者自我評(píng)價(jià)對(duì)于生活不能自理或者有交流障礙的，其準(zhǔn)確性可能就存在較大差異。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考第18頁(yè)/共27頁(yè) 靶向藥物的毒性較輕，但是用于臨床時(shí)間還短，還需要長(zhǎng)期觀察。靶向治療費(fèi)用昂貴，在評(píng)價(jià)療效和獲益度時(shí)，還應(yīng)該考慮靶向治療對(duì)于患者、家庭和社會(huì)造成的經(jīng)濟(jì)影響。 因此，評(píng)價(jià)靶向治療是否獲益的理想方法，是在評(píng)價(jià)延長(zhǎng)生存，緩解癥狀及改善生活質(zhì)量等累積獲益的量化評(píng)估值基礎(chǔ)上，減去治療所致的毒性反應(yīng)及費(fèi)用等付出代價(jià)的量化值，最后準(zhǔn)確綜合計(jì)算出總體獲益值。靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考

12、第19頁(yè)/共27頁(yè)謝 謝第20頁(yè)/共27頁(yè) 主要終點(diǎn)指標(biāo)(primary endpoint)，是那些最主要的，最重要的，對(duì)病人影響最大，病人最關(guān)心，最希望避免的臨床事件，比如死亡，復(fù)發(fā)，重要臟器損害。 次要終點(diǎn)指標(biāo)(secondary endpoint)，是指那些較重要的，可用來(lái)支持主要結(jié)果指標(biāo)的數(shù)據(jù)，能反映干預(yù)所引起主要結(jié)果指標(biāo)的變化，并在一定條件下可替代主要結(jié)果指標(biāo)，包括生物學(xué)指標(biāo)和體征等。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第21頁(yè)/共27頁(yè) 目前實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)主要是采用完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)這些以客觀緩解率(objective response，OR)

13、為主的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。 這些指標(biāo)用于評(píng)價(jià)白血病、惡性淋巴瘤或生殖細(xì)胞瘤時(shí)，與患者的生存期呈明顯正相關(guān)，但對(duì)于絕大多數(shù)實(shí)體惡性腫瘤，尤其是接受靶向治療的客觀緩解率，不一定明顯與生存期呈相關(guān)性。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第22頁(yè)/共27頁(yè) 終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)包括： 總生存期(Overall survival, OS) 無(wú)病生存期(Disease free survival, DFS) 無(wú)復(fù)發(fā)生存期(Relapse-free survival, RFS) 疾病進(jìn)展時(shí)間(Time to progression, TTP) 生活質(zhì)量指數(shù)(Quanlity of Life, QoL) 毒性反應(yīng)(Toxicity grad

14、ing) 總生存期，無(wú)病生存期是主要終點(diǎn)指標(biāo)，又叫硬終點(diǎn)指標(biāo)，疾病進(jìn)展時(shí)間、生活質(zhì)量和毒性反應(yīng)等為次要終點(diǎn)指標(biāo)，又稱軟終點(diǎn)指標(biāo)。實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)第23頁(yè)/共27頁(yè)靶向治療療效評(píng)價(jià)的思考 靶向藥物是近年來(lái)發(fā)展的新一類藥物，基本還限于晚期癌癥的治療。 對(duì)于晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)，治療的主要期望目標(biāo)，一是延長(zhǎng)生存或延緩疾病進(jìn)展，而是改善生活質(zhì)量，緩解疾病所致的系列癥狀，在有限的生存期間避免或減少疾病所致的痛苦和折磨第24頁(yè)/共27頁(yè) 客觀療效及不良反應(yīng)個(gè)體差異明顯?？陀^療效及不良反應(yīng)個(gè)體差異明顯。 顯效較慢，評(píng)價(jià)客觀有效率一般需要用藥顯效較慢，評(píng)價(jià)客觀有效率一般需要用藥1-3個(gè)月后。個(gè)月后。 常規(guī)測(cè)量腫瘤大小的方法不能滿足客觀療效評(píng)估，常規(guī)測(cè)量腫瘤大小的方法不能滿足客觀療效評(píng)估，PET-CT功能和結(jié)構(gòu)顯像優(yōu)于單功能和結(jié)構(gòu)顯像優(yōu)于單純的純的CT或或MRI評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)。 毒性反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度都明顯低于細(xì)胞毒類藥物，幾乎無(wú)骨髓功能抑制等毒性反應(yīng)的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度都明顯低于細(xì)胞毒類藥物，幾乎無(wú)骨髓功能抑制等嚴(yán)重毒性反應(yīng)。嚴(yán)重毒性反應(yīng)。 可能在未獲得腫瘤客觀緩解及無(wú)明顯毒性反應(yīng)的情況下延長(zhǎng)總生存期，或延緩疾病可能在未獲得腫瘤客觀緩解及無(wú)明顯毒性反應(yīng)的