14藥物化學(xué)第十四章

1、 藥物代謝的酶藥物代謝的酶1第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化2第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化3藥物代謝在藥物研究中的作用藥物代謝在藥物研究中的作用4第十四章第十四章 藥物代謝反應(yīng)藥物代謝反應(yīng)drug metabolism 藥物代謝藥物代謝是指在酶的作用下將藥物（通常是非極是指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系性分子）轉(zhuǎn)變成極性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個重要組統(tǒng)排出體外，這已成為藥理學(xué)研究的一個重要組成部分。成部分。 當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對機(jī)體產(chǎn)生諸多當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方

2、面，機(jī)體也對生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體也對藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分藥物產(chǎn)生作用，即對藥物的處置，包括吸收、分布、排泄和代謝。布、排泄和代謝。 藥物的代謝通常分為兩相：藥物的代謝通常分為兩相：第第相（相（phase phase ）生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化和和第第相（相（phase phase ）生物轉(zhuǎn)化）生物轉(zhuǎn)化。 第第相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，在酶的催化下對藥物分子的在酶的催化下對藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨或使藥物分子暴露

3、出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等?；?。 第第相又稱為結(jié)合反應(yīng)，相又稱為結(jié)合反應(yīng)，將第將第相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出胱甘肽，經(jīng)共價鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。體外的結(jié)合物。 第第相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團(tuán)或改酶系的催化下，對藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變原有的官能團(tuán)的過程。變原有的官能團(tuán)的過程。 參與藥物體內(nèi)參與藥物

4、體內(nèi)相生物轉(zhuǎn)化的酶類主要是氧化相生物轉(zhuǎn)化的酶類主要是氧化- -還還原酶和水解酶。原酶和水解酶。藥物代謝的酶藥物代謝的酶enzymes for drug metabolism 酶的分類酶的分類細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system）還原酶系（還原酶系（reductase）過氧化物酶和單加氧酶（過氧化物酶和單加氧酶（peroxidases and other monooxygenases）水解酶（水解酶（hydrolases） 一、細(xì)胞色素細(xì)胞色素P P450450酶系酶系（cytochrome Pcytochrome P450450 enz

5、yme system enzyme system） 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450酶系（酶系（cytochrome P450 enzyme system，CYP450）是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)）是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。 CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶（血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶（heme-coupled monooxygenases）。需輔酶）。需輔酶NADPH（reduced form of nico

6、tinamide adenine dinucleotide phosphate，煙酰胺腺嘌，煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進(jìn)呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（包括失去電子、脫氫反應(yīng)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)）。和氧化反應(yīng)）。 CYPCYP450主要是通過主要是通過“活化活化”分子氧，使其中一個氧原子和分子氧，使其中一個氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機(jī)物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。有機(jī)藥物的分子中引入氧。 不同的不同的CY

7、PCYP酶酶作用作用藥物的代謝藥物的代謝CYP1A1CYP1A1多核芳烴的烴基化多核芳烴的烴基化雌二醇的雌二醇的C-2C-2和和C-4-C-4-羥基化羥基化CYP1A2CYP1A2芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化咖啡因的脫甲基化，安替比林的咖啡因的脫甲基化，安替比林的N N- -脫甲基化脫甲基化CYP2A6CYP2A6香豆素羥化酶香豆素羥化酶香豆素的香豆素的7-7-羥基化，萘普生、他克羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化林、氯氮平、美西律等的羥基化CYP2B6CYP2B6環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非地酮、尼古丁尼古丁CY

8、P2CCYP2C 是最復(fù)雜的一個家族，主要有是最復(fù)雜的一個家族，主要有CYP2C8CYP2C8、CYP2C9CYP2C9和和CYP2C19CYP2C19等。與等。與25%25%用于臨床用于臨床的重要藥物代謝有關(guān)的重要藥物代謝有關(guān)S S- -華法林、華法林、S S- -美芬妥英、甲苯磺丁美芬妥英、甲苯磺丁脲的羥基化脲的羥基化CYP2D6CYP2D6多態(tài)性的氧化酶，與多態(tài)性的氧化酶，與21%21%用于臨床的重要藥用于臨床的重要藥物代謝有關(guān)物代謝有關(guān)奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛爾等藥物的氧化洛爾等藥物的氧化CYP2E1CYP2E1含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨

9、含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化基苯的氧化揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、丙酮丙酮CYP3A4CYP3A4是體內(nèi)最重要的代謝酶，與臨床是體內(nèi)最重要的代謝酶，與臨床1/31/3以上藥以上藥物代謝有關(guān)物代謝有關(guān)紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢素、三唑紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢素、三唑侖、咪達(dá)唑侖等侖、咪達(dá)唑侖等人的不同亞型人的不同亞型CYPCYP在藥物代謝中的作用在藥物代謝中的作用 二、還原酶系（二、還原酶系（reductasereductase） 還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反

10、應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第入第相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。 參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化-還原還原酶系。酶系。具具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如CYP450酶系；酶系；醛醛-酮還原酶，這些酶需要酮還原酶，這些酶需要NADPH或或NADH作為輔酶。作為輔酶。 谷胱甘肽氧化還原酶（谷胱甘肽氧化還原酶（glutat

11、hione oxidoreductase）醌還原酶醌還原酶 三、過氧化物酶和單加氧酶三、過氧化物酶和單加氧酶（peroxidases and other monooxygenasesperoxidases and other monooxygenases） 過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和過氧化物酶屬于血紅蛋白，是和CYPCYP450450單加氧酶最為類似單加氧酶最為類似的一種酶。的一種酶。 這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子這類酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)行氧化（如轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)行氧化（如N N- -脫烴基化反應(yīng)）和脫烴基化反應(yīng)）和

12、1 1，4-4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。二氫吡啶的芳構(gòu)化。 其他的過氧化物酶還有前列腺素其他的過氧化物酶還有前列腺素- -內(nèi)過氧化物合成酶、過內(nèi)過氧化物合成酶、過氧化氫酶及髓氧化氫酶及髓過氧化物酶（過氧化物酶（myeloperoxidasemyeloperoxidase）。 單加氧酶中除了單加氧酶中除了CYPCYP450450酶系外，還有酶系外，還有黃素單加氧酶黃素單加氧酶（flavin monooxygenaseflavin monooxygenase，F(xiàn)MOFMO）和多巴胺和多巴胺-羥化酶羥化酶（dopamine -hydroxylasedopamine -hydroxylase）。）。 FMO

13、FMO和和CYPCYP450450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMOFMO通常催化含通常催化含N N和和S S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)。烷基化反應(yīng)。 四、水解酶（四、水解酶（hydrolaseshydrolases） 水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動物分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生

14、水解。然而哺乳類動物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。 酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、-葡萄糖苷酸酶、環(huán)葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶（氧化物水解酶（epoxide hydrolase）等，它們和酯水解）等，它們和酯水解酶的作用相似。酶的作用相似。 第第相生物轉(zhuǎn)化是指相生物轉(zhuǎn)化是指對藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的對藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)

15、化的反應(yīng)反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變原有的官能團(tuán)。的官能團(tuán)及改變原有的官能團(tuán)。 氧化反應(yīng)（氧化反應(yīng)（oxidationsoxidations） 還原反應(yīng)（還原反應(yīng)（reductionsreductions） 脫鹵素反應(yīng)（脫鹵素反應(yīng)（dehalogenationdehalogenation） 水解反應(yīng)（水解反應(yīng)（hydrolysishydrolysis） 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformationphase biot

16、ransformation一、氧化反應(yīng)（一、氧化反應(yīng)（oxidationsoxidations） 1 1芳環(huán)及碳芳環(huán)及碳- -碳不飽和鍵的氧化碳不飽和鍵的氧化 （1 1）含芳環(huán)藥物的代謝：）含芳環(huán)藥物的代謝： 含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYPCYP450450酶系催化下進(jìn)行的。酶系催化下進(jìn)行的。 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成成酚酚的代謝產(chǎn)物為主，的代謝產(chǎn)物為主，一般遵一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位置在取代行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰

17、位；吸電子取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位置在取代基的間成酚羥基的位置在取代基的間位。位。和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，和一般芳環(huán)的取代反應(yīng)一樣，芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立芳環(huán)的氧化代謝部位也受到立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻的影響，通常發(fā)生在立體位阻較小的部位。體位阻較小的部位。 如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生如果藥物分子中含有兩個芳環(huán)時，一般只有一個芳環(huán)發(fā)生氧化代謝，如氧化代謝，如phenytoin和和phenylbutazone。 若兩個芳環(huán)上取代基不同時，一般是電子云較豐富的芳環(huán)若兩個芳環(huán)上取代基不同時，

18、一般是電子云較豐富的芳環(huán)易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪（易被氧化。如抗精神病藥氯丙嗪（chlorpromazine）易氧）易氧化生成化生成7-羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。 （2 2）含烯烴和炔烴藥物的代謝：）含烯烴和炔烴藥物的代謝： 由于烯烴化合物比芳香烴的由于烯烴化合物比芳香烴的 鍵活性高，因此烯烴化合鍵活性高，因此烯烴化合物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平物也會被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平（carbamazepinecarbamazepine）。）。 烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥烯烴

19、類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲黃曲霉素霉素B1B1（aflatoxin B1aflatoxin B1）經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進(jìn)一步與氧化合物會進(jìn)一步與DNADNA作用生成共價鍵化合物，是該化作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。合物致癌的分子機(jī)制。 炔烴類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴炔烴類反應(yīng)活性比烯烴高，被酶催化氧化

20、速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。如甾體化合物炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。如甾體化合物炔雌醇會發(fā)生這類酶去活化作用。 2 2飽和碳原子的氧化飽和碳原子的氧化（1 1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)）含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYPCYP450450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。化合物。 酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附酶在催化時具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會

21、在近的取代情況。含自由基的中間體也會在CYPCYP450450酶系作用下，酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。 長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化長碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為為-氧化氧化；氧；氧化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱化還會發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱-1-1氧化氧化。例如例如抗癲癇藥丙戊酸鈉（抗癲癇藥丙戊酸鈉（sodium valproatesodium valproate），），經(jīng)經(jīng)-氧氧化生成化生成-

22、羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng)-1-1氧化生氧化生成成2-2-丙基丙基-4-4-羥基戊酸鈉。羥基戊酸鈉。 烷烴化合物除了烷烴化合物除了-和和-1-1氧化外，還會在有支鏈的碳原氧化外，還會在有支鏈的碳原子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥子上發(fā)生氧化，主要生成羥基化合物，如異戊巴比妥（amobarbitalamobarbital）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。）的氧化，其氧化是在有支鏈的碳原子上。 異戊巴比妥異戊巴比妥 取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的取代的環(huán)己基藥物在氧化代謝時，一般是環(huán)己基的C3C3及及C4C4上氧化生成羥基化合物，并

23、有順、反式立體異構(gòu)體。如降上氧化生成羥基化合物，并有順、反式立體異構(gòu)體。如降血糖藥乙酸己脲（血糖藥乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）代謝生成環(huán)己基）代謝生成環(huán)己基4-4-羥羥基化產(chǎn)物?；a(chǎn)物。 乙酸己脲乙酸己脲 （2 2）和和sp2sp2碳原子相鄰碳原子的氧化：碳原子相鄰碳原子的氧化：當(dāng)烷基碳原子和當(dāng)烷基碳原子和sp2sp2碳原子相鄰時，如羰基的碳原子相鄰時，如羰基的 碳原子、芐位碳原子及烯丙位碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到的碳原子，由于受到sp2sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強(qiáng)，在增強(qiáng)，在CYPCYP450450

24、酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。物。 處于羰基處于羰基 位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥位的碳原子易被氧化，如鎮(zhèn)靜催眠藥地西地西泮泮（diazepamdiazepam），經(jīng)代謝后生成替馬西泮（），經(jīng)代謝后生成替馬西泮（temazepamtemazepam） 地西泮地西泮 替馬西泮替馬西泮3 3含氮化合物的氧化含氮化合物的氧化 含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生子相連接的碳原子上，發(fā)生N N- -脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一脫烷基化和脫氨反應(yīng)；另一是發(fā)生是發(fā)生N N-

25、 -氧化反應(yīng)。氧化反應(yīng)。 （1 1）N N- -脫烷基化和脫氨反應(yīng)脫烷基化和脫氨反應(yīng)：N N- -脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化脫烷基和氧化脫氨是胺類化合物氧化代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳代謝過程的兩個不同方面，本質(zhì)上都是碳- -氮鍵的斷裂。氮鍵的斷裂。是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子（即 - -氫原子），該氫原子），該 - -氫氫原子被氧化成羥基，生成的原子被氧化成羥基，生成的 - -羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會發(fā)生自動裂解。裂解。 如如受體阻滯劑普萘洛爾（受體阻滯劑普萘洛爾（propranololpr

26、opranolol）的代謝有兩條）的代謝有兩條不同途徑。不同途徑。 胺類化合物氧化胺類化合物氧化N N- -脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含 - -氫原子氫原子的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。胺化合物，叔胺的脫烷基化反應(yīng)速度比仲胺快。 利多卡因利多卡因 胺類藥物代謝脫胺類藥物代謝脫N N- -烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強(qiáng)的藥物，例如三環(huán)

27、類抗抑郁藥物丙米嗪（物，例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪（imipramineimipramine）經(jīng)脫）經(jīng)脫N N- -甲基代謝生成地昔帕明（甲基代謝生成地昔帕明（desipraminedesipramine）也具有抗抑郁）也具有抗抑郁活性?；虍a(chǎn)生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以活性?；虍a(chǎn)生毒副作用，例如上述的利多卡因的代謝以及及N N- -異丙甲氧明（異丙甲氧明（N N-isopropylmethoxamine-isopropylmethoxamine）經(jīng)脫）經(jīng)脫N N- -烷烷基后生成甲氧明（基后生成甲氧明（methoxaminemethoxamine），會引起血壓升高，臨），會引起血壓升

28、高，臨床上用于升高血壓。床上用于升高血壓。 丙米嗪丙米嗪 地昔帕明地昔帕明 N N- -異丙甲氧明異丙甲氧明 甲氧明甲氧明 （2 2）N-N-氧化反應(yīng)：一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代氧化反應(yīng)：一般來說，胺類藥物在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝生成穩(wěn)定的謝生成穩(wěn)定的N-N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯氧化物，主要是叔胺和含氮芳雜環(huán)，而伯胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)胺和仲胺類藥物的這種代謝通常比較少。伯胺和仲胺結(jié)構(gòu)中如果無中如果無 - -氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝氫原子，則氧化代謝生成羥基胺、亞硝基或硝基化合物。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似?；衔?。酰胺類化合物

29、的氧化代謝也與之相似。 叔胺經(jīng)叔胺經(jīng)N-氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進(jìn)氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（一步發(fā)生氧化反應(yīng)，如抗高血壓藥胍乙啶（fuanethidine），），在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。氧化物。 胍乙啶胍乙啶 N N- -氧化物氧化物 抗組胺藥賽庚啶（抗組胺藥賽庚啶（cyproheptadinecyproheptadine）在狗體內(nèi)代謝時，主）在狗體內(nèi)代謝時，主要產(chǎn)生要產(chǎn)生 - -N N- -氧化物，而沒有氧化物，而沒有-N N- -氧化物生成，這是由于氧化物生成，這是由于體內(nèi)酶所

30、發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。如果在正常情況下，體內(nèi)酶所發(fā)揮的立體選擇性的結(jié)果。如果在正常情況下，用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到用過氧化氫氧化賽庚啶，則可以得到 - -和和-兩種兩種N N- -氧化氧化物。物。 賽庚啶賽庚啶 - -N N- -氧化物氧化物 芳香伯胺和仲胺在芳香伯胺和仲胺在N N- -氧化后，形成的氧化后，形成的N N- -羥基胺會在體內(nèi)第羥基胺會在體內(nèi)第相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、和生物大分子

31、如蛋白質(zhì)、DNADNA及及RNARNA反應(yīng)生成烷基化的共價反應(yīng)生成烷基化的共價鍵，產(chǎn)生毒副作用。鍵，產(chǎn)生毒副作用。 酰胺類藥物也會經(jīng)歷酰胺類藥物也會經(jīng)歷N N- -氧化代謝。但只有伯胺和仲胺形成氧化代謝。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是的酰胺才有這樣的反應(yīng)，得到的是N N- -羥基化合物；而叔胺羥基化合物；而叔胺的酰胺不進(jìn)行的酰胺不進(jìn)行N N- -氧化反應(yīng)。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳氧化反應(yīng)。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生

32、細(xì)胞毒和致癌的毒性。 4 4含氧化合物的氧化含氧化合物的氧化 含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體含氧化物的氧化代謝以醚類藥物為主，醚類藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行混合功能酶的催化下，進(jìn)行O O- -脫烷基化反應(yīng)。其脫烷基化反應(yīng)。其O O- -脫烷基脫烷基化反應(yīng)的機(jī)制和化反應(yīng)的機(jī)制和N N- -脫烷基化的機(jī)制一樣，首先在氧原子的脫烷基化的機(jī)制一樣，首先在氧原子的-碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng)，然后碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反應(yīng)，然后C CO O鍵斷裂，脫鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。烴基生成羥基化合物（醇或酚）以及羰基化合物。 5 5含硫化合物的氧化含硫

33、化合物的氧化 含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這含硫原子的藥物，相對而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng)些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng)S S- -脫烷基、氧化脫硫脫烷基、氧化脫硫和和S S- -的氧化。的氧化。 （1 1）S-S-脫烷基：脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450CYP450酶系酶系的作用下，經(jīng)氧化的作用下，經(jīng)氧化S-S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物腫瘤活性的藥物6-6-甲巰嘌呤（甲巰嘌呤（6-methylmercaptopurine6-methylmercapt

34、opurine）經(jīng)氧化代謝脫經(jīng)氧化代謝脫6-6-甲基得巰嘌呤（甲基得巰嘌呤（mercaptopurinemercaptopurine）。）。 6-methylmercaptopurine mercaptopurine （2 2）氧化脫硫：）氧化脫硫：氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳氧化脫硫反應(yīng)主要是指對碳- -硫雙鍵硫雙鍵（C=SC=S）和磷）和磷- -硫雙鍵（硫雙鍵（P=SP=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳碳- -氧雙鍵（氧雙鍵（C=OC=O）和磷）和磷- -氧雙鍵（氧雙鍵（P=OP=O）。）。 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后硫羰基化合物是單加氧酶的作用

35、底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成生成S-S-單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為S-S-雙氧化物。這些雙氧化物。這些S-S-氧化物氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥（硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥（thiopentalthiopental）經(jīng)氧化）經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥（脫硫生成戊巴比妥（pentabarbitalpentabarbital）。）。 （3 3）S S- -氧化反應(yīng)：氧化反應(yīng)：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S S- -烷基代謝烷基代謝外，還會在黃素單加氧酶或外，還會在

36、黃素單加氧酶或CYP450CYP450酶的作用下，氧化生成酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜。亞砜，亞砜還會被進(jìn)一步氧化生成砜。 如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪（如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪（thioridazinethioridazine），經(jīng)氧化代謝），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（后生成亞砜化合物美索噠嗪（mesoridazinemesoridazine），其抗精神），其抗精神失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高1 1倍倍 6 6醇和醛的氧化醇和醛的氧化 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大

37、部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。二、還原反應(yīng)（二、還原反應(yīng)（reductionsreductions） 1 1羰基的還原羰基的還原 酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱

38、體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個手性羥基，主要是主要是S-S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲（糖藥乙酸己脲（acetohexamideacetohexamide）經(jīng)代謝后以生成）經(jīng)代謝后以生成S-S-（ ）- -代代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥謝物為主；鎮(zhèn)痛藥S-S-（+ +）- -美沙酮（美沙酮（methadonemethadone）經(jīng)代謝后生）經(jīng)代謝后生成成3S3S，6S-6S- - -（ ）- -美沙醇。美沙醇。 ac

39、etohexamide acetohexamide S S- -（ ）- -代謝物代謝物 methadone 3methadone 3S S，6 6S S- - - -（ ）- -美沙醇美沙醇 2 2硝基的還原硝基的還原 芳香族硝基在代謝還原過程中，在芳香族硝基在代謝還原過程中，在CYPCYP450450酶系消化道細(xì)菌酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其個多步驟過程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反硝基還原成亞硝基

40、是厭氧過程，氧氣的存在會抑制還原反應(yīng)。應(yīng)。 還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。 3 3偶氮基的還原偶氮基的還原 偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYPCYP450450酶系、酶系、NADPH-CYPNADPH-CYP450450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。氧的存在通常也會抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原催化下進(jìn)行的。氧的存在通常也會抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。中，偶氮鍵先還原生成氫化

41、偶氮鍵，最后斷裂形成兩個氨基。 例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶（sulfasalazinesulfasalazine）在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶（在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶（sulfapyridinesulfapyridine）和）和5-5-氨基水楊酸（氨基水楊酸（5-aminosalicylic5-aminosalicylic）。后兩者均有抗菌作用。）。后兩者均有抗菌作用。 sulfasalazine sulfapyridine 5-aminosalicylic三、脫鹵素反應(yīng)（三、脫鹵素反應(yīng)（dehalogenationdehalogena

42、tion） 在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過程。程。 在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中，鹵代烴生成一些活性的中間應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過程中，鹵

43、代烴生成一些活性的中間體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。體，會和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。CYPCYP450450酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除酶系催化氧化鹵代烴生成過渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。鹵氫酸得到羰基化合物（醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物）。這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個這一反應(yīng)需被代謝的分子中至少有一個鹵素和一個 - -氫原氫原子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單子。偕三鹵代烴，如三氯甲烷

44、，比相應(yīng)的偕二鹵代烴及單鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯鹵代烴更容易被氧化代謝，生成活性更強(qiáng)的酰氯或羰酰氯中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋中間體，或水解生成無毒的碳酸和氯離子；或和組織中蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。 抗生素氯霉素（抗生素氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對代謝氧化后生成酰氯，能對CYPCYP450450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生?；＿@是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一生?；?。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一 。 四、水解

45、反應(yīng)（四、水解反應(yīng)（hydrolysishydrolysis） 水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。下進(jìn)行非酶

46、的水解。 體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，體內(nèi)酯酶水解有時具有一定選擇性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（有些只水解芳香羧酸酯。如可卡因（cocainecocaine）在體外用）在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。 cocaine procainamide XNH procaine XO 第第相生物轉(zhuǎn)化又稱相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)（conjugationconjugation）

47、，是在酶的，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第相的藥物代謝產(chǎn)物中。相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從通過結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。尿和膽汁中排泄。 結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式變成活性形式; ;然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第相相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合

48、物。的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。 藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。雜環(huán)氮原子及巰基。 第第相的生物轉(zhuǎn)化相的生物轉(zhuǎn)化phase biotransformation phase biotransformation 對于有多個可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合對于有多個可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如反應(yīng)，如對氨基水楊酸（對氨基水楊酸（p p-aminosalicylic acid-aminosalicylic acid）。）。 谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽結(jié)合硫酸酯化結(jié)合硫酸酯化結(jié)合葡萄糖醛

49、酸的結(jié)合葡萄糖醛酸的結(jié)合2 24 41 1 氨基酸的結(jié)合氨基酸的結(jié)合3 3 氨基酸的結(jié)合氨基酸的結(jié)合3 35 56 6甲基化結(jié)合甲基化結(jié)合乙?；Y(jié)合乙酰化結(jié)合一、葡萄糖醛酸的結(jié)合（一、葡萄糖醛酸的結(jié)合（glucuronic acid conjugationglucuronic acid conjugation） 和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（p pK Ka 3.2a 3.2）和多個羥）和多個羥基，無生物活性，易溶于水和排出體外。基，無生物活性，易溶于水和排出

50、體外。 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷-5-5-二磷酸二磷酸- - -D-D-葡萄糖葡萄糖醛酸（醛酸（uridine diphosphate glucuronic aciduridine diphosphate glucuronic acid，UDPGAUDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。在或代謝物結(jié)合。在UDPGAUDPGA中葡萄糖醛酸以中葡萄糖醛酸以 - -糖苷鍵與尿苷糖苷鍵與尿苷二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以二磷酸相連，而形成葡萄糖醛酸結(jié)合物后，則以-糖苷糖

51、苷鍵結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng)。鍵結(jié)合。結(jié)合反應(yīng)是親核性取代反應(yīng)。 UDPGA 葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)共有四種類型O-，N-，S-和和C-的的葡萄糖醛酸苷化。葡萄糖醛酸苷化。 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 布洛芬布洛芬 對氨基水楊酸對氨基水楊酸 O O- -葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和O O- -硫酸酯反應(yīng)通常是競爭性反應(yīng)，硫酸酯反應(yīng)通常是競爭性反應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和

52、力和低反應(yīng)容量。親和力和低反應(yīng)容量。 對于多個可結(jié)合羥基時，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦對于多個可結(jié)合羥基時，可得到不同的結(jié)合物，其活性亦不一樣。如嗎啡（不一樣。如嗎啡（morphinemorphine）有）有3-3-酚羥基和酚羥基和6-6-仲醇羥基，仲醇羥基，分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成分別和葡萄糖醛酸反應(yīng)生成3-3-O O- -糖苷物，是弱的阿片樣拮糖苷物，是弱的阿片樣拮抗劑；生成抗劑；生成6-6-O O- -糖苷物，則是較強(qiáng)的阿片樣激動劑。糖苷物，則是較強(qiáng)的阿片樣激動劑。 morphine 參與參與N-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)的胺有芳香胺、脂肪胺、酰胺和

53、磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。脂肪和磺酰胺。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。脂肪胺中堿性較強(qiáng)的伯胺和仲胺結(jié)合能力強(qiáng)，較易進(jìn)行。此外，胺中堿性較強(qiáng)的伯胺和仲胺結(jié)合能力強(qiáng)，較易進(jìn)行。此外，吡啶氮及具有吡啶氮及具有12個甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖個甲基的叔胺也能和葡萄糖醛酸進(jìn)行糖苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季銨化合物。磺酰胺類抗菌藥苷化反應(yīng)，生成極性較強(qiáng)的季銨化合物?；酋０奉惪咕幬锘前返厮餍粒ㄎ锘前返厮餍粒╯ulfadimethoxine）經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后生成水）經(jīng)結(jié)合反應(yīng)后生成水溶性較高的代謝物，不會出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險。溶性較高的代謝物，不會出現(xiàn)在腎臟中結(jié)晶的危險。 sulf

54、adimethoxine sulfinpyrazone 二、硫酸酯化結(jié)合（二、硫酸酯化結(jié)合（sulfate conjugationsulfate conjugation） 藥物及代謝物可通過硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄藥物及代謝物可通過硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化后產(chǎn)物水溶性增加，毒性降低，易排出體外。毒性降低，易排出體外。 硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（硫酸酯化結(jié)合過程是在磺基轉(zhuǎn)移酶（sulfotransferase）的）的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3-磷酸腺苷磷酸腺

55、苷-5磷酰硫磷酰硫酸（酸（PAPS）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。）提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。 PAPS 參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基和羥氨基參與硫酸酯化結(jié)合過程的基團(tuán)主要有羥基、氨基和羥氨基 acetaminophen salbutamol 酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時，具有較高的親和力，酚羥基在形成硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)時，具有較高的親和力，反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（反應(yīng)較為迅速。如支氣管擴(kuò)張藥沙丁胺醇（salbutamolsalbutamol），），結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而

56、脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。解成為起始物。 酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性酚羥基的硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)和葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)是競爭性反應(yīng)。但對于新生兒和反應(yīng)。但對于新生兒和39歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷歲的兒童由于體內(nèi)葡萄糖醛酸苷化機(jī)制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代化機(jī)制尚未健全，對酚羥基藥物代謝多以通過硫酸酯結(jié)合代謝途徑，而對成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合謝途徑，而對成人則主要進(jìn)行酚羥基的葡萄糖醛酸苷化結(jié)合代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚（代謝。如解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰

57、氨基酚（acetaminophen）即是）即是如此。如此。 羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于酯后，由于NO鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西?。ń鉄徭?zhèn)痛藥非那西?。╬henacetin），在體內(nèi)會引起肝、腎），在體內(nèi)會引起肝、腎毒性。毒性。 phenacetin三、氨基酸的結(jié)合三、氨基酸的結(jié)合（conjugation with amino acidcon

58、jugation with amino acid） 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。 結(jié)合反應(yīng)是在輔酶結(jié)合反應(yīng)是在輔酶A A的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶

59、A A上上的巰基（的巰基（CoASHCoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被幔┬纬甚；铮擋；镌僭诎被酦-N-酰?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將其?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形化轉(zhuǎn)移酶的催化下，將其酰基轉(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成成N-N-?；被峤Y(jié)合物。?；被峤Y(jié)合物。 在有些情況下，羧酸和輔酶在有些情況下，羧酸和輔酶A形成?；锖?，才具有藥理形成?；锖螅啪哂兴幚砘钚曰虺蔀樗幬锇l(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內(nèi)的活性或成為藥物發(fā)揮活性的形式。也有的直接參與體內(nèi)的某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物某些轉(zhuǎn)化反應(yīng)。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物布洛芬布洛芬（ibuprofen），其其S-（+）

60、-異構(gòu)體有效，異構(gòu)體有效，R-（ ）-異構(gòu)體異構(gòu)體無活性。在體內(nèi)輔酶無活性。在體內(nèi)輔酶A立體選擇性地和立體選擇性地和R-（ ）-異構(gòu)體結(jié)異構(gòu)體結(jié)合形成酰化輔酶合形成?；o酶A，不和，不和S-（+）-異構(gòu)體結(jié)合。形成的酰異構(gòu)體結(jié)合。形成的酰化輔酶化輔酶A在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成在體內(nèi)酶的催化下發(fā)生差向異構(gòu)化，生成R-和和S-?；o酶?；o酶A。S-?；锖芸焖獾玫锦；锖芸焖獾玫絊-（+）-布洛芬。通布洛芬。通過這種方式手性藥物實現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。故在臨過這種方式手性藥物實現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。故在臨床上布洛芬可以使用消旋體。床上布洛芬可以使用消旋體。 Ibuprofen