中藥化學(xué)生物堿4

1、AlkaloidsDefinitionClassificationphysico-chemical property ExtractionIsolationalkalinity Structure determination第8節(jié) 生物堿的結(jié)構(gòu)測(cè)定1. 化學(xué)方法化學(xué)方法lCN鍵裂解鍵裂解l脫氫反應(yīng)脫氫反應(yīng)l氧化反應(yīng)氧化反應(yīng)l還原反應(yīng)還原反應(yīng)l溝通反應(yīng)溝通反應(yīng)2. 波譜分析波譜分析lUVlIRlMSlNMRlX-Ray1. 化學(xué)方法：CN鍵裂解反應(yīng)（1）Hofmann降解降解（徹底甲基化法）：季銨堿在堿性溶（徹底甲基化法）：季銨堿在堿性溶液中加熱，脫水生成烯和三甲胺的反應(yīng)。根據(jù)生成烯的液中加熱，

2、脫水生成烯和三甲胺的反應(yīng)。根據(jù)生成烯的數(shù)目，可推測(cè)生物堿結(jié)構(gòu)中數(shù)目，可推測(cè)生物堿結(jié)構(gòu)中N的結(jié)合狀態(tài)。伯、仲、叔的結(jié)合狀態(tài)。伯、仲、叔胺先用胺先用CH3I和和Ag2O進(jìn)行徹底甲基化反應(yīng)，生成季銨堿。進(jìn)行徹底甲基化反應(yīng)，生成季銨堿。 條件：條件：N原子有原子有-H，且易發(fā)生消除反應(yīng)。，且易發(fā)生消除反應(yīng)。 H2OOH-HN(CH3)3+CCCC+N(CH3)3+N在側(cè)鏈上(一次降解，生成三甲胺和一烯化合物)NH3COH3COCH3OOCH3CH3IAg2ONH3COH3COCH3OOCH3CH3OH-H3COH3COOON在一個(gè)環(huán)上(二次降解，生成三甲胺和二烯化合物)NHCH3IAg2ONCH3H3

3、COH-NCH3H3CCH3IAg2ON(CH3)3N在兩性個(gè)環(huán)上(三次降解，生成三甲胺和三烯化合物)CH3CH3NCH3IAg2ONCH3NCH3H3CCH3IAg2OCH3IAg2O+N在不同環(huán)上CH3+OH-OCH3H3C+OH-+CH3OH副反應(yīng)CH3NHCH3IAg2ONNNCH3IAg2OONNCH3ONNCH3ONNCH3ONNCH3ONNN（2）Emde降解降解（改良的（改良的Hofmann降降解）：季銨堿溶液用解）：季銨堿溶液用Na-Hg處理還原，處理還原，使使C-N鍵斷裂，得到脫胺化合物和三甲鍵斷裂，得到脫胺化合物和三甲胺。適用于無(wú)胺。適用于無(wú)-H的生物堿的的生物堿的C-N

4、鍵的鍵的裂解。裂解。CH3+OH-NNaEtOHNNHCH3IAg2OCH3CH3+OH-NCH3CH3CH3IAg2ONCH3CH3CH3Na-HgH2O-EtOH+N(CH3)3CH3H3C+OH-+N(CH3)3NHCH3IAg2ONNa-HgCH3H3CNCH3IAg2O+H2OEmde降解（3 3）von Braunvon Braun反應(yīng)：反應(yīng)：叔胺生物堿與叔胺生物堿與BrCNBrCN反應(yīng)，氮環(huán)裂反應(yīng)，氮環(huán)裂開，開，CNCN與與N N結(jié)合，結(jié)合，BrBr與鄰碳結(jié)合，生成溴代烷和二取與鄰碳結(jié)合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，此氰化物進(jìn)一步水解生成羧酸，脫代氨基氰化物，此氰化物進(jìn)一步水解

5、生成羧酸，脫羧即得仲胺。用于無(wú)羧即得仲胺。用于無(wú)-H-H的的C-NC-N鍵裂解鍵裂解。R1+R3Br+-H2ONR3R2CN-BrR1NR3R2CN Br-R1NR2CNR1NR2COOH-CO2R1NHR22. 波譜方法（1）UV（2）IR（3）MS（4）NMR（5）X-Ray （1）UVv生色團(tuán)為分子的整體結(jié)構(gòu)部分：反映分子的基本骨架及類型特征。如喹啉類、簡(jiǎn)單吲哚類等。v生色團(tuán)為分子結(jié)構(gòu)的一部分：不同類型生物堿有相同或相似UV譜，不能推斷骨架類型。如四氫異喹啉類、含萜吲哚類等。生色團(tuán)是分子的整體結(jié)構(gòu)CHOHCH=CH2NNCH2CH2COOHNHNHCH3生色團(tuán)是分子的結(jié)構(gòu)的一部分NOCH

6、3CH3OCH3OOCH3OCH3HH3COOCONHNH金雞寧金雞寧（cinechonine）相思豆堿相思豆堿（abrine）四氫巴馬丁四氫巴馬?。╰etrahydropalmatine）鉤藤堿鉤藤堿（rhynchophylline）（2）IRv酮基的吸收：酮基吸收1660-1690cm-1。（3）MSv- - 鍵裂解鍵裂解：裂解：裂解-C-C與與原子之間的鍵，原子之間的鍵，離子碎片多為含離子碎片多為含N N部分，且為基峰或強(qiáng)峰。若部分，且為基峰或強(qiáng)峰。若-C-C連不同基團(tuán)，易斷裂連大基團(tuán)的連不同基團(tuán)，易斷裂連大基團(tuán)的鍵。鍵。vRDARDA裂解裂解：生物堿結(jié)構(gòu)中存在相當(dāng)于環(huán)己烯部：生物堿結(jié)構(gòu)

7、中存在相當(dāng)于環(huán)己烯部分時(shí)，常可發(fā)生分時(shí)，?？砂l(fā)生RDARDA裂解，即雙鍵的裂解，即雙鍵的位鍵的位鍵的裂解，產(chǎn)生裂解，產(chǎn)生1 1對(duì)互補(bǔ)離子。不但可證實(shí)生物堿對(duì)互補(bǔ)離子。不但可證實(shí)生物堿的類型，還可由碎片峰的類型，還可由碎片峰m/zm/z值推斷值推斷A A和和D D環(huán)上的環(huán)上的取代基類型和數(shù)目。取代基類型和數(shù)目。v芐基裂解芐基裂解：芐基異喹啉類生物解主要裂解是：芐基異喹啉類生物解主要裂解是芐基裂解，產(chǎn)生二氫異喹啉離子碎片多為基芐基裂解，產(chǎn)生二氫異喹啉離子碎片多為基峰。峰。v側(cè)鏈裂解側(cè)鏈裂解：環(huán)裂解困難，裂解主要發(fā)生在側(cè)：環(huán)裂解困難，裂解主要發(fā)生在側(cè)鏈上，鏈上，M M+ +或（或（M-HM-H）+

8、+多為基峰或強(qiáng)峰。多為基峰或強(qiáng)峰。浙貝甲素m/z114m/z112NrHNHNHNHONOHm/z136(100)m/z153N+CH=OH+NCHHON-鍵裂解：RDA裂解：DARDADARDA非典型NNCOOMe+HRDANNCOOMe+HNm/z124NN+HNN+Hm/z282m/z254Nm/z124RDA非典型NABCDCH3ORDANABCD+CH3OOCH3OCH3CH3OCH3OOCH3OCH3m/z 355 (M+)m/z 191m/z 164-H+HNH+ABCH3OCH3ONH+ABCH3OCH3Om/z 190m/z 192巴馬亭巴馬亭NH3COOCH3NH3CCH3

9、OCH3OCH3NH3COOCH3NH3CCH3OCH3m/z 622(M+) m/z 396m/2z 198 (100%)B-裂解OOO芐基裂解：+NOR3R2OR1OR+NOR3R2OR1OROR4OR5側(cè)鏈裂解：（4）NMRv推定生物堿的結(jié)構(gòu)推定生物堿的結(jié)構(gòu) NCH3OHOOCH3OHOMsOHOCH3HONCH3OHOOCH3OHOMsOHOCH3HO（4）X-Rayv確定生物堿的結(jié)構(gòu)及立體構(gòu)型確定生物堿的結(jié)構(gòu)及立體構(gòu)型 NOHOCH3OHHOOOCH3ABCDEFGOH第9節(jié) 含生物堿中藥實(shí)例l麻黃l黃連l粉防己l洋金花l延胡索l苦參l番木鱉l烏頭CHOHCHNHCH3CH312l-

10、麻黃堿 （1R 2S）ephedrined-偽麻黃堿(1S 2S) pseudoephedrine1.麻黃麻黃生物堿麻黃生物堿 （有機(jī)胺類）（有機(jī)胺類）麻黃堿、偽麻黃堿麻黃堿、偽麻黃堿 理化性質(zhì)理化性質(zhì)麻麻 黃黃提取分離提取分離（1）化學(xué)成分 2CHCHCH3OHNRR1（偽）麻黃堿RHRCH3（偽）甲基麻黃堿RRCH3（偽）去甲基麻黃堿RRH（2）理化性質(zhì)v性狀性狀：無(wú)色結(jié)晶，有揮發(fā)性，有旋光性。：無(wú)色結(jié)晶，有揮發(fā)性，有旋光性。v溶解性溶解性：麻黃堿溶于水、氯仿、乙醚、苯及醇類溶劑，偽麻：麻黃堿溶于水、氯仿、乙醚、苯及醇類溶劑，偽麻黃堿難溶于水；麻黃堿草酸鹽難黃堿難溶于水；麻黃堿草酸鹽難溶于

11、水，而偽麻黃堿草酸鹽溶于水，而偽麻黃堿草酸鹽易溶于水；可用于二者分離。易溶于水；可用于二者分離。 v堿性堿性：堿性較強(qiáng)：堿性較強(qiáng)( (有機(jī)胺類有機(jī)胺類) )，偽麻黃堿（堿的共軛酸和，偽麻黃堿（堿的共軛酸和C C1 1- -OHOH形成的分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定）強(qiáng)于麻黃堿，用于二者分離形成的分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定）強(qiáng)于麻黃堿，用于二者分離。v檢識(shí)檢識(shí)：不易和多數(shù)生物沉淀劑反應(yīng)。：不易和多數(shù)生物沉淀劑反應(yīng)。 a. CS2-CuSO4反應(yīng)反應(yīng): :s/MeOHCS2,CuSO4,NaOH黃色黃色 b.銅絡(luò)鹽反應(yīng)：銅絡(luò)鹽反應(yīng)： s/H2OCuSO4,NaOH紫紅色（乙醚層紫紅色（乙醚層）HHOHNHCH3CH3l-麻

12、黃堿(1R,2S)HOHHNHCH3CH3d-偽麻黃堿(1S,2S)H5C6CH3OHHNHCH3HH5C6CH3OHHNHCH3HCCOHNC6H5CH3HHCH3H+麻黃堿共軛酸CCOHNC6H5CH3HHCH3H+偽麻黃堿共軛酸（3）提取分離v溶劑法溶劑法：利用二者能溶于熱水的性質(zhì)提取，利用二者草：利用二者能溶于熱水的性質(zhì)提取，利用二者草酸鹽的溶解度不同分離。酸鹽的溶解度不同分離。v水蒸汽蒸鎦法水蒸汽蒸鎦法：麻黃堿和偽麻黃堿在游離態(tài)時(shí)具揮發(fā)性，：麻黃堿和偽麻黃堿在游離態(tài)時(shí)具揮發(fā)性，可隨水蒸汽蒸鎦出，將鎦出液吸收于草酸溶液中，其他可隨水蒸汽蒸鎦出，將鎦出液吸收于草酸溶液中，其他操作同溶劑法

13、。操作同溶劑法。v離子交換樹脂法離子交換樹脂法：麻黃草的酸水提液通過強(qiáng)酸型陽(yáng)離子：麻黃草的酸水提液通過強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂，生物堿鹽陽(yáng)離子被交換在樹脂上，麻黃堿的交換樹脂，生物堿鹽陽(yáng)離子被交換在樹脂上，麻黃堿的堿性比偽麻黃堿弱，故麻黃堿鹽不如偽麻黃堿鹽穩(wěn)定，堿性比偽麻黃堿弱，故麻黃堿鹽不如偽麻黃堿鹽穩(wěn)定，可先從樹脂上洗脫，使二者分離?？上葟臉渲舷疵?，使二者分離。麻黃草段加8倍量水,浸煮2-3次浸煮液NaOH堿化,pH 11-12,甲苯萃取甲苯萃取液流經(jīng)2%草酸溶液,pH6.5-7草酸溶液減壓濃縮,冷卻過濾結(jié)晶加8倍量水煮沸,加氯化鈣溶液及硫化鈉飽和溶液,pH7-7.5,靜置,過濾母液加飽和氯

14、化鈣溶液,靜置,過濾水蒸氣蒸餾濾液加鹽酸pH6.5-7,濃縮,過濾粗結(jié)晶水溶,鹽酸調(diào)pH5.6-6,活性炭脫色,重結(jié)晶 沉淀(草酸鈣,硫化鐵) 結(jié)晶(鹽酸偽麻黃堿) 母液(鹽酸甲基麻黃堿)鹽酸麻黃堿溶劑法餾出液麻黃草段0.1-0.5%鹽酸滲漉滲漉液強(qiáng)酸型陽(yáng)離子交換樹脂柱流出液樹脂床水洗去殘留滲漉液方法一4N HCl洗脫離子交換樹脂法 樹脂床(偽麻黃堿)洗脫液減壓濃縮,過濾 結(jié)晶(鹽酸麻黃堿)母液方法二5%氫氧化胺乙醇溶液洗脫 樹脂床(偽麻黃堿)洗脫液加NaCl飽和,氯仿萃取氯仿液1%HCl萃取酸水層氯仿層減壓濃縮鹽酸麻黃堿一、單項(xiàng)選擇題1.烏頭堿的母核是 A.雙芐基異奎啉 B.有機(jī)胺 C.肽類

15、 D.二萜類2.小檗堿屬于 A.叔胺堿 B.季胺堿 C.酚性叔胺堿 D.酚性季胺堿3.生物堿的沉淀反應(yīng)條件是 A.酸性有機(jī)溶劑 B.酸性水溶液C.堿性水溶液 D.堿性有機(jī)溶液4.既溶于水又溶于有機(jī)溶劑的是 A.小檗堿 B.麻黃堿 C.阿托品 D.東莨菪堿5.自CHCl3中分離酚性生物堿常用的堿液是 A.NH4OH B.NaOH C.Ca2CO3 D.Na2CO36.毒性最強(qiáng)的是 A.次烏頭堿B.烏頭次堿C.次烏頭次堿 D.烏頭原堿7.麻黃堿與偽麻黃堿是 A.差向異構(gòu)體 B.立體異構(gòu)體 C.互變異構(gòu)體 D.順反異構(gòu)體8.多數(shù)生物堿在植物體中存在的形式是 A.無(wú)機(jī)酸鹽 B.游離狀態(tài) C.絡(luò)合物 D

16、.有機(jī)酸鹽練習(xí)題：二、多項(xiàng)選擇題(以下各題均有兩個(gè)以上答案)1.與生物堿沉淀試劑生成沉淀的有 A.蛋白質(zhì)B.多肽C.鞣質(zhì)D.麻黃堿E.苦參堿2.某生物堿堿性弱則它的 A.pKa大B.Kb小C.Ka小D.pKa小E.pKb小3.與去甲基麻黃堿呈陽(yáng)性的反應(yīng)是 A.茚三酮 B.CS2堿性硫酸銅 C.堿性硫酸銅 D.碘化鉍鉀E.氯化汞4.親脂性有機(jī)溶劑提取生物堿時(shí)，濕潤(rùn)藥材可用 A.NaClB.NH4OHC.Na2CO3D.Ca(OH)2E.NaOH三、填空題1.游離生物堿易溶于（），難溶于（）。2.一般生物堿的N原子附近引入斥電子基可使N原子上電子云密度（），則生物堿的堿性（）。四、判斷題(下列敘述

17、正確的劃 )1.小檗堿與黃連堿的結(jié)構(gòu)母核均屬于原小檗堿型。 2.混合生物堿酸水液，用pH梯度法萃取分離時(shí)，溶液pH應(yīng)該由低到高逐漸遞增。 3.次烏頭堿是單酯型生物堿，毒性比較小。 五、名詞解釋1.生物堿的pKa 2. 隱性酚羥基3.水溶性生物堿4.霍夫曼降解5.生物堿沉淀試劑 6.兩性生物堿 7.誘導(dǎo)-場(chǎng)效應(yīng)六、簡(jiǎn)答題1.雷氏鹽沉淀法常用于何種類型生物堿的分離，寫出生成沉淀及分解沉淀的反應(yīng)式。2.生物堿的TLC用SiO2為吸附劑，展開劑為氯仿甲醇混合系統(tǒng)，如展開后有如有以下現(xiàn)象a化合物Rf值太小、b Rf值太大、c 拖尾 ，應(yīng)分別采取哪些方法調(diào)整？ 3.下列生物堿各屬于哪種母核？(大類及小類A

18、.烏藥堿 B.嗎啡堿 C.小檗堿 D.漢防己甲素 E.氫溴酸東莨菪堿4.生物堿的霍夫曼降解反應(yīng)要求化合物分子必須具備何結(jié)構(gòu)，不同狀態(tài)的N原子其裂解產(chǎn)物各是什么物質(zhì)和三甲胺?5.中藥麻黃莖中的生物堿，結(jié)構(gòu)主要為何種類型，它們?cè)谌芙舛?、堿性及性質(zhì)上與一般生物堿有哪些差異？6.麻黃堿與偽麻黃堿的結(jié)構(gòu)差異是什么，可用哪些方法證明？?jī)烧呖捎煤畏N化學(xué)方法區(qū)別，用何種方法分離？7.哪兩種中藥含有較多的小檗堿？8.小檗堿的結(jié)構(gòu)屬于哪種類型，有何特點(diǎn)？9.小檗堿的溶解度有何特點(diǎn)，如何用在提取分離上？10.請(qǐng)從結(jié)構(gòu)上解釋苦參堿、槐果堿、氧化苦參堿及氧化槐果堿的性質(zhì)。11.莨菪堿與東莨菪堿如何鑒別，如何分離？12.阿托品與莨菪堿有何關(guān)系？13.某粉末為漢防己甲素、麻黃堿、小檗堿、樟柳堿、阿托品、東莨菪堿的混合品，請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一個(gè)流程將它們一一鑒別。14.烏頭中生物堿的結(jié)構(gòu)與毒性有何關(guān)系？烏頭炮制的原理是什么？如何檢查炮制是否完全？15.苦參堿能溶于熱氫氧化鈉的原因是什么16.用指定方法鑒別:A.麻黃堿與莨菪堿(化學(xué)法) B.東莨菪堿與阿托品(