第七版11藥物化學第十一章

1、第十一章第十一章 激素類藥物激素類藥物 hormone drugs第二節(jié)第二節(jié) 肽類激素類藥物肽類激素類藥物第三節(jié)甾體激素第三節(jié)甾體激素1.3.第一節(jié)第一節(jié) 前列腺素類藥物前列腺素類藥物2.簡簡 介介n激素（荷爾蒙）是由激素（荷爾蒙）是由內分泌腺或內分泌細胞內分泌腺或內分泌細胞分分泌的一類高效生物活性物質，它直接進入血液泌的一類高效生物活性物質，它直接進入血液或淋巴液到達靶部位而起作用?；蛄馨鸵旱竭_靶部位而起作用。n一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或一種激素只能作用于某一或某些特定的器官或組織，稱為組織，稱為靶器官或靶組織靶器官或靶組織。n在這些器官或組織中存在著接受激素信息的蛋在這些器

2、官或組織中存在著接受激素信息的蛋白質，即白質，即激素受體激素受體。n激素通過與受體結合而產生生理作用。激素通過與受體結合而產生生理作用。n激素具有調節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、激素具有調節(jié)機體的新陳代謝、生長發(fā)育、神經信號傳導、生殖等重要生命活動的作用。神經信號傳導、生殖等重要生命活動的作用。n激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃激素的活性非常高，一些激素在血液中的濃度僅為度僅為1010-10-10 mol/L mol/L，就能檢測出較為明顯的，就能檢測出較為明顯的生理活性。在體內通過酶的作用而代謝失活。生理活性。在體內通過酶的作用而代謝失活。n只有結構、作用、合成和代謝的研究非常清只有結構

3、、作用、合成和代謝的研究非常清楚，性質相對穩(wěn)定，有治療價值且能工業(yè)生楚，性質相對穩(wěn)定，有治療價值且能工業(yè)生產的激素，才能作為藥用。產的激素，才能作為藥用。過多：巨人癥過多：巨人癥過少：侏儒癥過少：侏儒癥過多：低血糖過多：低血糖過少：糖尿病過少：糖尿病激素的影響激素的影響過多：心悸、多汗過多：心悸、多汗過少：肥胖、嗜睡過少：肥胖、嗜睡生長激素生長激素胰島素胰島素甲狀腺素甲狀腺素肽類激素類：胰島素、降鈣素肽類激素類：胰島素、降鈣素甾體激素類：雌激素、雄激素、孕激素、甾體激素類：雌激素、雄激素、孕激素、皮質激素皮質激素按照藥理作用類型可分為兩大類：按照藥理作用類型可分為兩大類：擬激素藥（激動劑）擬激

4、素藥（激動劑）抗激素藥（拮抗劑，酶抑制劑）抗激素藥（拮抗劑，酶抑制劑）按照結構可分為：按照結構可分為：前列腺素類；終止妊娠和催產；前列腺素類；終止妊娠和催產；治療胃潰瘍；抗血栓藥。治療胃潰瘍；抗血栓藥。 激素類藥物分類激素類藥物分類n前列腺素（前列腺素（prostaglandins，PGs）是一類含）是一類含20個碳原個碳原子，具有五元脂環(huán)，帶有兩個側鏈（上側鏈七個碳原子，具有五元脂環(huán)，帶有兩個側鏈（上側鏈七個碳原子、下側鏈八個碳原子）的一元脂肪酸。子、下側鏈八個碳原子）的一元脂肪酸。n根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的根據(jù)分子中五元脂環(huán)上取代基（主要是羥基及氧）的不同，將不同，將

5、PG分為分為A、B、C、D、E、F等六種類型，用等六種類型，用PGA、PGB、PGE、PGF表示；表示；n而分子中側鏈的雙鍵數(shù)，則標在而分子中側鏈的雙鍵數(shù)，則標在E或或F等的右下角，例等的右下角，例如如PGE或或PGF上側鏈和下側鏈分別有一個雙鍵，則稱上側鏈和下側鏈分別有一個雙鍵，則稱為為PGE2或或PGF2；再根據(jù)五元脂環(huán)上；再根據(jù)五元脂環(huán)上9位的立體情況，位的立體情況，在命名時于數(shù)字之后再加上在命名時于數(shù)字之后再加上a a、b b。 第一節(jié)第一節(jié) 前列腺素類藥物前列腺素類藥物prostaglandin drugs常見的前列腺素類化合物常見的前列腺素類化合物 n20世紀世紀30年代中期，年代

6、中期，Goldblatt發(fā)現(xiàn)人體精液中含有一發(fā)現(xiàn)人體精液中含有一種可引起平滑肌及血管收縮的物質。隨后，種可引起平滑肌及血管收縮的物質。隨后，Von Euler證明此物質是脂溶性化合物。證明此物質是脂溶性化合物。1957年年Bergstrom及其瑞及其瑞典同事分離出典同事分離出PGF1和和PGF2a兩種純品，并確定了化學兩種純品，并確定了化學結構，接著采用生物合成方法制備成功。結構，接著采用生物合成方法制備成功。n1964年年E. J. Corey采用全合成法制備采用全合成法制備PGs類藥物成功，類藥物成功，這是這是PGs類藥物研究的重大突破?，F(xiàn)在已合成出許多類藥物研究的重大突破。現(xiàn)在已合成出許

7、多PGs類似物，它們常常比天然的類似物，它們常常比天然的PGs有更好的臨床應用有更好的臨床應用范圍及效果。范圍及效果。n現(xiàn)已知，現(xiàn)已知，PGE和和PGF類衍生物可使婦女子宮強烈收縮，類衍生物可使婦女子宮強烈收縮，可用于終止妊娠和催產；可用于終止妊娠和催產；PGE1、PGE2和和PGA能抑制能抑制胃液的分泌，保護胃壁細胞，可以用于治療胃潰瘍、胃液的分泌，保護胃壁細胞，可以用于治療胃潰瘍、出血性胃炎及腸炎；出血性胃炎及腸炎；PGI2對血小板功能有多種生理作對血小板功能有多種生理作用，是當前抗血栓類藥物研究的重要對象。用，是當前抗血栓類藥物研究的重要對象。nAA是人體一種必需脂肪酸，化學名為是人體一

8、種必需脂肪酸，化學名為5，8，11，14-二二十碳四烯酸。在正常情況下，十碳四烯酸。在正常情況下，AA是作為大多數(shù)細胞膜是作為大多數(shù)細胞膜磷脂基質共軛成分存在的，不能被代謝，只有在一些磷脂基質共軛成分存在的，不能被代謝，只有在一些創(chuàng)傷性事件（如組織損傷、毒素暴露或激素刺激）中，創(chuàng)傷性事件（如組織損傷、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶刺激磷脂酶A2（PLA2），響應產生釋放的游離），響應產生釋放的游離AA可可能通過環(huán)氧化酶和脂氧合酶兩條途徑被代謝。能通過環(huán)氧化酶和脂氧合酶兩條途徑被代謝。nPGsPGs和其他類花生酸是由花生四烯酸和其他類花生酸是由花生四烯酸（arachidonic acidar

9、achidonic acid，AAAA）氧化代謝產生的。）氧化代謝產生的。nPGs除了作為炎癥介質外，還可以發(fā)揮神經保護作除了作為炎癥介質外，還可以發(fā)揮神經保護作用，其主要作用機制包括上調具有神經保護作用的用，其主要作用機制包括上調具有神經保護作用的熱休克蛋白和阻斷核轉錄因子熱休克蛋白和阻斷核轉錄因子kB的激活；促進神經的激活；促進神經生長因子的合成；抑制腫瘤壞死因子生長因子的合成；抑制腫瘤壞死因子a a；增加細胞內；增加細胞內的能量供應，降低細胞內自由基的形成；促進軸突的能量供應，降低細胞內自由基的形成；促進軸突生長和阻止神經元死亡；抑制谷氨酸鹽的細胞毒性生長和阻止神經元死亡；抑制谷氨酸鹽的

10、細胞毒性作用，通過減少鈣內流而減少神經元損傷；抑制乳作用，通過減少鈣內流而減少神經元損傷；抑制乳酸脫氫酶的釋放等。酸脫氫酶的釋放等。n經研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶途徑中的經研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧化酶途徑中的PGsPGs與導致炎癥有與導致炎癥有關，其中血栓素關，其中血栓素A2A2（thromboxane A2thromboxane A2，TXA2TXA2）是促）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋使血小板凝聚形成血栓的原因。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了非甾體抗炎藥的作用機制，同時也發(fā)現(xiàn)了阿司匹了非甾體抗炎藥的作用機制，同時也發(fā)現(xiàn)了阿司匹林（林（aspirinaspirin）作為預防血栓的新用途。）作為預防血栓

11、的新用途。米索前列醇米索前列醇 misoprostolmisoprostol化學名化學名: :（）-11a-11a，16-16-二羥基二羥基-16-16-甲基甲基-9-9-氧前列烷氧前列烷-13-13-（反式）烯酸甲酯（反式）烯酸甲酯 (11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl ester 本品為本品為C-16C-16位的外消旋體，其中位的外消旋體，其中11R11R、16S-16S-構型的異構體構型的異構體是藥效成分是藥效成分 n本品系本品系PGE1的類似物，與的類似物，與PGE1不同的是將不同的

12、是將C-15羥基羥基移至移至C-16，同時增加，同時增加C-16甲基。這是因為天然甲基。這是因為天然PGE1的的肺和肝首過一次失活達肺和肝首過一次失活達80%，半衰期只有，半衰期只有1min。n其失活主要原因是在其失活主要原因是在C15-羥基前列腺素脫氫酶作用下羥基前列腺素脫氫酶作用下PGE1的的C-15羥基被氧化成酮基，進而在羥基被氧化成酮基，進而在13還原酶作還原酶作用下可使用下可使C-13雙鍵還原，再經雙鍵還原，再經b b-氧化或氧化或w w-氧化成代謝氧化成代謝產物從尿中排泄產物從尿中排泄 。PGE1PGE1的代謝示意圖的代謝示意圖 n本品系防止本品系防止PGE1體內代謝快的結構改造類

13、似物，當體內代謝快的結構改造類似物，當C-15羥基位移羥基位移到到C-16之后，同時又引入了甲基，使之后，同時又引入了甲基，使C-16上的羥基因位阻增加，上的羥基因位阻增加，這樣一來不受這樣一來不受15-羥前列腺素脫氫酶的影響而氧化。這不但使代謝羥前列腺素脫氫酶的影響而氧化。這不但使代謝失活的時間變慢及作用時間延長，而且口服有效。失活的時間變慢及作用時間延長，而且口服有效。 PGE1米索前列醇米索前列醇n肽類激素是由氨基酸殘基通過肽鍵連接而成的。其主要分肽類激素是由氨基酸殘基通過肽鍵連接而成的。其主要分泌器官是下丘腦及腦垂體，在其他一些器官（如胃腸道、泌器官是下丘腦及腦垂體，在其他一些器官（如

14、胃腸道、腦組織、肺以及心臟）中也發(fā)現(xiàn)一些內源性肽類激素，多腦組織、肺以及心臟）中也發(fā)現(xiàn)一些內源性肽類激素，多數(shù)處于研究階段。數(shù)處于研究階段。n最小的肽類激素由三個氨基酸殘基組成，如促甲狀腺激素最小的肽類激素由三個氨基酸殘基組成，如促甲狀腺激素釋放激素（釋放激素（TRH），而多數(shù)肽類激素可由十個、幾十個或），而多數(shù)肽類激素可由十個、幾十個或乃至上百個氨基酸殘基而組成。肽類激素按分子量大小分乃至上百個氨基酸殘基而組成。肽類激素按分子量大小分為多肽激素和蛋白質激素，兩者無明顯界限。一般認為，為多肽激素和蛋白質激素，兩者無明顯界限。一般認為，分子量大于分子量大于5000的稱為蛋白質激素，而分子量小于的

15、稱為蛋白質激素，而分子量小于1000的的稱為寡肽激素。稱為寡肽激素。 第二節(jié)第二節(jié) 肽類激素類藥物肽類激素類藥物 peptide hormone drugsn對于多肽激素一級結構式的描述，按國際慣例將氨基對于多肽激素一級結構式的描述，按國際慣例將氨基酸從左至右排列，左為氨基末端（酸從左至右排列，左為氨基末端（N-N-末端），右為羰末端），右為羰基末端（基末端（C-C-末端）。不少多肽激素具有環(huán)狀結構，它末端）。不少多肽激素具有環(huán)狀結構，它們通過肽鍵或通過半胱氨酸的巰基形成二硫鍵而環(huán)合，們通過肽鍵或通過半胱氨酸的巰基形成二硫鍵而環(huán)合，以環(huán)狀接頭的以環(huán)狀接頭的N-N-末端氨基酸為第一個氨基酸。末端

16、氨基酸為第一個氨基酸。降鈣素降鈣素 calcitonincalcitonin 本品是由本品是由1414種種3232個氨基酸殘基組成，其中第個氨基酸殘基組成，其中第1 1位及第位及第7 7位兩個位兩個CysCys通過二硫鍵形成環(huán)。另外，本品既含有一個通過二硫鍵形成環(huán)。另外，本品既含有一個酸性氨基酸（酸性氨基酸（GluGlu），又含有一個堿性氨基酸（），又含有一個堿性氨基酸（ArgArg）、）、一個組氨酸（一個組氨酸（HisHis）及氨基端，故略帶堿性。）及氨基端，故略帶堿性。 本品主要用于治療高鈣血癥及骨質疏松癥。本品主要用于治療高鈣血癥及骨質疏松癥。n1967年分離出人降鈣年分離出人降鈣素，素

17、，1968年分離出鮭年分離出鮭魚降鈣素，均于魚降鈣素，均于1年年后合成成功?，F(xiàn)在商后合成成功。現(xiàn)在商品應用的降鈣素有人品應用的降鈣素有人降鈣素、鮭魚及鰻魚降鈣素、鮭魚及鰻魚降鈣素、降鈣素、Asu1，7-鰻鰻魚降鈣素（魚降鈣素（ECT）。）。最常用的人和鮭魚降最常用的人和鮭魚降鈣素均用合成法制得。鈣素均用合成法制得。n不同種屬的降鈣素，不同種屬的降鈣素，具有相同的氨基酸個具有相同的氨基酸個數(shù)，僅種類有所不同。數(shù)，僅種類有所不同。 AA = aminoacidHCT = human calcitoninPCT = porcine calcitoninSCT = salmon calcitoninE

18、CT = eel calcitoninAECT = Asu1,7-eel calcitonin此基因取代AA1-8HCT PCTAASCTECTHCT PCTAASCTEECASNLEU2SERTHRCYS*CYS*8LEU101112131415161718192021222324252627GLY293031PRONH2H628CH2CH2CHCONHCH2CH2CH2COAECT =GLY2SER SER SER8 MET VAL VAL VALGLYGLY1011121314151617181920293031ALATHRSERLYSTHRLEUTHR TRP SERGLN ARGAS

19、P ASN GLUPHE LEUASNHISLYS ASN LYS LYSPHELEUHISGLNVAL PRO SER ALAGLUALA THRGLY GLYLYSTHRLEUSERGLN GLNGLULEU LEUASNHISPHELEUHISGLNGLY GLYTHR THR27ILE PHE THR VAL212223242526THR ARG THR THRPHE PHETYR TYRPRO SERGLN GLY ARGTHR METALA GLY ASN ASPPRO PROGLNTHR THR（3）肽鏈氨基端的第）肽鏈氨基端的第1個和第個和第7個半胱氨基酸殘基通過二硫個半胱氨基

20、酸殘基通過二硫鍵組成的環(huán)狀似乎決定著降鈣素的全部生物活性，盡管鍵組成的環(huán)狀似乎決定著降鈣素的全部生物活性，盡管二硫鍵不是必需的，而且它也可以斷開或被另外的鍵合二硫鍵不是必需的，而且它也可以斷開或被另外的鍵合形式（如形式（如Asu1,7-鰻魚降鈣素中的鰻魚降鈣素中的-CH2-CH2-連接）替代。連接）替代。（4）有研究表明，對）有研究表明，對“降鈣素基本結構降鈣素基本結構”進行的修飾可能進行的修飾可能不會引起特定降血鈣活性的顯著降低。不會引起特定降血鈣活性的顯著降低。（1）組成降鈣素的）組成降鈣素的32個氨基酸殘基是必需的，其整個分子個氨基酸殘基是必需的，其整個分子的形狀和大小似乎完全決定著它的

21、生物活性。的形狀和大小似乎完全決定著它的生物活性。（2）肽鏈羧基末端的酰胺是生物活性必需的。）肽鏈羧基末端的酰胺是生物活性必需的。降鈣素的構效關系可歸納為：降鈣素的構效關系可歸納為： 雄性激素和蛋白同化激素雄性激素和蛋白同化激素4簡介簡介1甾體雌激素甾體雌激素2非甾體雌激素及抗雌激素非甾體雌激素及抗雌激素3孕激素和抗孕激素孕激素和抗孕激素5第三節(jié)甾體激素第三節(jié)甾體激素（Steroidal HormonesSteroidal Hormones）腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素6一、簡介一、簡介n甾體激素是指含有甾體激素是指含有甾體母核甾體母核結構的激素。結構的激素。n是維持生命，調節(jié)機體物質代謝、細

22、胞發(fā)是維持生命，調節(jié)機體物質代謝、細胞發(fā)育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重育分化、促進性器官發(fā)育、維持生殖的重要的活性物質。要的活性物質。n治療多種疾病，并且也是計劃生育及免疫治療多種疾病，并且也是計劃生育及免疫抑制等不可缺少的藥物。抑制等不可缺少的藥物。甾體藥物的發(fā)展概況甾體藥物的發(fā)展概況n替補治療：雌激素、雄激素和孕激素。替補治療：雌激素、雄激素和孕激素。n19491949年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質激素及可的松能有效地治療年發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質激素及可的松能有效地治療類風濕關節(jié)炎，應用領域擴大至皮膚病、過敏性哮類風濕關節(jié)炎，應用領域擴大至皮膚病、過敏性哮喘等變態(tài)反應疾病、器官移植，進而發(fā)現(xiàn)許多皮質喘等變

23、態(tài)反應疾病、器官移植，進而發(fā)現(xiàn)許多皮質激素新藥。激素新藥。n1950s-1960s，開發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的，開發(fā)甾體避孕藥，是人類生育控制的劃時代成就，促使孕激素化學的深入研究。劃時代成就，促使孕激素化學的深入研究。n1980s，開發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)。，開發(fā)孕激素受體拮抗劑，抗早孕藥物出現(xiàn)。甾體甾體n四環(huán)脂烴化合物：四環(huán)脂烴化合物：環(huán)戊烷并多氫菲母核環(huán)戊烷并多氫菲母核n甾體激素甾體激素- -生理分類生理分類性激素性激素n雄激素雄激素n雌激素雌激素n孕激素孕激素皮質激素皮質激素n糖皮質激素糖皮質激素n鹽皮質激素鹽皮質激素甾體激素甾體激素-結構分類結構分類雌甾烷類雌甾烷類

24、 雄甾烷類雄甾烷類 孕甾烷類孕甾烷類結結 構構反反- -反反- -反、順反、順- -反反- -反、順反、順- -反反- -順式順式與環(huán)平面垂直的鍵稱為與環(huán)平面垂直的鍵稱為直立鍵或直立鍵或a a鍵鍵與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為與環(huán)平面夾角較小即平行的鍵稱為平伏鍵或平伏鍵或e e鍵鍵環(huán)平面以上環(huán)平面以上的取代基稱的取代基稱b b位取代位取代，環(huán)平面以下環(huán)平面以下的取代基稱為的取代基稱為a a位取代位取代甾體激素的生產甾體激素的生產n20世紀世紀30年代，分離得到天然甾體激素年代，分離得到天然甾體激素處理過程：處理過程：15000升尿升尿 15mg雄甾酮雄甾酮20000個母豬卵巢個母豬卵巢 20m

25、g黃體酮黃體酮500kg小牛腎上腺小牛腎上腺 20mg醛固酮醛固酮n1946年，經年，經30步合成路線，加工步合成路線，加工575kg膽汁膽汁酸，才可得到酸，才可得到938mg可的松可的松時價時價 $1200萬萬/kg生產原料生產原料- -薯蕷皂苷元薯蕷皂苷元n在在5 5年的短時間內，將孕酮的年的短時間內，將孕酮的價格降低到原來的價格降低到原來的1%1%，從而，從而使所有的病人都能用上它，使所有的病人都能用上它，這就是我的貢獻。這就是我的貢獻。 - -杜塞爾杜塞爾. .馬克爾馬克爾4040年代，杜塞爾年代，杜塞爾. .馬克馬克爾發(fā)明了用爾發(fā)明了用薯蕷皂苷薯蕷皂苷元元作為甾體激素類藥作為甾體激素

26、類藥物的原料，合成各種物的原料，合成各種激素的工業(yè)方法，使激素的工業(yè)方法，使甾體激素藥物的普遍甾體激素藥物的普遍應用成為現(xiàn)實。應用成為現(xiàn)實。 氫化可的松成本氫化可的松成本n19461946年，經年，經3030步合成路線，加工了步合成路線，加工了575kg575kg膽汁膽汁酸，才可得到酸，才可得到938mg938mg可的松可的松$1200$1200萬萬/kg/kg19491949年每克價值年每克價值200200多美元多美元19511951年每克年每克1010美元美元19551955年每克年每克3.53.5美元美元目前，每克￥目前，每克￥4.54.5元元n歸功于合成方法的改進歸功于合成方法的改進甾

27、體激素的生物合成甾體激素的生物合成n膽固醇是甾體激素生物合成的主要前體膽固醇是甾體激素生物合成的主要前體從血漿中攝取，從血漿中攝取，從乙酸開始進行合成。從乙酸開始進行合成。n性激素分別在兩性的性腺中合成；在腎性激素分別在兩性的性腺中合成；在腎上腺皮質部分，既可合成腎上腺皮質激上腺皮質部分，既可合成腎上腺皮質激素，也合成少量性激素。素，也合成少量性激素。 二、甾體雌激素二、甾體雌激素n促進雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持；促進雌性附性器官及副性征的發(fā)育和維持；n最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素；最早被發(fā)現(xiàn)的甾體激素；n19231923年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)；年從卵巢提取物中發(fā)現(xiàn)；n屬于屬于A A環(huán)芳香類甾體化

28、合物。環(huán)芳香類甾體化合物。雌二醇雌二醇天然雌激素天然雌激素n雌二醇雌二醇(Estradiol)(Estradiol)、雌酮、雌酮(Estrone)(Estrone)和雌三醇和雌三醇（EstriolEstriol）n雌二醇雌二醇 雌酮雌酮 雌三醇：活性比雌三醇：活性比1 : 0.3 : 0.11 : 0.3 : 0.1nA A環(huán)芳香類甾體化合物環(huán)芳香類甾體化合物雌酮雌酮雌三醇雌三醇 在酶的作用下三者互相可轉化在酶的作用下三者互相可轉化體內合成體內合成 n睪酮經芳構化酶將睪酮經芳構化酶將A A環(huán)芳構化而成；環(huán)芳構化而成；n局部雌激素的產生對腫瘤的增生具有重要局部雌激素的產生對腫瘤的增生具有重要作用

29、，芳構化酶抑制劑可減少雌激素的合作用，芳構化酶抑制劑可減少雌激素的合成并且可以抑制腫瘤細胞的生長。成并且可以抑制腫瘤細胞的生長。n可用來治療乳腺癌。可用來治療乳腺癌。天然雌激素的吸收和代謝天然雌激素的吸收和代謝n可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道可從皮膚、黏膜、胃腸道等途徑吸收，口服后在胃腸道受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活。受微生物降解，并且在肝臟中迅速代謝失活。n口服無效口服無效，可做成霜劑或透皮貼劑通過皮膚吸收，也可，可做成霜劑或透皮貼劑通過皮膚吸收，也可做成栓劑用于陰道經黏膜吸收。做成栓劑用于陰道經黏膜吸收。n在體內以在體內以硫酸酯鈉鹽硫酸酯鈉鹽或或葡萄糖醛酸苷葡萄

30、糖醛酸苷的形式，成為水溶的形式，成為水溶性化合物從尿中排出。性化合物從尿中排出。雌二醇的結構改造雌二醇的結構改造n雌二醇有極強的生物活性：雌二醇有極強的生物活性： 1010-8-81010-10-10mol/Lmol/L對靶器官即能表現(xiàn)出活性。對靶器官即能表現(xiàn)出活性。n在肝及胃腸道中迅速失活，口服無效。在肝及胃腸道中迅速失活，口服無效。n改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長效。改造目的：使用方便、能夠口服、能夠長效。 炔基化炔基化成醚、成酯成醚、成酯成酯成酯炔雌醇炔雌醇-3-3-環(huán)戊醚環(huán)戊醚n口服及注射長效雌激素；口服及注射長效雌激素；n醚化產物的脂溶性增大醚化產物的脂溶性增大 能在體內脂肪小

31、球中貯能在體內脂肪小球中貯存，慢慢降解后離解出存，慢慢降解后離解出3-3-羥基化合物而起作用。羥基化合物而起作用。炔雌醇（乙炔雌二醇）炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是口服有效，口服活性是EstradiolEstradiol的的10102020倍。倍。因因1717a a位引入乙炔基后，位引入乙炔基后，在肝臟中在肝臟中1717b b羥基的硫酸羥基的硫酸酯化代謝受阻，并且在酯化代謝受阻，并且在腸胃道中可抵御微生物腸胃道中可抵御微生物的降解作用。的降解作用。尼爾雌醇尼爾雌醇n乙炔雌三醇的環(huán)戊醚乙炔雌三醇的環(huán)戊醚( (我國自行研制開發(fā)的我國自行研制開發(fā)的) )；n雌激素活性小于炔雌醚，雌激素活性

32、小于炔雌醚， 口服一片口服一片5mg5mg可延效一個月，可延效一個月， 藥物進入體內后緩慢地進行脫烷基，產生藥物進入體內后緩慢地進行脫烷基，產生3-3-羥基后發(fā)揮作用。羥基后發(fā)揮作用。n苯甲酸雌二醇是苯甲酸雌二醇是3-3-位酯；戊酸雌二醇是位酯；戊酸雌二醇是1717b b- -位酯化衍生位酯化衍生物。物。n能在植物油中溶解制成長效針劑，注射后在體內酯酶水能在植物油中溶解制成長效針劑，注射后在體內酯酶水解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。解的作用下，緩慢水解釋放出雌二醇發(fā)揮作用。酯化產物酯化產物作用作用n促進和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。促進和維持女性生殖器官和副性征的發(fā)育。n治療更年

33、期綜合癥、卵巢功能不全、閉經、晚期治療更年期綜合癥、卵巢功能不全、閉經、晚期乳腺癌、放射病及骨質疏松癥等。乳腺癌、放射病及骨質疏松癥等。n用作女性避孕藥的配伍成分。用作女性避孕藥的配伍成分。n主要副作用是惡心，其他不良反應包括嘔吐、厭主要副作用是惡心，其他不良反應包括嘔吐、厭食和腹泄。如果開始用小劑量，逐漸加大劑量，食和腹泄。如果開始用小劑量，逐漸加大劑量，可避免大多數(shù)副作用。劑量過大可加速骨閉合，可避免大多數(shù)副作用。劑量過大可加速骨閉合，抑制年青患者的骨骼發(fā)育。抑制年青患者的骨骼發(fā)育。 三、非甾體雌激素及抗雌激素三、非甾體雌激素及抗雌激素1.1.非甾體雌激素非甾體雌激素n二苯乙烯類化合物二苯

34、乙烯類化合物 己烯雌酚己烯雌酚n反式反式己烯雌酚有效，順己烯雌酚有效，順式無效，分子中兩個苯式無效，分子中兩個苯環(huán)取代相對稱環(huán)取代相對稱 雌激素結構活性的基本要求雌激素結構活性的基本要求nSchuelerSchueler（19461946年）提出：年）提出：剛性甾體母核兩端的富電子基團剛性甾體母核兩端的富電子基團 （-OH-OH、=O=O、-NH-NH等）之間的距離應在等）之間的距離應在0.855 nm0.855 nm；分子寬度應為分子寬度應為0.388 nm0.388 nm。n己烯雌酚可代替雌二醇，活性更強；己烯雌酚可代替雌二醇，活性更強；n可以很快從胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢；可以很快從

35、胃腸道吸收，在肝臟中失活很慢；n口服有效，多制成口服片劑應用?？诜行?，多制成口服片劑應用。n己烯雌酚丙酸酯作為長效油劑使用，注射一次己烯雌酚丙酸酯作為長效油劑使用，注射一次可延效可延效2 2 3 3天；天；n己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。性好。癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體癌細胞有較高的磷酸酯酶的活性，藥物進入體內后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯內后在癌細胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性。雌酚，提高藥物的選擇性。己烯雌酚己烯雌酚2.抗雌激素抗雌激素n2,2-2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠體內具有弱的雌

36、激素作用；二苯乙烯和三苯乙烯在鼠體內具有弱的雌激素作用；n三苯乙烯類，是以己烯雌酚為先導物發(fā)展的抗雌激素藥物。三苯乙烯類，是以己烯雌酚為先導物發(fā)展的抗雌激素藥物。枸櫞酸他莫昔芬枸櫞酸他莫昔芬(Z)-N,N-(Z)-N,N-二甲基二甲基-2-4-(1,2-2-4-(1,2-二苯基二苯基-1-1-丁烯基丁烯基) )苯氧基苯氧基-乙乙胺的枸櫞酸鹽胺的枸櫞酸鹽本品遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時，光本品遇光不穩(wěn)定，對紫外光敏感，特別在溶液狀態(tài)時，光解產物為解產物為E-E-型異構體和兩種異構體環(huán)合而成的菲。型異構體和兩種異構體環(huán)合而成的菲。n他莫昔芬有兩種類型的結構修飾：他莫昔芬有兩種類型的結

37、構修飾：n在相當于甾體母核在相當于甾體母核A A環(huán)的苯環(huán)上取代環(huán)的苯環(huán)上取代 改變或移去二甲氨基乙氧基側鏈。改變或移去二甲氨基乙氧基側鏈。n這兩種修飾對他莫昔芬與受體的親和力產生影響這兩種修飾對他莫昔芬與受體的親和力產生影響n對乳腺的雌激素受體親和力較大，主要對乳腺的雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。用于治療乳腺癌。 n與雌激素受體競爭結合，形成受體復合與雌激素受體競爭結合，形成受體復合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細胞的增殖。乳腺癌細胞的增殖。抗雌激素作用機制抗雌激素作用機制n在二苯乙烯類分子中的在二苯乙烯類分子中的C-2C-2位引入大體積

38、的苯環(huán)，位引入大體積的苯環(huán)，產生立體障礙，同時順式結構均使得受體的結合受產生立體障礙，同時順式結構均使得受體的結合受到影響。到影響。n主要是在靶細胞中競爭性阻斷雌激素與細胞漿受體主要是在靶細胞中競爭性阻斷雌激素與細胞漿受體的結合，形成生物活性較低的的結合，形成生物活性較低的抗雌激素化合物抗雌激素化合物- -雌雌激素受體復合物激素受體復合物。n后者雖然也能緩慢進入細胞核內，但不能夠和核受后者雖然也能緩慢進入細胞核內，但不能夠和核受體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時也干擾體部位相互作用而激發(fā)出雌激素活性，同時也干擾雌激素受體的循環(huán)，使細胞溶質不能及時得到受體雌激素受體的循環(huán)，使細胞溶質不能及時

39、得到受體的補充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用。的補充，從而表現(xiàn)出抗雌激素作用?？勾萍に厮幬锏膽每勾萍に厮幬锏膽胣乳腺癌乳腺癌的治療的治療可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前可區(qū)分雌激素依賴型與非雌激素依賴型兩種，前者在癌細胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌者在癌細胞中存在大量的雌激素受體，使用抗雌激素藥物治療有顯著療效。激素藥物治療有顯著療效。n不孕癥不孕癥的治療的治療在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過負反饋機制在避孕藥的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素通過負反饋機制抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促抑制丘腦下部的促性腺激素的釋放，從而減少促卵泡激素的分泌，卵泡的生長成熟過程受抑制。卵泡激素的分泌

40、，卵泡的生長成熟過程受抑制?？勾萍に厮幬锬茏钄啻萍に氐呢摲答?，有促使排抗雌激素藥物能阻斷雌激素的負反饋，有促使排卵的作用，可用于不孕癥的治療。卵的作用，可用于不孕癥的治療。結構特點結構特點n三苯乙烯類是以己烯雌酚為先導物發(fā)展的抗雌激素藥物，三苯乙烯類是以己烯雌酚為先導物發(fā)展的抗雌激素藥物，具有二苯乙烯的基本結構，在雙鍵一端碳上引入二甲氨具有二苯乙烯的基本結構，在雙鍵一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基?；已醣交?。 四、雄性激素和蛋白同化激素四、雄性激素和蛋白同化激素n雄性激素是促進男性及第二性征發(fā)育的激素，雄性激素是促進男性及第二性征發(fā)育的激素，具有蛋白同化作用。具有蛋白同化作用。n可促進男性性器官

41、的形成、發(fā)育、成熟，并對可促進男性性器官的形成、發(fā)育、成熟，并對抗雌激素，抑制子宮內膜生長及卵巢垂體功能?？勾萍に兀种谱訉m內膜生長及卵巢垂體功能。臨床用于男性性腺機能減退癥、無睪癥及隱睪征；臨床用于男性性腺機能減退癥、無睪癥及隱睪征；婦科疾病，如月經過多、子宮肌瘤、子宮內膜異位婦科疾病，如月經過多、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥。癥。n促進蛋白質合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺促進蛋白質合成代謝、興奮骨髓造血功能，刺激血細胞的生成。激血細胞的生成。老年骨質疏松及小兒再生障礙性貧血。老年骨質疏松及小兒再生障礙性貧血。雷洛昔芬雷洛昔芬n19981998年上市的年上市的選擇性雌激素受體調節(jié)劑。選擇性雌激素

42、受體調節(jié)劑。n能呈現(xiàn)能呈現(xiàn)組織特異性組織特異性地活化雌激素受體和抑制地活化雌激素受體和抑制雌激素受體雙重活性。雌激素受體雙重活性。n是指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又是指能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低血漿膽固醇水平。膽固醇水平。 可看作是三苯乙烯類化合物，有更好的剛性?？煽醋魇侨揭蚁╊惢衔?，有更好的剛性。n對雌激素受體的親和力比較強，對雌激素受體的親和力比較強，拮抗子宮和拮抗子宮和乳腺細胞中的雌激素受體乳腺細胞中的雌激素受體，激動骨細胞和心激動骨細胞和心血管系統(tǒng)的雌激素受體血管系統(tǒng)的雌激素受體。n因此用于治療絕

43、經后的婦女的骨質疏松癥，因此用于治療絕經后的婦女的骨質疏松癥，降低冠心病的發(fā)生率。降低冠心病的發(fā)生率。n其療效與雌激素替代療法相近，但沒有雌激其療效與雌激素替代療法相近，但沒有雌激素的種種不良作用。素的種種不良作用。 本品不會增加任何器本品不會增加任何器官癌癥的發(fā)病率，不良反應輕微。官癌癥的發(fā)病率，不良反應輕微。蛋白同化激素蛋白同化激素n對雄性激素化學結構修飾的結果得到一些對雄性激素化學結構修飾的結果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強的雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增強的新化合物。新化合物。即促使蛋白質的合成代謝作用即促使蛋白質的合成代謝作用( (同化作用同化作用) )，抑，抑制蛋白質

44、的代謝，使肌肉發(fā)達，骨骼粗壯，體制蛋白質的代謝，使肌肉發(fā)達，骨骼粗壯，體重增加。重增加。 臨床主要用于蛋白質吸收不足，或分解亢臨床主要用于蛋白質吸收不足，或分解亢進，如慢性消耗性疾?。哼M，如慢性消耗性疾病：營養(yǎng)不良、嚴重燒傷、手術前后，骨折不易愈營養(yǎng)不良、嚴重燒傷、手術前后，骨折不易愈合和老年骨質疏松、兒童生長發(fā)育不良、惡性腫合和老年骨質疏松、兒童生長發(fā)育不良、惡性腫瘤晚期等。瘤晚期等。 主要副作用：主要副作用：雄性活性：婦女使用后可有輕微的男性化作用，雄性活性：婦女使用后可有輕微的男性化作用，如可引起多毛、痤瘡、聲音變粗、閉經、月經紊如可引起多毛、痤瘡、聲音變粗、閉經、月經紊亂等反應，此時應

45、立即停藥。亂等反應，此時應立即停藥。雄性活性的結構專一性很強，對睪丸素的結構稍雄性活性的結構專一性很強，對睪丸素的結構稍加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，加變動，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如如1919去甲基，去甲基，A A環(huán)取代，環(huán)取代，A A環(huán)駢環(huán)等修飾。但目前環(huán)駢環(huán)等修飾。但目前未能得到無雄性活性的藥物。未能得到無雄性活性的藥物。也就是說，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，也就是說，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。常見的雄性激素及蛋白同化激素常見的雄性激素及蛋白同化激素注：M=蛋白同化活性，A=雄

46、性活性，*為蛋白同化激素。1.雄性激素雄性激素睪酮睪酮 Testosterone n17b b-羥基羥基-雄甾雄甾-4-烯烯-3-酮酮n睪酮為天然雄性激素，睪酮為天然雄性激素，1935年從雄仔牛睪丸中提年從雄仔牛睪丸中提取制得純品。取制得純品。n最早獲得的天然雄性激素最早獲得的天然雄性激素純品。純品。 丙酸睪酮丙酸睪酮n睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝睪酮口服后很快被腸道吸收，并在肝臟被代謝失活：因首過效應，大部分被代謝成硫酸酯或失活：因首過效應，大部分被代謝成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出體外。葡萄糖醛酸酯排出體外。n將睪酮制成將睪酮制成丙酸酯前藥丙酸酯前藥，可做成油溶液用于肌，可做成油溶

47、液用于肌肉注射，進入體內后漸水解出睪酮起作用。肉注射，進入體內后漸水解出睪酮起作用。生物轉化生物轉化n活性比二氫睪酮：活性比二氫睪酮：Testosterone： 4雄烯二酮雄烯二酮= 150：100：10 4 4雄烯二酮活性很小雄烯二酮活性很小是是TestosteroneTestosterone在體內的貯存形式；在體內的貯存形式；不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。不會形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出體外。結構改造結構改造n目的：使用方便和長效。目的：使用方便和長效。n戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物，戊酸酯和十一烯酸酯為長效藥物，可每周或每月使用一次。可每周或每月使用一次。睪酮的睪酮的17

48、17a a- -甲基衍生物。甲基衍生物。n口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝臟內被破壞。n常用的口服雄激素。常用的口服雄激素。n副作用：肝臟的毒性。副作用：肝臟的毒性。甲睪酮甲睪酮2.同化激素同化激素n1717b b- -羥基雌甾羥基雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯n1919位去甲基的雄激素類化合物，由于位去甲基的雄激素類化合物，由于1919位失碳位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。是最早使用的同化激素類藥物。n副作用是男性化及對肝臟的毒性。副作用是男性化

49、及對肝臟的毒性。苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍3.抗雄激素藥物抗雄激素藥物n5 5a a- -還原酶抑制劑還原酶抑制劑5 5a a- -還原酶是使睪酮轉化為有活性的二氫睪酮的重要還原酶是使睪酮轉化為有活性的二氫睪酮的重要酶，選擇性的抑制酶，選擇性的抑制5 5a a- -還原酶可降低血漿中和前列腺還原酶可降低血漿中和前列腺組織中的二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。組織中的二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。臨床上主要用于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。臨床上主要用于治療良性的前列腺增生，如非那雄胺。n雄性激素受體拮抗劑雄性激素受體拮抗劑能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其敏能與二氫睪酮競爭受體

50、，阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應。感組織的效應。臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。如氟他胺。非那雄胺非那雄胺 非那雄胺為非那雄胺為4-4-氮雜甾類化合物，它是睪酮的類似物，可氮雜甾類化合物，它是睪酮的類似物，可競爭性抑制競爭性抑制5 5a a- -還原酶，是血清雙氫睪酮的濃度降低還原酶，是血清雙氫睪酮的濃度降低60-70%60-70%，前列腺中雙氫睪酮的濃度降低前列腺中雙氫睪酮的濃度降低85-90%85-90%，從而導致前列腺上皮，從而導致前列腺上皮細胞凋亡、腺體縮小。細胞凋亡、腺體縮小。n雄性激素受體拮抗劑雄性激素受體

51、拮抗劑能與二氫睪酮競爭受體，能與二氫睪酮競爭受體，阻斷或減弱雄性激素在其阻斷或減弱雄性激素在其敏感組織的效應。敏感組織的效應。臨床上主要用于治療痤瘡、臨床上主要用于治療痤瘡、前列腺增生和前列腺癌，前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。如氟他胺。氟他胺氟他胺苯丙酸諾龍苯丙酸諾龍 n1717b b- -羥基雌甾羥基雌甾-4-4-烯烯-3-3-酮苯丙酸酯酮苯丙酸酯n1919位去甲基的雄激素類化合物，由于位去甲基的雄激素類化合物，由于1919位失碳位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素類藥物。是最早使用的同化激素類藥物。n副作用是男性化及對

52、肝臟的毒性。副作用是男性化及對肝臟的毒性。五、孕激素和抗孕激素五、孕激素和抗孕激素（一）孕激素（一）孕激素n孕激素是由卵巢黃體分泌的甾體激素。孕激素是由卵巢黃體分泌的甾體激素。天然孕激素是黃體酮及天然孕激素是黃體酮及1717a a- -羥基黃體酮。羥基黃體酮。孕激素的生理作用孕激素的生理作用n促進子宮內膜由增生期轉為分泌期，利于著床促進子宮內膜由增生期轉為分泌期，利于著床和保胎；和保胎；n輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活輕微降壓和升高體溫；抑制子宮頸上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。性，大量抑制排卵，可作為避孕藥。n用途：用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宮內膜癌的可用于

53、良性前列腺肥大和前列腺癌及子宮內膜癌的治療；治療；孕激素可用于替補療法；孕激素可用于替補療法；與雌激素配伍，是女用口服避孕藥的主要組分。與雌激素配伍，是女用口服避孕藥的主要組分。1.天然孕激素天然孕激素孕甾孕甾-4-4-烯烯-3,20-3,20-酮酮睪酮睪酮用于先兆流產，習慣性流產，月經不調，子宮功能性失血等癥。用于先兆流產，習慣性流產，月經不調，子宮功能性失血等癥。 黃體酮黃體酮代謝特點代謝特點n從胃腸道吸收的黃體酮，在通過腸黏膜從胃腸道吸收的黃體酮，在通過腸黏膜和肝臟時受到還原酶作用被破壞失活。和肝臟時受到還原酶作用被破壞失活。體內代謝途徑：體內代謝途徑：3,20-3,20-二酮代謝為二酮

54、代謝為3 3a a-OH-OH和和20-OH20-OH；4 4位雙鍵還原，再以結合位雙鍵還原，再以結合形式排出；形式排出；6 6位羥基化；位羥基化；以油劑注射使用，并且需要在較短時間內重復注射。以油劑注射使用，并且需要在較短時間內重復注射。2.孕酮類孕激素孕酮類孕激素 n在研究皮質激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)在研究皮質激素生物合成過程中，發(fā)現(xiàn)17a a- -羥基羥基黃體酮黃體酮，無口服活性，經乙酰化后口服活性增加，無口服活性，經乙酰化后口服活性增加，其口服活性僅有炔諾酮的其口服活性僅有炔諾酮的1/1001/100，從此開辟出一，從此開辟出一類黃體酮類口服孕激素。類黃體酮類口服孕激素。17-羥基黃體

55、酮羥基黃體酮醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮 醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮n屬于強效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。屬于強效口服孕激素，目前最常用的口服避孕藥。性性中中樞樞興興奮奮L LH H, , F FS SH H生生成成卵卵泡泡發(fā)發(fā)育育、排排卵卵、黃黃體體生生成成刺刺激激分分泌泌孕孕激激素素、雌雌激激素素子子宮宮內內膜膜發(fā)發(fā)育育適適宜宜受受孕孕要要維維持持一一定定劑劑量量，若若外外源源性性大大劑劑量量給給入入孕孕和和雌雌激激素素，會會造造成成L LH H, ,F FS SH H分分泌泌下下降降，使使后后面面的的過過程程受受到到負負反反饋饋性性抑抑制制，產產生生避避孕孕效

56、效果果。L LH H：黃黃體體生生成成激激素素, , F FS SH H：促促卵卵泡泡成成熟熟激激素素3. 19-去甲睪酮類孕激素去甲睪酮類孕激素n第一個成為孕激素藥物上市的不是黃體酮衍生物，而第一個成為孕激素藥物上市的不是黃體酮衍生物，而是睪酮類衍生物是睪酮類衍生物炔孕酮炔孕酮( (妊娠素妊娠素) )。n1717a a位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。出孕激素活性，并且口服有效。n其口服活性比黃體酮強其口服活性比黃體酮強1515倍，但仍保留相當于十分之倍，但仍保留相當于十分之一睪酮的雄性激素活性。一睪酮的雄性激素活

57、性。 炔孕酮炔孕酮睪酮睪酮 炔諾酮炔諾酮 炔孕酮炔孕酮炔諾酮的口服活性比炔孕酮強炔諾酮的口服活性比炔孕酮強5 5倍，并且雄性激素活性僅倍，并且雄性激素活性僅為睪酮的為睪酮的1/201/20，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。用。 本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和本品是口服有效的孕激素，能抑制垂體釋放黃體生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用強于黃體酮，用于功能性子宮卵泡刺激素，抑制排卵作用強于黃體酮，用于功能性子宮出血、痛經、子宮內膜異位等適應癥，但不用于先兆性流出血、痛經、子宮內膜異位等適應癥，但不用于先兆性流產，因為維持妊娠作用太弱。

58、產，因為維持妊娠作用太弱。炔諾酮是短效孕激素，口服后炔諾酮是短效孕激素，口服后0.50.54h4h內達到峰值，必須內達到峰值，必須每日口服。每日口服。 19去甲基左炔諾孕酮左炔諾孕酮炔諾酮炔諾酮左炔諾孕酮左炔諾孕酮C-18C-18甲基的作用，使孕激素活甲基的作用，使孕激素活性性，其它激素活性，其它激素活性，且血漿，且血漿清除率明顯比炔諾酮慢。清除率明顯比炔諾酮慢。第一個用全合成法制備的用于第一個用全合成法制備的用于生產的甾體藥物，也有一定的雄生產的甾體藥物，也有一定的雄激素及同化激素作用。激素及同化激素作用。 藥效、藥代整體評價比炔諾酮藥效、藥代整體評價比炔諾酮有更多優(yōu)點及更小的副作用，廣有更

59、多優(yōu)點及更小的副作用，廣泛使用。泛使用。 C-18甲基化炔孕酮炔孕酮，1717a a位引入乙炔基，位引入乙炔基，意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示意外發(fā)現(xiàn)雄激素活性減弱，顯示出孕激素活性，并且口服有效。出孕激素活性，并且口服有效。睪酮睪酮炔諾酮炔諾酮，C-19C-19去甲基，孕激素活去甲基，孕激素活性增強，雄性激素活性下降，在治性增強，雄性激素活性下降，在治療劑量作用下很少顯示出男性化副療劑量作用下很少顯示出男性化副作用。作用。左炔諾孕酮左炔諾孕酮，C-18C-18引入甲引入甲基，孕激素活性增強。基，孕激素活性增強。（二）抗孕激素（二）抗孕激素n抗孕激素可以拮抗孕激素與受體的作抗孕激素可以拮抗孕激素

60、與受體的作用，干擾受精卵的著床和妊娠反應過用，干擾受精卵的著床和妊娠反應過程，達到抗早孕的目的。程，達到抗早孕的目的。n抗孕激素類藥物的選擇性較好，副作抗孕激素類藥物的選擇性較好，副作用較小。用較小。n目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治療。簡介簡介n1982年法國年法國Roussel-Uclaf公司推出公司推出米非司酮米非司酮（Mifepristone）作為抗早孕藥物；）作為抗早孕藥物；n促進了抗孕激素及抗皮質激素藥的的發(fā)展；促進了抗孕激素及抗皮質激素藥的的發(fā)展；n甾體藥物研究歷史上的一個里程碑。甾體藥物研究歷史上的一個里程碑。米非司酮與炔諾酮米非司酮與炔諾酮n1