肌球蛋白重鏈MyHC與心肌肥厚

1、MyHC與心肌肥厚心肌肥厚包括原發(fā)性心肌肥厚（即肥厚型心肌病）和繼發(fā)性心肌肥厚（主要指左心室肥厚）。肥厚型心肌?。℉CM）是導(dǎo)致年輕人猝死的主要病因，在中國，HCM的發(fā)病率約為8/萬，估計中國目前有HCM患者約100萬人。繼發(fā)性左心室肥厚（LVH）是心血管疾病患病率和死亡率增加的獨立危險因素。LVH患者AMI和HF的患病率明顯增加，復(fù)雜性室性心律失常的患病率也明顯高于正常人群，由此導(dǎo)致的猝死發(fā)生率也升高。LVH是中風(fēng)尤其是缺血性中風(fēng)的獨立危險因素°LVH的發(fā)病率約為2060%,我們在中國社區(qū)高血壓人群中的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，LVH在高血壓人群中的發(fā)病率為3040%。盡管目前已公認(rèn)HCM是編碼肌

2、小節(jié)基因突變所導(dǎo)致的疾病，但HCM的臨床表型受修飾基因和環(huán)境的共同作用。不同基因的突變可以表現(xiàn)為相同的表型；而同一基因突變的患者的臨床表現(xiàn)和預(yù)后也有很大的差異，即使攜帶同一突變的同一家系成員之間，發(fā)病的年齡和臨床癥狀也有很大的不同。我們由此可以認(rèn)為，修飾基因在HCM的發(fā)病及預(yù)后中有重要意義。目前認(rèn)為，HCM和LVH存在許多共同的信號傳導(dǎo)通路，如ACE基因同時是HCM修飾基因和LVH的易感基因，對LVH而言，遺傳因素能夠解釋左室重量指數(shù)變異的60%。心臟收縮-舒張是一個非常復(fù)雜的生理過程，受諸多生理性和/或病理性因素影響而發(fā)生變化，因此而影響心功能。尤其臨床上許多疾病都伴有心功能改變，嚴(yán)重時出現(xiàn)

3、心功能障，心肌收縮力下降，心輸出量減少。隨著分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的迅猛發(fā)展，人們從細(xì)胞水平、分子水平對心肌收縮-舒張過程及其調(diào)節(jié)的諸多參與成分各自的作用及相互間作用有了更進(jìn)一步的了解和認(rèn)識。近十幾年來，人們針對糖尿病、甲狀腺功能異常（包括功能亢進(jìn)和低下）、心肌肥厚、心肌病、缺氧等病理條件下引起的心功能改變，特別是收縮蛋白、調(diào)節(jié)蛋白與心功能的關(guān)系做了大量深入細(xì)致的工作。組成心臟的主要蛋白分子按照功能分類包括收縮蛋白和調(diào)節(jié)蛋白。其中收縮蛋白主要為肌球蛋白和肌動蛋白；調(diào)節(jié)蛋白主要為原肌球蛋白和肌鈣蛋白。肌球蛋白、肌動蛋白、原肌球蛋白和肌鈣蛋白共同組成心肌收縮的主要結(jié)構(gòu)和功能單位，即肌小節(jié)。在與心肌收

4、縮功能有關(guān)的疾病中，如心衰、心肌病等，都可能與其收縮運動功能異?；蚰芰看x異常有關(guān)。肌球蛋白是由學(xué)者Kuhne于1859年首先報道的，半個多世紀(jì)之后，對肌球蛋白的生化分析才開始進(jìn)行。肌球蛋白是心肌粗肌絲的主要成分，分子呈桿狀，一端具有兩個球形區(qū)域，似豆芽的頭部，由兩條重鏈（MyHC）和兩對輕鏈（MLC）構(gòu)成，是肌球蛋白重要生物活性所在地，另一端是一個絲狀“尾巴”，由兩股a-螺旋肽鏈絞在一起形成一種盤卷螺旋結(jié)構(gòu)。肌球蛋白具有二個生物學(xué)作用：一是具有ATP酶活性，能裂解ATP,釋放化學(xué)能；二是具有與肌動蛋白結(jié)合的能力。研究表明心臟的MyHC是由兩種基因編碼，即a-MyHC和B-MyHC基因，這些基

5、因產(chǎn)物在肌球蛋白分子中形成二聚體，所以相應(yīng)的有三種分子異構(gòu)體存在，即V1（a、a同源體）、V2（a、0異源體）、V3（0、B同源體）。其中在心室肌以V3即B-MyHC為主，而在心房以V1即a-MyHC為主。由于a、0-MyHCATP酶活性不同，因此不同的異構(gòu)體之間所具有的ATP酶活性及收縮活性也不同。肌球蛋白ATP酶活性主要取決于心肌所含V1或V3的量的多少，而a-MyHC比B-MyHC具有更高的ATP酶活性。1故肌球蛋白以V1占優(yōu)勢的心肌ATP酶活性最高，肌肉收縮速率最快，耗能也最多，而以V3占優(yōu)勢的心肌情況正相反，以V2占優(yōu)勢的心肌表現(xiàn)介于兩者之間。2肌球蛋白的ATPase活性和與肌動蛋白

6、的能力在心肌的收縮運動中有著關(guān)鍵作用。在一些病理生理過程中MyHC的類型可以發(fā)生轉(zhuǎn)變。3這種肌球蛋白異構(gòu)體之間的轉(zhuǎn)換是心肌的適應(yīng)性改變，是心臟本身負(fù)荷和能量供應(yīng)兩方面調(diào)節(jié)適應(yīng)的結(jié)果。V1通過增加心肌收縮速度來增加供能達(dá)到能量供求平衡，V3通過減少耗能而適應(yīng)壓力超負(fù)荷。4當(dāng)能量供不應(yīng)求時，肌球蛋白異構(gòu)體向V3轉(zhuǎn)化，使ATP酶活性下降，心肌收縮功能降低，表現(xiàn)為Vmax下降，最大張力正常，而達(dá)到最大張力的時間延長，心肌作功時耗氧量下降，結(jié)果使心臟在節(jié)能的情況下產(chǎn)生同樣的張力，所以V3增加雖可使心肌速度變慢但是卻提高了機(jī)械效率。正常哺乳動物和人的心室肌球蛋白異構(gòu)體的分布與種屬、年齡等因素有關(guān)。成年人左

7、心室心肌肌球蛋白以V3為主占60%90%,而小哺乳類動物左心室心肌肌球蛋白以V1為主占60%90%,人類和哺乳類小動物心房肌球蛋白以V1為主5。與肌球蛋白相比，肌動蛋白結(jié)構(gòu)及功能相對簡單分子單體為球形，單體上有與肌球蛋白頭相結(jié)合的位點,許多單體相互連接形成兩條有極性的相互纏繞螺旋體。調(diào)節(jié)蛋白包括原肌球蛋白（Tm）和肌鈣蛋白（Tn）,Tm和Tn結(jié)合鈣離子構(gòu)成調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物，通過影響肌動蛋白和肌球蛋白之間的相互作用調(diào)節(jié)收縮活動6。Tm分子由二條完全相同或不同的螺旋形肽鏈組成（同源或異源二聚體），不同組織來源（如房、室）和特殊種類的Tm不盡相同。Tn由三種亞單位組成，即TnI、TnT、TnCoTnI

8、是肌動球蛋白復(fù)合物的Tn抑制形，具有調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白相互作用的能力，這種調(diào)節(jié)作用主要是一種抑制作用。TnT即肌鈣蛋白結(jié)合原肌球蛋白，其作用是將肌鈣蛋白復(fù)合體附著在Tm上。TnC即鈣結(jié)合肌鈣蛋白，是鈣離子的受體，具有兩個高親和力和兩個低親和力的鈣離子結(jié)合點。這三種肌鈣蛋白亞型以協(xié)同方式相互之間與Tm及肌動蛋白互相作用7。肌球蛋白是心肌結(jié)構(gòu)和功能的重要組成部分。尤其是肌球蛋白重鏈，即MyHC在心臟的收縮功能中起著至關(guān)重要的作用。MYH6和MYH7基因分別編碼a-MyHC和B-MyHC。兩個基因均位于14號染色體，且在染色體的位置上相鄰。但其各自的表達(dá)調(diào)控卻是相互獨立的。8這兩個基因?qū)π募》屎?/p>

9、和心臟功能都有著重大影響。MYH7是很早便已經(jīng)被公認(rèn)的能引起心肌肥厚的主要致病基因。其突變可導(dǎo)致肥厚型心肌?。℉CM）和擴(kuò)張型心肌?。―CM）。在心肌病主要的幾個致病基因中（包括：MYH7,MYBPC3,TNNI3,TNNT2,MYL2,MYL3,TPM1,ACTC,TNNC1和PRKAG2）,MYH7的突變是導(dǎo)致絕大多數(shù)肥厚型心肌病的主要因素。91011其與心肌病的關(guān)系已經(jīng)非常明確。并已作為重要的致病基因被哈佛Seidman實驗室報道。MYH7基因的突變在心肌病中已不少見，而MYH6基因和MYH7所編碼的蛋白即a-MyHC和B-MyHC在結(jié)構(gòu)和功能上有著相似之處。12在哈佛大學(xué)所公布的數(shù)據(jù)庫

10、中，MYH6基因在DCM和HCM中表達(dá)分別下調(diào)1.74和2.88倍。13同時，在慢性心力衰竭晚期，MYH6的表達(dá)量較正常心肌組織顯著下降。14正常人心肌組織中，MYH6的mRNA含量占總肌球蛋白mRNA的20%30%,其蛋白產(chǎn)物a-MyHC占總肌球蛋白的7%。但在心衰的心肌組織中，mRNA和蛋白含量分別下降至10%和1%。15盡管a-MyHC在成人心肌肌球蛋白中并不占主要地位（成人心肌中以B-MyHC為主），但其作用確是至關(guān)重要。研究顯示，表達(dá)12%a-MyHC的心肌細(xì)胞比不表達(dá)a-MyHC的心肌細(xì)胞產(chǎn)生的輸出效力高52%016這個研究結(jié)果表明即便是很少量的a-MyHC也能起到很大的作用。在病

11、理情況下，MYH6的表達(dá)有著很大的變化。而在心肌病或者心衰治療過程中，隨著臨床癥狀的改善，MYH6基因表達(dá)又發(fā)生了改變。在心衰以及DCM患者治療前，MYH6基因表達(dá)下調(diào)。而許多針對心衰或者心肌病的治療措施，在改善心臟功能、左室厚度同時，也使MYH6的表達(dá)發(fā)生上調(diào)。例如：B-受體阻滯劑治療在改善射血分?jǐn)?shù)和心臟功能的同時，可導(dǎo)致MYH6基因mRNA水平上升和MYH7基因mRNA水平下降。因此0-受體阻滯劑治療可逆轉(zhuǎn)病理狀態(tài)下心臟基因的表達(dá)調(diào)控，使具有快收縮速率的a-MyHC表達(dá)量上調(diào)，從而改善心臟功能。17又如：用左旋甲狀腺素治療擴(kuò)張型心肌病，可使患者的臨床癥狀以及超聲指數(shù)得到改善，同時使MYH6

12、基因mRNA含量增加11倍。18另外，動物實驗顯示，心衰動物模型中，其MYH6表達(dá)下降而MYH7表達(dá)上升。利用心臟支持設(shè)備進(jìn)行治療，可改善收縮功能并使MYH6基因mRNA含量趨于恢復(fù)正常。19MYH6基因?qū)π募》屎窈托呐K功能的影響不僅體現(xiàn)在心臟的病理過程中和治療前后的表達(dá)改變，同時，其作為心肌病的致病基因也被報道。研究證明，MYH6的外顯子突變可導(dǎo)致HCM和DCM。20綜上所述，肌球蛋白在心臟的肥厚過程以及調(diào)節(jié)心臟功能中起了重要作用。而肌球蛋白重鏈MyHC是肌球蛋白發(fā)揮功能的關(guān)鍵組成部分。其編碼基因MYH6和MYH7的表達(dá)在各種心肌疾病以及對心臟功能的調(diào)節(jié)過程中有著顯著的改變。同時這兩種基因作

13、為肥厚型以及擴(kuò)張型心肌病的致病基因已經(jīng)被報道。盡管兩種MyHC類型在成人的表達(dá)相差迥異，但二者比例在一定條件下可發(fā)生改變，即基因表達(dá)調(diào)控發(fā)生變化。這意味著兩種MyHC都可能參與成人心肌疾病的發(fā)生發(fā)展。因此，對這兩種MyHC分子及其基因MYH6和MYH7的研究將使我們進(jìn)一步深入認(rèn)識心肌肥厚和心力衰竭，并有助于我們改進(jìn)對各種心肌病的診治措施，提高心臟功能的改善效果?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1. KoichiNakao,WayneMinobe,RobertRoden,MichaelR.Bristow,andLeslieA.LeinwandJ.MyosinHeavyChainGeneExpressioninHum

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