臨床研究中常見的誤差及其控制

1、1臨床研究中常見的誤差及其控制(ControltheCommonErrorsinClinicalResearch)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)黃民主教授在流行病學(xué)研究中，總希望得到科學(xué)準(zhǔn)確而又真實(shí)的結(jié)果，但在實(shí)際工作卡，宙于各種因素的影響，使研究結(jié)果偏離真實(shí)情況，產(chǎn)生吳差。因此為了獲得真實(shí)可靠的臨床研究結(jié)果，必須在研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施及夕的各個(gè)階段充分認(rèn)識(shí)、控制和消除各種誤差，使研究結(jié)果盡可能與客觀真實(shí)情況相一致。內(nèi):要見實(shí)性和可靠性選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚第節(jié)'實(shí)性和可靠性一、概念（一）真實(shí)性指研究結(jié)果對(duì)研究對(duì)象的真實(shí)情況的反映程度。如果研究結(jié)果與客觀實(shí)際存在差異，這就是誤差。誤差包括隨機(jī)誤差和系

2、統(tǒng)誤差兩大類。誤差影響著研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。真實(shí)性包括內(nèi)部真實(shí)性和外部真實(shí)性。內(nèi)部真實(shí)性(intemalvalidity)定義研究結(jié)果能真實(shí)反映研究人群實(shí)際狀況的程度。內(nèi)部真實(shí)性是由研究本身的范圍所決定的。改善措施限制研究對(duì)象的類型和研究條件。夕卜部真實(shí)性(externalvalidity)定義研究結(jié)果能夠被應(yīng)用到其他人群的程度。也就是結(jié)果外推的可靠性。改善措施增加研究對(duì)象的異質(zhì)性，使得研究對(duì)象的代表性范圍擴(kuò)大。一項(xiàng)研究首先要具有內(nèi)部真實(shí)性，不具有內(nèi)部真實(shí)性的研究，不可能具有外部真實(shí)性，內(nèi)部真實(shí)性是夕卜部真實(shí)性的前提。j在實(shí)際研究時(shí)，需要綜合平衡考慮研究對(duì)象的同質(zhì)性和異質(zhì)性問題。（二）可

3、靠性|reliability）定義是反映研究質(zhì)量的另一個(gè)方面，包含兩層含義:一是研究結(jié)果:即不同的研究者，按照相同的研究方法和研究條件，研究結(jié)果重現(xiàn)的程度。二是樣本含量要具有_定的重復(fù)數(shù)。要評(píng)價(jià)一項(xiàng)研究真實(shí)性和可靠性的好壞主要反映在研究者對(duì)研究中的誤差的認(rèn)識(shí)和處理，也就是對(duì)研究中出現(xiàn)的隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差的處理和控制。二、一差在流行病學(xué)研究中由于:使用方法不同各種因素的影響測(cè)量結(jié)果-7存在差異使與/（即出現(xiàn)誤差）必須認(rèn)識(shí)、估計(jì)和排除各種誤差。事物的真實(shí)情況/導(dǎo)致錯(cuò)誤結(jié)論(_)隨機(jī)誤差定義隨和是研究過程一類不恒定的、隨機(jī)變化的誤差?？梢约?xì)分為兩類：隨機(jī)測(cè)量誤差和抽樣誤差。由于個(gè)體差異的客觀存在9抽

4、樣研究中抽樣誤差雖然是不可避免的，但研究發(fā)現(xiàn)抽樣誤差的分布具有一定的規(guī)律，可以用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)其進(jìn)行估計(jì)和評(píng)價(jià)。隨機(jī)誤差無(wú)固定方向和固定大小，一般布。隨機(jī)測(cè)量誤差可以采用多次重復(fù)測(cè)量取平均值的方法進(jìn)行控制。抽樣誤差可以釆用假設(shè)檢驗(yàn)和區(qū)間估計(jì)的方法來(lái)處理。傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)方法用來(lái)估計(jì)研究中發(fā)生假陽(yáng)性錯(cuò)誤的可能性的大小。區(qū)間估計(jì)法采用可信區(qū)間來(lái)顯示隨機(jī)誤差的影響。（二）系統(tǒng)誤差（偏倚，bias）定義<1系統(tǒng)誤差是在實(shí)驗(yàn)過程中產(chǎn)生的，表現(xiàn)為有系統(tǒng)或周期。不像隨機(jī)誤差一樣能隨著律本量的增加而減少，而是要通過釆用嚴(yán)僉的研究設(shè)計(jì)和嚴(yán)格的技術(shù)操作規(guī)范加以消除或控制，是另夕F種常見的影響研究結(jié)果的誤差。1

5、4偏倚產(chǎn)生的原因:1研究者或研究對(duì)象主觀原因造成2.由某些未矢導(dǎo)致3 研究設(shè)計(jì)的缺陷4 調(diào)查方法不適宜5 .操作人員的技術(shù)水平和責(zé)任心不強(qiáng)偏倚可以通過：科學(xué)的研究設(shè)計(jì)合理地選擇研究對(duì)等手段減少或控制正確應(yīng)用調(diào)查方法/1準(zhǔn)確收集信息/.結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此臨床研究更容易產(chǎn)生偏倚。不同類型的流行病學(xué)研究方法，可能產(chǎn)生的偏倚各有其特殊的來(lái)源和種類，一般分三大類：選擇偏倚主要發(fā)生在設(shè)計(jì)階段信息偏倚主要發(fā)生在實(shí)施階段.混雜偏倚主要發(fā)生在研究設(shè)計(jì)或資料分析階段第二節(jié)選擇偏倚選擇偏倚(selectionbias)指選入的研究對(duì)象與未選入者之間，岀現(xiàn)了某些特征上的差異，從而導(dǎo)藪研究結(jié)果偏離真實(shí)禱況。研究的設(shè)計(jì)階

6、段(主要的)資料收集過程中的失訪或者是無(wú)應(yīng)答病因研究常見于臨床防治試驗(yàn)18常見的選擇偏倚：入院率偏倚現(xiàn)患病例一新病例偏倚無(wú)應(yīng)答偏倚檢出癥候偏倚志愿者偏倚排除偏倚時(shí)間效應(yīng)偏倚失訪偏倚健康工人效應(yīng)偏倚1837丿(admissionratebias)又稱伯克森偏倚(berkson'sbias)指在利用醫(yī)院就診或者住院病人作為研究對(duì)象時(shí)，由于入院率不同而導(dǎo)致的系統(tǒng)誤差。行業(yè)性醫(yī)院、專科醫(yī)院只收本行業(yè)、本?？撇∪巳鏨、疾病嚴(yán)重程度不同，就醫(yī)條件不同例如，某研究者要研究皮膚癌與高血壓的關(guān)系。表1社區(qū)人群中皮膚癌、外傷和高血壓患病的分布情況皮膚病外傷合計(jì)有同血壓8585170無(wú)高血壓32532565

7、0合計(jì)410410820表1中可知皮膚癌與高血壓之間并無(wú)聯(lián)系(OR=1)。如果以社區(qū)某所醫(yī)院為基礎(chǔ)收集病例，假設(shè)皮膚癌、外傷入院率分別為50%和25%,同時(shí)伴有高血壓者的入院率為時(shí)，從該社區(qū)某醫(yī)院隨機(jī)抽取皮膚癌患者和外傷患者進(jìn)行同一研究時(shí)，扌艮據(jù)不同的住院率計(jì)算住院的人數(shù):表2某醫(yī)院皮膚癌、外傷及高血壓患者的分布情況計(jì)算皮膚癌與高血壓關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的OR值=()575,高血壓是皮膚癌的保護(hù)因素(OR<1),為虛假聯(lián)系。因此，在醫(yī)院選擇研究對(duì)象時(shí)應(yīng)防止這種偏倚的產(chǎn)生。2現(xiàn)患病例-新病例偏倚(prevalence-incidencebias)又稱弄(Neymanbias)在研究中選擇現(xiàn)患病例為研究

8、對(duì)象時(shí)，由于他們與新病例在某些特征或者行為上的差異，而造成研究結(jié)果的偏倚。在病例對(duì)照研究和現(xiàn)況研究中的病例，往往選用現(xiàn)患病例為研究對(duì)象，而不包括死亡病例和病程短、輕型、不奠型病例，造成現(xiàn)患病例與新病例之間存在差異（即報(bào)道的患病率低于實(shí)際發(fā)病率的差異）。3；,(non-respondentbias)在研究過程中，某些研究對(duì)象不按照研究設(shè)計(jì)竽要求對(duì)被調(diào)查的內(nèi)容給予回答或不依據(jù)研究設(shè)計(jì)接受治療、對(duì)治療效果、治療反應(yīng)等情況不予回答，由于這部分久群玉身體素質(zhì)、暴露水平、生活習(xí)慣、患病情況李方面可能與應(yīng)答者不同，由此而產(chǎn)生的偏倚。判斷無(wú)應(yīng)答是否造成偏倚，可扌良據(jù)無(wú)應(yīng)答者在疾病暴露方面的特征與應(yīng)答者是否有區(qū)

9、別來(lái)判斷，如果兩者有差別，則產(chǎn)生了無(wú)應(yīng)答偏倚。無(wú)應(yīng)答偏倚可在各種研究中產(chǎn)生，尤其是對(duì)敏感問題的調(diào)查中（如詢問性病史）。在研究報(bào)告中必須說明應(yīng)答率，并評(píng)價(jià)其對(duì)結(jié)果可能造成的影響。一項(xiàng)研究中0%以上,如果應(yīng)答率很低，需作專項(xiàng)調(diào)查，查明原因。4檢出征候偏倚(detectionsignalbias)征候指在疾病和暴露因素之夕卜存在著一個(gè)因素，即一種臨床癥狀或體征。該征候不是疾病的危險(xiǎn)因素?；蛟撓灯鹆寺?lián)引高果能提因。如，有倚素醫(yī)病偏因就該候事與征而素出此因檢因某稱者為倚如：有人研究子宮內(nèi)膜癌與服用雌激素有關(guān)一是虛假聯(lián)系O雌激素可以刺激子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，使得子宮容易出血，正是如此，服用雌激素者比不服用雌激素者

10、可能由于子宮出血而更加頻繁地求醫(yī)，使足于早期的子宮內(nèi)膜癌患者容易被發(fā)現(xiàn)。因此導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌患者中口服雌激素的比重被人為的加大，從而得出雌激素與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)的虛假關(guān)聯(lián)。IA.zd影在研究設(shè)計(jì)中為避免檢出征候偏倚，應(yīng)對(duì)觀察對(duì)象進(jìn)入研究的條件加以限制，使病例組和對(duì)照組間主要的罪研究因素特征保持一致。5志愿者偏倚(volunteerbias)這類偏倚常常出現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)性研究中。一般志愿者與非志愿者在關(guān)心實(shí)驗(yàn)的程度、配合實(shí)驗(yàn)、關(guān)心健康程度以及生活習(xí)慣等方面均有差別。若將志愿者選作觀察對(duì)象，而非志愿者落選，這樣的研究結(jié)果大多存在亀擇為倚，這種偏待稱為I倚。6排除偏不(exclusivebias)錯(cuò)誤估計(jì)。在

11、確定研究對(duì)象時(shí)，沒有按對(duì)等的原則或標(biāo)準(zhǔn)宜舉家組或?qū)α麻c耒與疾病之舊照對(duì)平不例血布病利分的用者系服患關(guān)于壓癌向血腺傾高乳者中。與患組倚平壓照偏血血利面和這究于組生研由例產(chǎn)在爲(wèi)會(huì)中君諾如究>>例研壓時(shí)7。時(shí)間效應(yīng)偏倚(timeeffectbias)許多疾病，如慢性疾病，從接觸暴露因素到發(fā)病需要彳艮長(zhǎng)的時(shí)間，在這段時(shí)間內(nèi)實(shí)際上這些人有暴露史但沒有出現(xiàn)臨床癥狀、體征或未能用現(xiàn)有的檢查手段發(fā)現(xiàn)疾病的病人，而常被錯(cuò)誤的劃入健康組或?qū)φ战M，所產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差成為時(shí)間效應(yīng)偏倚。例如：一些遺傳性疾病未達(dá)到外顯年齡時(shí)，臨床表現(xiàn)是正常的，這樣的研究對(duì)象被納入健康對(duì)照組，常會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果估計(jì)過低。在研究過

12、程中，某些最初選定的研究對(duì)象因?yàn)榉N種原因脫離了觀察，研究者無(wú)法繼續(xù)追蹤隨訪到他們，這種現(xiàn)象叫失訪，由此而產(chǎn)生的對(duì)研究結(jié)果的影響稱為失訪偏倚。隊(duì)列研究由于觀察人數(shù)較多、觀察時(shí)間較長(zhǎng)，失訪是很難避免的。在開展隊(duì)列研究時(shí)，要盡量減少失訪現(xiàn)象，還可以考慮在設(shè)計(jì)時(shí)曾加一定比例的癢未量。9.工人效應(yīng)偏倚(healthworkereffect)健康工人效應(yīng)偏倚常見于職業(yè)流行病學(xué)研究。通常受雇傭的工人比一般人群更健康；有些行業(yè)還對(duì)雇員的健康有專門的要求。在進(jìn)行相關(guān)研究時(shí)，可能發(fā)現(xiàn)職業(yè)暴露人群疾病發(fā)生的危險(xiǎn)性低于非暴露人群，這種違背常理的結(jié)果實(shí)際上是因另這些律康工人比一般入群更力口健康，且對(duì)暴露因素的易感性可能

13、要低于一般人群而產(chǎn)生的,這就是健康工人效應(yīng)偏倚。選擇偏倚的控制1.設(shè)計(jì)階段(1)采用嚴(yán)蔣科學(xué)的研究設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)方案及研究方法的選擇。從設(shè)計(jì)之初就要考慮到各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的偏倚，防止、減少箕發(fā)生。(2)嚴(yán)格限定納入與排除的標(biāo)有嚴(yán)格、明確的原則與標(biāo)準(zhǔn)。病例入選原則不患所研究的疾病且有暴露研究因素可能對(duì)照入選原則不患與研究因素有關(guān)的其他病可比：某些特征與病例組可比等2.實(shí)施階段說嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)計(jì)劃要求進(jìn)行，納入和排除研究對(duì)象的標(biāo)準(zhǔn)在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組保持一致，盡量提高應(yīng)答率。3.如無(wú)應(yīng)答率或失訪率大于10%,應(yīng)對(duì)無(wú)應(yīng)答者進(jìn)行隨機(jī)抽樣調(diào)查，與應(yīng)答者進(jìn)行比較，估計(jì)無(wú)應(yīng)答偏倚對(duì)結(jié)果的影響程度。如果影響程度大，對(duì)結(jié)論

14、應(yīng)持慎重態(tài)度。在分析過程中，還可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析方法,對(duì)偏倚進(jìn)行控制。對(duì)危險(xiǎn)因素的估計(jì)還可用多因素進(jìn)行分析。第三節(jié)信息偏倚4(informationbias)又稱觀察偏倚(observationbias)。指在研究實(shí)施過程中由于收集的有關(guān)暴露或疾病的信息不完整.不準(zhǔn)確而產(chǎn)生的系統(tǒng)誤差。來(lái)自Yr研究對(duì)象研究者1儀器、設(shè)備.方法表現(xiàn)是：使研究對(duì)象的某種特征被錯(cuò)誤分類暴露者錯(cuò)誤地認(rèn)為非暴露者如Yl患者錯(cuò)誤地認(rèn)為非患者常見的信息偏倚回憶偏倚報(bào)告偏倚測(cè)量偏倚調(diào)查者偏倚錯(cuò)分偏倚(recallbias)研究對(duì)象對(duì)以往發(fā)生的事情或者經(jīng)歷回憶不準(zhǔn)確或者不完整而造成的系統(tǒng)誤差。產(chǎn)生的原匡:1調(diào)查的事情過于久遠(yuǎn)，

15、研究對(duì)象已記憶不清。2.所調(diào)查事件發(fā)生頻率低或者不太重要，研究對(duì)象對(duì)此印象不深。3研究對(duì)象對(duì)調(diào)查事件不關(guān)心。4研究對(duì)象來(lái)源不同時(shí)，提供的信息也可能不同5.有些調(diào)查是由調(diào)查者親屬代為回答(reportingbias)研究對(duì)象有意夸大或縮小某些信息而導(dǎo)致的偏倚。常見于敏感的調(diào)查。3測(cè)量偏倚(measurementbias)由于研究中所用的儀器、設(shè)備、試劑、方法和檢驗(yàn)條件的不標(biāo)準(zhǔn)、不統(tǒng)一或者設(shè)計(jì)不合理、記錄不完整、調(diào)查人員的態(tài)度不好或水平不高等原因造成研究結(jié)果偏離真實(shí)值的現(xiàn)象成為測(cè)量偏倚。(interviewerbias)由于研究者傾向于發(fā)現(xiàn)一些陽(yáng)性結(jié)果，建立或驗(yàn)證某些病因關(guān)系。因此，在研究中研究者

16、常常盡可能的去發(fā)現(xiàn)或誘導(dǎo)研究對(duì)象提供所需要的信息,使得調(diào)查結(jié)果偏離真實(shí)情況而產(chǎn)生的誤差。暴露懷疑偏倚都屬于調(diào)查者偏倚。診斷懷疑偏倚暴露懷疑偏倚（病例對(duì)照研究）病例組誘導(dǎo)產(chǎn)生虛假的結(jié)論對(duì)照組不誘導(dǎo)/診斷懷疑偏倚（隊(duì)列研究）研究者已知研究對(duì)象對(duì)研究因素的暴露情況，懷疑已經(jīng)患了某病，主觀上傾向于應(yīng)出現(xiàn)某種陽(yáng)性結(jié)果,在作診斷分析時(shí)，傾向于自己的判斷。暴露組一細(xì)致檢查彳吏研究結(jié)果出現(xiàn)偏差非暴露組一則不然(misclassificationbias)在暴露測(cè)量或疾病的判斷測(cè)量中，由于測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，使得暴露或疾病狀態(tài)的判斷出現(xiàn)了不同程度的錯(cuò)分而導(dǎo)致的偏倚稱為錯(cuò)分偏倚。錯(cuò)分偏倚在病例對(duì)照研究或隊(duì)列

17、研究中都可能發(fā)生。既可發(fā)生在對(duì)疾病的判斷中，又可發(fā)生在對(duì)暴露狀態(tài)的判斷中。錯(cuò)分偏倚如診斷試驗(yàn)或測(cè)定儀器、方法都有_定的靈敏度和特異度，兩者不可能都是100%,必然會(huì)產(chǎn)生一些假陽(yáng)性（誤診）、假陰性（漏診）的錯(cuò)誤。這樣就會(huì)將本來(lái)是病人診斷為非病人而分入健康對(duì)照組；把本來(lái)不是病人誤診為病人而分入病例組。這就出現(xiàn)了錯(cuò)分現(xiàn)象。50信息偏倚的控制1研究設(shè)計(jì)階段統(tǒng)一的調(diào)查表、詢問、體檢、記錄等包括I調(diào)查員需經(jīng)過統(tǒng)一的培訓(xùn)等2.資料收集階段盡可能采用盲法：使信息偏倚減少到最低限度的重要方法。如雙盲：研究者與研究對(duì)象對(duì)分組情況及有關(guān)內(nèi)容均不知道，可避免報(bào)告偏倚和調(diào)查者偏倚。異5籍冊(cè)薜槪府度和特第四節(jié)混雜偏倚(_

18、)基本概念(confoundingbias)在流行病學(xué)研究中，在評(píng)價(jià)研究因素和疾病之間關(guān)聯(lián)時(shí)，由于一個(gè)(多個(gè))潛在的混雜因素的影響，從而歪曲(低估或高估)了研究因素與疾病之間的真正聯(lián)系，稱為混雜偏倚?；祀s因素(confoundingfactor)(混雜因子、外來(lái)因素)指與研究因素和研究疾病均有關(guān)，如在比較的人群組中分布不均，可掩蓋或夸大因素與疾病之間真正聯(lián)系的因素。（二）混雜因子的判斷混雜因素必須具備二個(gè)特征：1.必須與所研究疾病的發(fā)生有關(guān)，是該疾病的危險(xiǎn)因子之一；2.必須與研究因素有關(guān)；3.不應(yīng)是研究因素與研究疾病因果鏈上的中間變量?；祀s偏倚的判斷是否存在混雜因素及混雜偏倚的方向與程度可通過

19、研究因素與研更集病島藪應(yīng)居計(jì)值(cRR或c6r)應(yīng)排除捧該因耒的可能混雜作用后的效應(yīng)估計(jì)值aRR(f)或aOR(f)予以測(cè)量?；祀s偏倚鳳aRR(f)值的大小反映的是混雜偏倚的大小若值=0,為無(wú)混雜；>0,為正值，為正混雜偏倚；<0,為負(fù)值,為負(fù)混雜偏倚;（三）混雜偏倚的控制1研究設(shè)計(jì)階段(1)限停(restriction)是對(duì)納入的研究對(duì)象限制在特定的客觀標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，減少彼此間的差異，有利于對(duì)觀察因素作出正確的結(jié)論。(2)匹酉己(matching)匹配是要求對(duì)照組在某些因素或者特性上與病例組保持相同，目的是進(jìn)行兩組比較時(shí)排除匹配因素的干擾，是一種限制手段。缺點(diǎn):同時(shí)也失去了對(duì)這一因素進(jìn)行分析的機(jī)會(huì)，造成信息丟失，低估暴露對(duì)疾病的作用。研究因素不能作為匹配條件，否則就不能得到研究因素在比較組的差異，出現(xiàn)這種情況又稱為匹配過度（over-(3J(randomization)“蘇屈沖料館馬諷561.資料分析階段