中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南(2016年版)

1、2016 年版）成人急性淋巴細胞白血?。ˋLL ）是最常見的成人急性白血病之一，約占成人急性白血病的20% 30%，目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標準和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案， 完全緩解 （ CR） 率可達 70%90%， 35 年無病生存（ DFS）率達 30%60%；美國癌癥綜合網（NCCN ）于 2012 年首次公布了ALL 的診斷治療指南，我國于2012 年發(fā)表我國第1版成人ALL 診斷與治療的專家共識，得到了國內同行的認可。 最近 2016 版 WHO 造血與淋巴組織腫瘤分類發(fā)表，對于ALL 的分類有一些更新，提出了一些新概念；NCCN 對于成人 ALL 的臨床指南也先后幾次修改。

2、基于此，對我國成人ALL 診斷與治療的專家共識進行了更新。一、 診斷分型 （一）概述 ALL 診斷應采用MICM （形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子學）診斷模式，診斷分型采用WHO 2016 標準。最低標準應進行細胞形態(tài)學、免疫表型檢查，以保證診斷的可靠性；骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例20%才可以診斷ALL ；免疫分型應采用多參數流式細胞術，最低診斷分型可以參考 1995 年歐洲白血病免疫學分型協作組（EGIL）標準（表 1） ， 疾病分型參照WHO 2016 版分類標準。同時應除外混合表型急性白血病，混合表型急性白血病的系列確定建議參照 WHO 2008 造血及淋巴組織腫瘤分類的標準（表2）

3、 ， 可1998 EGIL 標準 （表3） 。 預后分組參考G?kbuget等發(fā)表的危險度分組標準（表4） 。細胞遺傳學分組參考NCCN 2016 建議： 預后良好遺傳學異常包括超二倍體（ 5165條染色體）、 t（ 12； 21 ） （ p13； q22） 和（或）ETV6-RUNX1 ；預后不良遺傳學異常包括亞二倍體（ <44 條染色體）、 t（ v；11q23） （t 4； 11） 和其他 MLL 重排 、 （t 9； 22）（ q34； q11.2） 、 復雜染色體異常。建議開展相關的遺傳學檢查，提供診斷分型、預后判斷所需的標志，如：IKZF1 缺失、 CDKN2A/B

4、缺失、 CRLF2 重排、 JAK2 重排、 NOTCH1 突變等（有條件者可以行 ABL1 、 ABL2 基因分離探針的分析）。 ALL 診斷確立后應根據具體分型、預后分組采用規(guī)范化的分層治療策略，以取得最佳治療效果。（二）WHO 2016 版前體淋巴細胞腫瘤分類1原始B 淋巴細胞白血病/淋巴瘤：具體見表5。 2 原始 T 淋巴細胞白血病/淋巴瘤： 根據抗原表達可以劃分為不同的階段：早期前T、前T、皮質T、髓質T。建議分類：早期前體 T 淋巴細胞白血?。‥arly T-cell precursor lymphoblasticleukemia， ETP） 。 （三）幾種特殊類型ALL 的特點1

5、 BCR-ABL1 樣 ALL （ BCR-ABL1-like ALL ） ： （ 1）和 BCR-ABL1 陽性 ALL 患者具有相似的基因表達譜。（ 2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2 易位。 還包括EPO 受體（EPOR）截短重排、激活等少見情況。CRLF2 易位患者常與JAK 基因突變有關。（ 3） 涉及酪氨酸激酶突變的易位可以累及ABL1（ 伙伴基因并非BCR） 、 ABL2 、 PDGFRB、NTRK3 、 TYK2 、 CSF1R、 JAK2 等，形成30 余種伴侶基因。（ 4） IKZF1 和 CDKN2A/B 缺失發(fā)生率較高。2伴21 號染色體內部擴增的B-A

6、LL （ with intrachromosomal amplificationof chromosome 21 ， iAMP21 ） ： （ 1） 第 21 號染色體部分擴增（采用 RUNX1 探針，FISH 方法可發(fā)現5 個或5 個以上的基因拷貝，或中期分裂細胞的一條染色體上有3 拷貝） 。 （ 2）占兒童 ALL 的 2%，成人少見。（ 3）低白細胞計數。（ 4）預后差，建議強化療。3 ETP-ALL ： （ 1） CD7 陽性， CD1a 和CD8 陰性。 CD2、胞質 CD3 陽性， CD4 可以陽性。（ 2） CD5一般陰性，或陽性率<75% 。 （ 3）髓系/干細胞

7、抗原CD34、CD117、 HLA-DR 、 CD13、 CD33、 CD11b 或 CD65 一個或多個陽性。 （ 4） 常伴有髓系相關基因突變：FLT3、 NRAS/KRAS 、DNMT3A 、 IDH1 和 IDH2 等。 （ 5） T-ALL 常見的突變，如NOTCH1 、 CDKN1/2 不常見。 （ 四） Burkitt 淋巴瘤/白血病（ BL）的診斷盡管WHO 造血及淋巴組織腫瘤分類將BL 歸入成熟B 細胞腫瘤，但由于該疾病的高度侵襲性、多以骨髓受累起 病、治療較為特殊的特點，仍然將該疾病納入本指南討論。1細胞形態(tài)學：典型BL ；變異型漿細胞樣BL 和不典型 Burkitt/Bu

8、rkitt 樣。2免疫表型：細胞表達輕鏈限制性膜 IgM 和 B 細胞相關抗原CD19、 CD20、 CD22 及 CD10、Bcl-6。 CD5、 CD23、 TdT 陰性， Bcl-2 陰性。漿細胞樣變異型細胞內可檢測到單一的胞質內免疫球蛋白，幾乎100%的細胞 Ki-67 陽性。3 遺傳學：腫瘤細胞的免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因為克隆性重排，所有患者均有（t 8； 14） （ q24； q32）/MYC-IgH 改變或較少見的t（ 2； 8） （ p12； q24） /Ig -MYC或 t（ 8； 22） （ q24； q11） /MYC-Ig 。根據 WHO 2016 淋巴腫瘤分類建議，懷

9、疑BL 者注意查TCF3 和 ID3 突變（發(fā)生率可達70%） 。注意與"伴 11q異常的 Burkitt 樣淋巴瘤"鑒別（一種新的建議分類，形態(tài)學類似BL ， 但無 MYC 基因重排；伴有 11q 改變。和BL 比較更易出現復雜染色體異常、MYC低表達、細胞形態(tài)多形性，偶爾可類似濾泡類型，常常呈結節(jié)改變）。 BL 的預后不良因素包括：年齡偏大、疾病晚期 （期以上）、體能狀況差、骨髓受累（尤其是外周血出現原始細胞）或中樞神經系統(tǒng)（CNS）受累、LDH 增高等。二、治療患者一經確診后應盡快開始治療，治療應根據疾病分型采用合適的治療方案、策略。以下患者予以預治療，以防止腫瘤溶解

10、綜合征的發(fā)生：確診BL 的患者； ALL （ Ph 陰性或 Ph陽性）患者，若WBC 50× 109/L，或者肝、脾、淋巴結腫大明顯，或有發(fā)生腫瘤溶解特征。預治療方案：糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）口服或靜脈給藥，連續(xù)35 d?？梢院铜h(huán)磷酰胺（CTX）聯合應用（200 mg· m-2· d-1，靜脈滴注，連續(xù)35 d） 。 （一） BL 的治療 1由于該類型患者腫瘤細胞增殖速度快，治療方案建議優(yōu)先采用短療程、短間隔的治療。治療療程一般不少于6 個，如 MDACC 的Hyper-CVAD 、大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX ）大劑量阿糖胞苷（ HDAra-C ）方案

11、；GMALL 方案（ A、 B 方案） 。鑒于抗 CD20 的單克隆抗體（利妥昔單抗）可以明顯改善此類患者的預后，有條件的患者可聯合抗CD20 的單克隆抗體治療。2治療中應注意早期開始、充分的中樞神經系統(tǒng)白血?。?CNSL ）預防和治療，包括鞘內注射化療藥物和頭顱放療的進行。3考慮預后不良的患者推薦進行造血干細胞移植：有合適供者的患者可以行異基因造血干細胞移植（ allo-HSCT ） ，無供者的患者可以考慮自體造血干細胞移植（ AHSCT） 。推薦方案：1 GMALL B-NHL86 （ A、 B 方案）方案（ Hoffmann C. Leuk & Lymphoma ，200

12、6，47：1872-1880. Oriol A. Cancer ，2008，113： 117-125）±利妥昔單抗。2 Hyper-CVAD±利妥昔單抗（Thomas DA. J ClinOncol， 2010，28：3880-3889） 。 3 CODOX-M/IV AC（ Magrath I. J Clin Oncol ，1996，14：925-934） 。 （二）Ph-ALL 的治療1 誘導治療：（ 1 ）治療原則：年齡<40歲的患者：臨床試驗或多藥聯合化療（優(yōu)先選擇兒童特點方案） 。年齡40 歲的患者：<60 歲者，可以入組臨床試驗， 或

13、采用多藥聯合化療；60 歲者， 可以入組臨床試驗，或采用多藥化療（不強調門冬酰胺酶的應用），或糖皮質激 素誘導治療。臨床試驗：如常規(guī)的、前瞻性系統(tǒng)治療方案；CD20 陽性的 ALL 患者可以采用化療聯合抗CD20 的單克隆抗體治療方案；其他有科學依據的探索性研究方案等。（ 2）具體治療方案組合：一般以4 周方案為基礎。至少應予長春新堿（ VCR ）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物如柔紅霉素（ DNR） 、去甲氧柔紅霉素（IDA） 、阿霉素、米托蒽醌等、糖皮質激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎的方案（ VDP ）誘導治療。推薦采用VDP 方案聯合CTX 和左旋門冬酰胺酶（ L-Asp ） 或培門冬酶

14、組成的VDCLP 方案， 鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CV AD 方案。 （ 3）誘導治療中注意事項：蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應用（連續(xù)23 d，第1、3 周，或僅第1 周用藥） ；也可以每周用藥1 次。用藥參考劑量： DNR 3045 mg · m-2· d-1× 23 d， IDA 610 mg · m-2· d-1 × 23 d， 米托蒽醌610 mg· m-2· d-1× 23 d（如果為 2 mg/支，劑量調整為68 mg · m-2 · d-1 ） 。單次應用

15、CTX 劑量較大時（超過1 g）可予以美司鈉解救。誘導治療第14 天復查骨髓，根據骨髓情況調整第3 周的治療。誘導治療第28（±7） 天判斷療效，未能達 CR 的患者進入挽救治療。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL（可選擇在血細胞計數達安全水平時進行）。 2 CR 后的治療：為減少復發(fā)、提高生存率，誘導治療結束后應盡快開始緩解后的鞏固強化治療（誘導緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期）。應根據患者的危險度分組情況判斷是否需要行allo-HSCT ，需行 allo-HSCT 者積極尋找供者。（ 1） 治療原則：年齡 <40歲的患者：繼續(xù)多藥聯合化療（尤其是MRD

16、陰性者） ；allo-HSCT（尤其是MRD 陽性、高白細胞計數或伴預后不良細胞遺傳學異常的B-ALL ， T-ALL 患者） 。年齡40 歲的患者：<60 歲者，繼續(xù)多藥聯合化療（尤其是MRD 陰性者） ；或考慮allo-HSCT （尤其是MRD 陽性、高白細胞計數或伴預后不良細胞遺傳學異常的B-ALL ， T-ALL 患者） 。 60 歲或不適合強烈治療者（高齡、體能狀態(tài)較差、嚴重臟器并發(fā)癥等）可考慮繼續(xù)化療。（ 2）具體注意事項：緩解后強烈的鞏固治療可清除殘存的白血病細胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應給予多療程的治療，藥物組合包括誘導

17、治療使用的藥物（如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質激素等）、 HD-MTX 、Ara-C、 6-巰嘌呤（6-MP） 、門冬酰胺酶等。因此，緩解后治療可以有12 個療程再誘導方案，24 個療程 HD-MTX 、Ara-C 、 L-Asp 的方案。在整個治療過程中應強調參考兒童ALL 方案的設計，強調非骨髓抑制性藥物（包括糖皮質激素、長春堿類、L-Asp ）的應用。一般應含有HD-MTX 方案。MTX 13 g/m2（ T-ALL 可以用到5 g/m2） 。 應用 HD-MTX 時應爭取進行血清MTX 濃度監(jiān)測，注意甲酰四氫葉酸鈣的解救， 至血清 MTX 濃度 <0.1 mol/L（

18、或低于0.25 mol/L ）時結合臨床情況可停止解救。應含有Ara-C 為基礎的方案。Ara-C 可以為標準劑量、分段應用（如CTX、 Ara-C、 6-MP為基礎的方案），或中大劑量Ara-C 為基礎的方案。可以繼續(xù)應用含L-Asp 的方案（大腸桿菌或歐文氏菌來源，或培門冬酶） 。緩解后6 個月左右參考誘導治療方案給予再誘導強化 1 次。干細胞移植的問題：考慮allo-HSCT 的患者應在一定的鞏固強化治療后盡快移植。無合適供者的高危組患者（尤其是MRD 持續(xù)陰性者）、標危組患者（MRD 陰性者）可以考慮在充分的鞏固強化治療后進行AHSCT 。 AHSCT后的患者應繼續(xù)給予一定的維持治療。

19、無移植條件的患者、持續(xù)屬于低危組的患者按計劃鞏固強化治療。3維持治療：ALL 患者強調維持治療，維持治療的基本方案：6-MP 6075mg/m2 每日 1 次， MTX 15 20 mg/m2 每周 1 次。注意：6-MP 晚上用藥效果較好?？梢杂昧蝤B嘌呤（6-TG）替代6-MP。 維持治療期間應注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調整用藥劑量。 ALL 的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)進行，也可與強化鞏固方案交替序貫進行。自獲得CR 后總的治療周期至少2 年。維持治療期間應盡量保證每36 個月復查1 次。推薦方案：1中國成人急性淋巴細胞白血病協作組（CALLG ） CALLG-2008 治

20、療方案。2 CALGB8811 方案（ Larson RA. Blood ，1995，85： 2025-2037） 。 3 BFM 強化方案 （ Stock W. Blood， 2008， 112：1646-1654） 。 4 Hyper-CVAD 方案 （ MDACC ）（ Kantarjian H. Cancer， 2004， 101： 2788-801 ) 。 5 MRC UKALLXII/ECOG E2993( Rowe JM. Blood ， 2005， 106： 3760-3767) 。 6 DFCIPediatric ALL Consortium regimen ( DeAnge

21、lo DJ. Leukemia ，2015，29：526-534） 。 7 ALL IC-BFM 2002 （ Star J. J ClinOncol，2013，32： 174-184） 。 （三） Ph+-ALL 的治療 1 非老年（ <60 歲） Ph+-ALL 的治療： （ 1）誘導緩解治療：臨床試驗；多藥化療+酪氨酸激酶抑制劑（TKI ）治療。誘導治療和一般Ph-ALL 一樣，建議給予VCR 或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質激素為基礎的方案（VDP ）誘導治療；鼓勵進行臨床研究。一旦融合基因（PCR 方法）或染色體核型 /FISH 證實為 Ph/BCR-ABL 陽性

22、ALL 則進入 Ph+-ALL治療序列，可以不再應用L-Asp 。自確診之日起即可以加用（或酌情于第8 或 15 天開始）TKI ，推薦用藥劑量：伊馬替尼 400600 mg/d、達沙替尼100140 mg/d；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應用。若粒細胞缺乏尤其是中性粒細胞絕對計數（ ANC ）<0.2 × 109/L持續(xù)時間較長（超過1 周） 、出現感染發(fā)熱等并發(fā)癥時，可以臨時停用TKI ，以減少患者的風險。誘導治療第 14 天復查骨髓，根據骨髓情況調整第3 周的治療。誘導治療第28（±7）天判斷療效，同時復查骨髓和細胞遺傳學（診斷時有異常者）、 BCRABL 融合基

23、因，判斷療效。有allo-HSCT 條件者，行HLA 配型，尋找供者。盡早開始腰椎穿刺、鞘內注射，預防CNSL （可選擇在血細胞計數達安全水平時進行）。 （ 2） CR 后的治療：Ph+-ALL 的緩解后治療原則上參考Ph-ALL ，但可以不再使用L-Asp 。 TKI 優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束（無條件應用TKI 的患者按一般ALL 的治療方案進行）。有合適供者的患者可以選擇allo-HSCT ，移植后可以用TKI 維持。無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)多藥化療聯合TKI 。無合適供者、BCR-ABL融合基因轉陰性者（尤其是36 個月內轉陰性者），可以考慮 AHSCT ，移植后予TKI 維

24、持。應定期監(jiān)測BCR-ABL融合基因水平，CNSL 的預防治療參考一般ALL 患者。 （ 3）維持治療：可以應用TKI 治療者， 用 TKI 為基礎的維持治療（可以聯合VCR、糖皮質激素或6-MP、 MTX ；或聯合干擾素） ，至 CR 后至少 2 年。不能堅持TKI 治療者，采用干擾素維持治療，300 萬 U/次，隔日1 次 可以聯合VCR、糖皮質激素，和（或）6-MP、 MTX ，緩解后至少治療2年。或參考Ph-ALL 進行維持治療。維持治療期間應盡量保證每36 個月復查1 次骨髓象、融合基因 （ BCR-ABL ） 定量和 （或）流式細胞術MRD 。 2老年Ph+-ALL （60 歲）的

25、治療：老年 Ph+-ALL 的治療原則上參考老年Ph-ALL ， 同時聯合TKI 。TKI 優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結束。（ 1）誘導緩解治療：臨床試驗；TKI 糖皮質激素；TKI+ 多藥化療。（ 2） CR 后的治療：繼續(xù)TKI 糖皮質激素，或TKI 化療鞏固。之后參考非老年患者的維持治療方案進行維持治療。推薦方案：1 GMALL 06/99 和 07/03 方案（ Wassmann B.Blood， 2006，108： 1469-1477） 。 2 Hyper-CVAD 方案聯合伊馬替尼或達沙替尼（Thomas DA. Blood ，2004， 103：4396-4407；Ravand

26、i F. Blood，2010，116： 2070-2077）（ MDACC ） 。 3 Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00 （ Bassan R. J Clin Oncol， 2010， 28 ： 3644-3652） 。 4 JALSG ALL202（ Yanada M. Br J Haematol，2008， 143： 503-510） 。5 GIMEMA LAL0201-B （ Vignetti M. Blood ， 2007，109：367） 。三、MRD 的監(jiān)測（一）MRD 監(jiān)測的時機ALL 整個治療期間應強調規(guī)范的MRD 監(jiān)測

27、，并根據MRD 監(jiān)測結果進行危險度和治療調整。1早期監(jiān)測：誘導治療期間（第14 天）和（或）結束時（第28 天左右） 。 2緩解后定期監(jiān)測： 應保證治療第16、 22 周左右的MRD 監(jiān)測。 早期的 MRD檢測主要用于預后的判斷。緩解后MRD 水平高的患者具有較高的復發(fā)危險，應進行較強的緩解后治療，以改善長期療效。 （二） MRD 的監(jiān)測方法1經典的MRD 檢測技術：IG-TCR 的定量 PCR 檢測（ DNA 水平） ；46 色的流式細胞術 MRD 檢測；融合基因轉錄本的實時定量PCR（如BCRABL ） 。 2 新的高通量MRD 檢測技術：基于 EuroFlow的 8 色的二代流式細胞術M

28、RD 檢測； IG-TCR 的高通量測序。 （三） Ph+-ALL 疾病反復時應注意進行ABL 激酶突變的分析。四、CNSL 的診斷、預防和治療CNSL 是急性白血?。ㄓ绕涫茿LL ）復發(fā)的主要根源之一，嚴重影響白血病的療效。 診斷時有CNS 癥狀者應先進行CT 或 MRI ， 排除出血或占位病變后再考慮腰椎穿刺，無CNS 癥狀者按計劃進行CNSL 的預防。 （一） CNS 狀態(tài)分類CNS-1 ：白細胞分類無原始淋巴細胞（不考慮腦脊液白細胞計數）。 CNS-2：腦脊液白細胞計數<5 個 / l，可見原始淋巴細胞。CNS-3：腦脊液白細胞計數5 個 / l，可見原始淋巴細胞。（二）

29、 CNSL診斷標準目前CNSL 尚無統(tǒng)一診斷標準。1985 年在羅馬討論關于 ALL 預后差的危險因素時提出下列CNSL 診斷標準：腦脊液白細胞計數0.005× 109/L（ 5 個 / l） ， 離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL 。流式細胞術檢測腦脊液在CNSL 中的診斷意義尚無一致意見，但出現陽性應按CNSL 對待。 （三） CNSL 的預防任何類型的成人ALL 均應強調CNSL 的早期預防。預防措施可以包括：鞘內化療；放療；大劑量全身化療；多種措施聯合。1鞘內化療： 誘導治療過程中沒有CNS 癥狀者可以在血細胞計數達安全水平（PLT 50× 109/L

30、）后行腰椎穿刺、鞘內注射。鞘內注射主要用藥包括地塞米松、MTX 、 Ara-C。 常用劑量為MTX1015 mg/次或 MTX+Ara-C （ 3050 mg/次）地塞米松三聯（或兩聯）用藥。鞏固強化治療中也應進行積極的CNSL 預防，主要是腰椎穿刺、鞘內注射（一般應6 次以上，高危組患者可 12 次以上） ， 鞘內注射頻率一般每周不超過2 次。 2 預防性頭顱放療：18 歲以上的高危組患者或35 歲以上的患者可進行預防性頭顱放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時進行。預防性照射部位為單純頭顱，總劑量18002000 cGy，分次完成。（四） CNSL 的治療確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行腰椎穿刺、鞘內注射：MTX （ 1015 mg/次） +Ara-C（ 3050 mg/次）地塞米松三聯（或兩聯），每周 2 次，直至腦脊液正常；以后每周 1 次，共 46 周。也可以在鞘內注射化療藥物至腦脊液白細胞計數正常、癥狀體征好轉后再行放療（頭顱脊髓） 。建議頭顱放療劑量20002400 cGy、脊髓放療劑量18002000 cGy，分次完成。進行過預防性頭顱放療的患者原則上不進行