第四十一章 氨基糖苷類抗生素

1、第七章 氨基糖苷類抗生素 菌落菌落 菌絲菌絲 孢子孢子第一節(jié) 氨基糖苷類抗生素概述v發(fā)展史發(fā)展史v定義定義v種類種類v特點(diǎn)特點(diǎn)v作用機(jī)理作用機(jī)理一一 發(fā)展史發(fā)展史 19441944年年 鏈霉素（鏈霉素（StreptomycinStreptomycin），），19481948年年 新霉素（新霉素（NeomycinNeomycin），），19571957年年 卡那霉素（卡那霉素（KanamycinKanamycin），對(duì)綠膿桿菌效），對(duì)綠膿桿菌效果不好；果不好；19631963年年 慶大霉素（慶大霉素（GentamycinGentamycin），對(duì)綠膿桿菌），對(duì)綠膿桿菌有特效；有特效；196719

2、67年年 妥布霉素（妥布霉素（TobramycinTobramycin），），19701970年年 紫蘇霉素（紫蘇霉素（SisomycinSisomycin，西索敏新），西索敏新），19711971年年 合成雙去氧卡合成雙去氧卡B B（DibekacinDibekacin），），19721972年年 丁胺卡那霉素（丁胺卡那霉素（AmikacinAmikacin），），19821982年年 開發(fā)成功乙基紫蘇酶素（開發(fā)成功乙基紫蘇酶素（NetimycinNetimycin）阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星天然天然：半合成半合成：鏈霉素、鏈霉素、卡那霉素、妥卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大觀布霉素

3、、新霉素、大觀霉素、霉素、慶大霉素、小諾慶大霉素、小諾米星米星二二 定義定義 氨基糖苷類抗生素來(lái)源鏈霉菌、小單孢菌氨基糖苷類抗生素來(lái)源鏈霉菌、小單孢菌等所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素，等所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素，包含包含氨基環(huán)醇，氨基糖和糖組成氨基環(huán)醇，氨基糖和糖組成。 水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌譜廣，主要針對(duì)水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌譜廣，主要針對(duì)G G- -桿菌，靜止期殺菌藥物。桿菌，靜止期殺菌藥物。 不需皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，用藥方便，與不需皮膚過(guò)敏試驗(yàn)，用藥方便，與內(nèi)酰內(nèi)酰胺類抗生素有協(xié)同等特點(diǎn)。胺類抗生素有協(xié)同等特點(diǎn)。HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH

4、3HOHOHOOHC鏈霉素三三 臨床應(yīng)用的種類臨床應(yīng)用的種類v抗結(jié)核桿菌作用的氨基糖苷抗結(jié)核桿菌作用的氨基糖苷（鏈霉素、卡那霉素）（鏈霉素、卡那霉素）v抗綠膿桿菌活性的氨基糖苷抗綠膿桿菌活性的氨基糖苷（慶大霉素、妥布霉素（慶大霉素、妥布霉素等）等）v抗革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌，不抗結(jié)核桿菌與綠膿桿抗革蘭氏陽(yáng)性菌與陰性菌，不抗結(jié)核桿菌與綠膿桿菌的氨基糖苷菌的氨基糖苷（核糖霉素、卡那霉素（核糖霉素、卡那霉素B）v具有特定用途的氨基糖苷具有特定用途的氨基糖苷（大觀霉素、巴龍霉素，（大觀霉素、巴龍霉素，新霉素等）新霉素等）四四 特點(diǎn)特點(diǎn)v這類抗生素都呈堿性，通常都形成結(jié)晶性的硫這類抗生素都呈堿性，通常都形

5、成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床。v口服給藥時(shí)，在胃腸道很難被吸收。注射給藥口服給藥時(shí)，在胃腸道很難被吸收。注射給藥時(shí)，與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不時(shí)，與血清蛋白結(jié)合率低，絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，因代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，因此對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性。此對(duì)腎臟產(chǎn)生毒性。v此類抗生素還有對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有毒性（耳毒此類抗生素還有對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有毒性（耳毒性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過(guò)敏反應(yīng)。性）、引起失聰，神經(jīng)肌肉阻斷和過(guò)敏反應(yīng)。五五 作用機(jī)理作用機(jī)理（抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成）v于細(xì)菌核蛋白體于細(xì)菌核蛋

6、白體30S30S亞基結(jié)合，使其不能形成亞基結(jié)合，使其不能形成30S30S始始動(dòng)復(fù)合物；動(dòng)復(fù)合物；v引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤引起辨認(rèn)三聯(lián)密碼錯(cuò)誤v抑制抑制70S70S始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合始動(dòng)復(fù)合物的形成，從而抑制了蛋白質(zhì)合成的始動(dòng)；成的始動(dòng)；v抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第抑制肽鏈延長(zhǎng)，并使第1 1個(gè)個(gè)tRNAtRNA自核蛋白體脫落，自核蛋白體脫落，肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成；肽鏈中氨基酸順序排錯(cuò)，導(dǎo)致錯(cuò)誤蛋白質(zhì)合成；v抑制抑制70S70S復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。復(fù)合物解離，使核蛋白循環(huán)不能繼續(xù)進(jìn)行。核糖體循環(huán)核糖體循環(huán)50S30S氨基糖苷類氨基糖苷類抑制抑制70S

7、始始動(dòng)復(fù)合物動(dòng)復(fù)合物抑制終止抑制終止mRNA錯(cuò)譯錯(cuò)譯核糖體循環(huán)核糖體循環(huán)v藥物攝取的減少藥物攝取的減少 v主動(dòng)外排主動(dòng)外排 v酶的修飾鈍化作用酶的修飾鈍化作用 v核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變核糖體結(jié)合位點(diǎn)的改變 細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥性機(jī)制六六 抗菌譜抗菌譜1 1、各種、各種需氧需氧G G- -桿菌桿菌：大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、變形桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬和枸變形桿菌屬、克雷伯桿菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬和枸櫞酸桿菌屬櫞酸桿菌屬； 2 2、對(duì)、對(duì)沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬沙門菌屬、沙雷菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬

8、、不動(dòng)桿菌屬 和嗜血桿菌屬和嗜血桿菌屬也有一定抗菌作用；也有一定抗菌作用；3 3、對(duì)、對(duì)MRSAMRSA和和MRSEMRSE也有較好抗菌活性。也有較好抗菌活性。 4 4、抗菌譜基本相同，、抗菌譜基本相同，鏈霉素、卡那霉素鏈霉素、卡那霉素還對(duì)結(jié)核分枝桿菌還對(duì)結(jié)核分枝桿菌 有效。有效。 第二節(jié)常用氨基苷類藥物一、一、HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC鏈霉素鏈霉素鏈霉素(Aminoglycoside Antibiotics鏈霉素鏈霉素 streptomycinv從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得；從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得； 1944年用于臨年用于臨床，水溶

9、液穩(wěn)定，保存一周。床，水溶液穩(wěn)定，保存一周。v 第一個(gè)應(yīng)用于臨床的氨基糖苷類第一個(gè)應(yīng)用于臨床的氨基糖苷類 ；v 第一個(gè)治療結(jié)核病藥物；第一個(gè)治療結(jié)核病藥物；v 常用其硫酸鹽常用其硫酸鹽 v 對(duì)對(duì)G-桿菌桿菌（活性低）；（活性低）；v 對(duì)對(duì)鼠疫、土拉菌病鼠疫、土拉菌?。ㄓ校ㄓ刑匦匦В?；）；v 結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌（有效，包括膿腔和干酪化膿（有效，包括膿腔和干酪化膿腔）腔）v 溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌及腸球菌引起的心內(nèi)膜炎（引起的心內(nèi)膜炎（聯(lián)合青霉素聯(lián)合青霉素）【抗菌活性】【抗菌活性】1. 1. 對(duì)結(jié)核菌敏感，用于各種結(jié)核病。對(duì)結(jié)核菌敏感，用于各種結(jié)核病。2. 2

10、. 鼠疫、兔熱病鼠疫、兔熱?。ㄊ走x）（首選）3.3.腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與腸球菌、鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎（與青霉素合用青霉素合用為首選治療為首選治療）v 最易引起過(guò)敏反應(yīng)；最易引起過(guò)敏反應(yīng)；v 耳毒性常見；耳毒性常見；v 其次為神經(jīng)肌肉麻痹；其次為神經(jīng)肌肉麻痹；v 腎毒性發(fā)生率較低。腎毒性發(fā)生率較低?！静涣挤磻?yīng)】【不良反應(yīng)】v 從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得從小單胞菌的培養(yǎng)液中分離獲得 【抗菌特點(diǎn)】【抗菌特點(diǎn)】v 各種各種 G-桿菌桿菌尤其沙雷菌屬感染；尤其沙雷菌屬感染；v 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌所致嚴(yán)重感染（聯(lián)合羧芐西所致嚴(yán)重感染（聯(lián)合羧芐西林）；林）；v G+：腸球菌、葡萄球菌或草

11、綠色鏈球菌所致腸球菌、葡萄球菌或草綠色鏈球菌所致嚴(yán)重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生素）嚴(yán)重感染（聯(lián)合青霉素或其它抗生素）慶大霉素二、慶大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its Derivatives)抗菌作用強(qiáng)，常首選抗菌作用強(qiáng)，常首選治療常見治療常見G G- -菌感染菌感染。 1 1、廣泛用于、廣泛用于G G- -菌感染，常首選。菌感染，常首選。 2 2、抗、抗綠膿桿菌綠膿桿菌有效，常合用有效，常合用梭芐西林，梭芐西林，不混同靜滴不混同靜滴。3 3、常合用、常合用梭芐西林、頭孢類梭芐西林、頭孢類治療病因不明的治療病因不明的G G- -菌混合感染。菌混合感染。4 4、口服口服用于腸

12、道感染及腸道手術(shù)前給藥。用于腸道感染及腸道手術(shù)前給藥。 臨床應(yīng)用v 耳毒性耳毒性v 腎毒性腎毒性v 神經(jīng)肌肉阻滯神經(jīng)肌肉阻滯v 過(guò)敏反應(yīng)（偶見）過(guò)敏反應(yīng)（偶見）【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】三、卡那霉素卡那霉素 (kanamycin)v 從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得v【抗菌特點(diǎn)】【抗菌特點(diǎn)】 常見常見G-菌；菌； 結(jié)核桿菌；結(jié)核桿菌；v 不良反應(yīng)多，療效不突出，現(xiàn)已被慶大霉素、不良反應(yīng)多，療效不突出，現(xiàn)已被慶大霉素、 妥布霉素等取代；妥布霉素等取代；v 僅用于抗結(jié)核病的第二線藥。僅用于抗結(jié)核病的第二線藥。卡那霉素及其衍生物(Kanamycin and its Derivative

13、s)妥布霉素妥布霉素 (tobramycin)v 從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉從鏈霉菌培養(yǎng)液中分離獲得，也可由卡那霉 素素B脫氧獲得。脫氧獲得。 【抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)】v 抗抗肺炎肺炎桿菌、桿菌、腸桿菌腸桿菌屬、屬、變形變形桿菌屬等桿菌屬等G-桿桿 菌包括菌包括銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌慶大霉素慶大霉素v 但抗但抗其它其它G-桿菌桿菌慶大霉素慶大霉素v 葡萄球菌有效葡萄球菌有效v 對(duì)耐慶大霉素菌株有效對(duì)耐慶大霉素菌株有效v 抗綠膿桿菌作用抗綠膿桿菌作用慶大霉素慶大霉素（為慶大的（為慶大的2-4倍）用于各種嚴(yán)倍）用于各種嚴(yán)重重G-菌感染，但一般不做首選。菌感染，但一般不做首選。卡那霉素和新

14、霉素 屬?gòu)V譜抗生素，僅局部用藥，注射給藥會(huì)引起嚴(yán)重的腎毒性和耳毒性 敏感菌引起的各種皮膚黏膜感染，如燒傷、傷口潰瘍等 口服很少吸收，毒性小，可用于腸道感染腸道消毒等阿米卡星（阿米卡星（amikacin, 丁胺卡那霉素）丁胺卡那霉素）v卡那霉素衍生物，氨基苷中抗菌譜最廣?？敲顾匮苌?，氨基苷中抗菌譜最廣。 【抗菌特點(diǎn)抗菌特點(diǎn)】v 氨基糖苷類抗生素中氨基糖苷類抗生素中抗菌譜最廣抗菌譜最廣的抗生素的抗生素v 抗菌作用慶大霉素抗菌作用慶大霉素v 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)腸道優(yōu)點(diǎn)：對(duì)腸道G-桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的多種多種鈍化酶穩(wěn)定鈍化酶穩(wěn)定v 常用于對(duì)其它氨基糖苷類常用于對(duì)其它氨基糖苷類

15、耐藥菌感染耐藥菌感染首選首選 1 1、抗、抗綠膿桿菌綠膿桿菌強(qiáng)于慶大霉素。強(qiáng)于慶大霉素。 2 2、對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，用于耐慶大、卡那、對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，用于耐慶大、卡那感染。感染。 3 3、合用、合用梭芐西林、或頭孢類梭芐西林、或頭孢類治療粒細(xì)治療粒細(xì)胞減少、其他免疫缺陷患者的感染，效果胞減少、其他免疫缺陷患者的感染，效果好。好。 氨基醇類 大觀霉素大觀霉素v由鏈霉菌產(chǎn)生的一種氨基醇類抗生素。由鏈霉菌產(chǎn)生的一種氨基醇類抗生素。v主要用于對(duì)淋病奈氏菌的感染。主要用于對(duì)淋病奈氏菌的感染。v大觀霉素v鏈霉菌所產(chǎn)生的一種氨基環(huán)醇類抗生素v主要對(duì)淋病奈瑟菌（淋球菌）有很強(qiáng)的抗菌活性。v臨床唯一的適應(yīng)癥：無(wú)并發(fā)癥

16、的淋病感染v不首選，對(duì)一線藥物如青霉素、四環(huán)素等耐藥的淋病，或?qū)-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類不能耐受或過(guò)敏者v奈替米星v1.對(duì)需氧菌的G-性細(xì)菌抗菌活性強(qiáng)v2.對(duì)多種氨基糖苷類鈍化酶穩(wěn)定v3.對(duì)葡萄球菌和其他G+球菌的抗菌活性較強(qiáng)v4.與B-內(nèi)酰胺類聯(lián)合協(xié)同作用v主要用于各種敏感菌引起的嚴(yán)重感染v與B-內(nèi)酰胺類聯(lián)合用于兒童及成人粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者和病因未明的發(fā)熱患者不良反應(yīng)不良反應(yīng) 1 1、耳毒性、耳毒性 A A、前庭神經(jīng)前庭神經(jīng)損傷。損傷。頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共頭昏、視力減弱、眼球震顫、眩暈、惡心、嘔吐和共濟(jì)失調(diào)。濟(jì)失調(diào)。發(fā)生率依次為發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素鏈霉素西索米

17、星新霉素卡那霉素鏈霉素西索米星阿米卡星阿米卡星慶大霉素慶大霉素妥布霉素奈替米星妥布霉素奈替米星。B B、耳蝸聽神經(jīng)耳蝸聽神經(jīng)損傷損傷耳鳴、聽力減退和永久性耳聾耳鳴、聽力減退和永久性耳聾發(fā)生率依次為發(fā)生率依次為新霉素卡那霉素阿米卡星西索米新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星慶大霉素妥布霉素奈替米星鏈霉素星慶大霉素妥布霉素奈替米星鏈霉素。2. 2. 腎毒性：腎毒性：藥物經(jīng)腎排泄，主要損害近曲小管上皮細(xì)藥物經(jīng)腎排泄，主要損害近曲小管上皮細(xì)胞胞, ,一般不影響腎小球一般不影響腎小球, ,腎皮質(zhì)濃度高，出現(xiàn)蛋白尿、腎皮質(zhì)濃度高，出現(xiàn)蛋白尿、血尿、腎衰。血尿、腎衰。新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星新霉素卡那霉素慶大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星鏈霉素奈替米星鏈霉素。3 3、神經(jīng)肌肉麻痹、神經(jīng)肌肉麻痹機(jī)制：機(jī)制：AchAch釋放需釋放需CaCa2+