藥物分析11吩噻嗪類抗精神病藥物的分析

1、藥物分析藥物分析第十一章 吩噻嗪類抗精神病藥物的分析NSRR12345679108吩噻嗪類藥物為苯并噻嗪的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中均含有硫氮雜蒽母核，基本結(jié)構(gòu)如下：R R: -H: -H、-Cl-Cl、-CF-CF3 3、- -COCHCOCH3 3、-SCH-SCH2 2CHCH3 3R: R: 具有具有2 23 3碳鏈的二碳鏈的二甲或二乙胺基，或含氮甲或二乙胺基，或含氮雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍雜環(huán)如哌嗪和哌啶的衍生物生物典型藥物分子結(jié)構(gòu)NSCH2CHNH3CCH3CH3鹽酸異丙嗪典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氯丙嗪NH3CCH3CH2NSCl典型藥物分子結(jié)構(gòu)奮乃靜NSClCH2NNOH典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸氟奮

2、乃靜典型藥物分子結(jié)構(gòu)氟奮乃靜NSCF3CH2NNO(CH2)8CH3O典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸三氟拉嗪NSCF3CH2NNCH3典型藥物分子結(jié)構(gòu)鹽酸硫利達(dá)嗪NSSCH3NCH3一、弱堿性NSRR具有弱堿性，極弱具有弱堿性，極弱脂肪烴氨基、呱嗪及呱啶等脂肪烴氨基、呱嗪及呱啶等衍生物所含氮原子堿性較強(qiáng)，衍生物所含氮原子堿性較強(qiáng)，可用于鑒別和含量測(cè)定可用于鑒別和含量測(cè)定二、易氧化性NSRR易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量氯化鐵氧化，可用于鑒別和含量測(cè)定，過程與產(chǎn)物比較復(fù)雜測(cè)定，過程與產(chǎn)物比較復(fù)雜NSRRONSRROO藥物硫酸硝酸過氧化氫鹽酸氯丙嗪顯紅色

3、，漸變?yōu)榈S色鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色奮乃靜顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色鹽酸三氟拉嗪生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色具體例子具體例子三、與金屬離子配合呈色NSRR可與靶離子配合生成有色化合物，可與靶離子配合生成有色化合物，可用于鑒別和含量測(cè)定。氧化產(chǎn)可用于鑒別和含量測(cè)定。氧化產(chǎn)物亞砜和砜無此反應(yīng)物亞砜和砜無此反應(yīng)pH2PdCl2RRNS2Cl-SSPd2+四、紫外光吸收特性硫氮雜蒽母核為硫氮雜蒽母核為共軛三環(huán)共軛三環(huán)的的系統(tǒng)，紫外區(qū)三個(gè)吸收峰值，約系統(tǒng)，紫外

4、區(qū)三個(gè)吸收峰值，約205nm205nm、254nm254nm、300nm300nm，最強(qiáng)多在，最強(qiáng)多在254nm254nm附近，根據(jù)附近，根據(jù)2 2位、位、1010位取位取代基不同，可引起最大吸收峰的位移。代基不同，可引起最大吸收峰的位移。當(dāng)母核的二價(jià)硫被氧化為當(dāng)母核的二價(jià)硫被氧化為砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個(gè)峰值。砜或亞砜，則呈現(xiàn)四個(gè)峰值。藥物藥物溶劑溶劑C (g/ml) max (nm) A百分吸收系數(shù)百分吸收系數(shù)鹽酸氯丙嗪鹽酸氯丙嗪鹽酸鹽酸 (91000)52540.46915306鹽酸異丙嗪鹽酸異丙嗪鹽酸鹽酸 (0.1mol/L)6249883937奮乃靜奮乃靜無水乙醇無水乙醇72580.65

5、鹽酸氟奮乃靜鹽酸氟奮乃靜鹽酸鹽酸 (91000)10255553593鹽酸三氟拉嗪鹽酸三氟拉嗪鹽酸鹽酸 (120)10256630鹽酸硫利達(dá)嗪鹽酸硫利達(dá)嗪乙醇乙醇8264與與315無圖無圖一般采用化學(xué)、光譜、色一般采用化學(xué)、光譜、色譜及其它方法進(jìn)行鑒別譜及其它方法進(jìn)行鑒別化學(xué)鑒別法化學(xué)鑒別法吩噻嗪類藥物具有弱堿性、吩噻嗪類藥物具有弱堿性、易氧化性、與金屬離子配合易氧化性、與金屬離子配合呈色的特性呈色的特性可采用與生物堿沉淀劑、氧可采用與生物堿沉淀劑、氧化顯色反應(yīng)、與鈀離子配合化顯色反應(yīng)、與鈀離子配合呈色反應(yīng)來鑒別本類藥物呈色反應(yīng)來鑒別本類藥物化學(xué)鑒別法化學(xué)鑒別法JP15鹽酸氯丙嗪的鑒別方法鹽酸

6、氯丙嗪的鑒別方法三硝基苯酚沉淀、再用丙酮重結(jié)晶三硝基苯酚沉淀、再用丙酮重結(jié)晶JP15鹽酸氯丙嗪片的鑒別同上鹽酸氯丙嗪片的鑒別同上氧化顯色反應(yīng)氧化顯色反應(yīng)常用氧化劑常用氧化劑硫酸硫酸硝酸硝酸過氧過氧化氫化氫三氯三氯化鐵化鐵藥物硫酸硝酸過氧化氫鹽酸氯丙嗪顯紅色，漸變?yōu)榈S色鹽酸異丙嗪顯櫻桃紅色，放置后顏色漸變深生成紅色沉淀，加熱即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色奮乃靜顯深紅色，放置后紅色漸褪去鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色，溫?zé)岷笞兂杉t褐色鹽酸三氟拉嗪生成微帶紅色的白色沉淀；放置后，紅色變深，加熱后變黃色鹽酸硫利達(dá)嗪顯藍(lán)色具體例子具體例子常見常見顯色顯色NSRRSNRRPd2+NSRR+PdCl22ClNSCl

7、CH2NNCH2CH2OH奮乃靜綠綠色色Cu焰色反應(yīng)（如氟奮乃靜等含氟有機(jī)藥物）26rFZ酸性茜素鋯試液氟化物紅色黃色顯色反應(yīng)氯化物的鑒別反應(yīng)與硝酸銀的反應(yīng)二氧化錳氧化反應(yīng)光譜法紅外光譜法紫外可見鹽酸氯丙嗪標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)照硫氮雜蒽205nm254nm300nm色譜法TLCRf供試品斑點(diǎn)對(duì)照品斑點(diǎn)HPLC供試品對(duì)照品tR其它方法測(cè)定熔點(diǎn)Its very simple!有關(guān)物質(zhì)主要包括殘留原料及中間產(chǎn)物副產(chǎn)物藥物的氧化產(chǎn)物性質(zhì)與結(jié)構(gòu)具有一定的相似性HPLCTLC進(jìn)行鑒別鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線COOHNH2COOHN2ClCOOHCl重氮化NaNO2,HClCu2Cl2ClH2NCOOH

8、NHClCOOHClCu,縮合脫羧Fe鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線NSClNSClNHCl環(huán)合S,I23-氯二苯胺 ()HH2-氯-10H-吩噻嗪 ()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查NSClH分離異構(gòu)體C6H5Cl,Cl縮合ClCH2CH2N(CH3)2,NaOH合成路線NH3CCH3CH2NSCl成鹽HCl,C2H5OHNH3CCH3CH2NSClHCl鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CHCH2NSCl3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N-甲基-1-丙胺()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CCH2NSClNCH3CH3N-3-(2-1

9、0H-吩噻嗪-10-基)丙基-N,N,N-三甲基-1,3-丙二胺()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CCH3CH2NSClO3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺S-氧化物()鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查NH3CCH3CH2NSCl3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-N,N-二甲基-1-丙胺N-氧化物()O鹽酸氯丙嗪及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查有關(guān)物質(zhì)檢查方法NH3CCH3CH2NSCl鹽酸氯丙嗪HPLC法檢查的是很多有關(guān)物質(zhì)TLC法奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線ClH2NCOOHNHClCOOHClNaOHCOONaNHCl

10、酸化NHCl脫羧環(huán)合奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查合成路線COOHNHClS縮合Cl (CH2)3NNCH2CH2OHNSClCH2NNCH2CH2OH奮乃靜及其制劑的有關(guān)物質(zhì)檢查奮乃靜有關(guān)物質(zhì)檢查方法NSClCH2NNCH2CH2OH色譜法含量測(cè)定酸堿滴定法分光光度法HPLC法HPLC-MS酸堿滴定法非水滴定法乙醇-水溶液滴定法高氯酸+冰醋酸醋酐的作用溫度的影響)(0011. 010101ttNNNaOH滴定法電位滴定法指示終點(diǎn)分光光度法直接分光直接分光光度法光度法提取后分光提取后分光光度法光度法提取后雙波長(zhǎng)提取后雙波長(zhǎng)分光光度法分光光度法二階導(dǎo)數(shù)分光二階導(dǎo)數(shù)分光光度法光度法純度較高純度較高,

11、雜質(zhì)、輔雜質(zhì)、輔料無干擾料無干擾或干擾易或干擾易排除排除測(cè)定此類藥測(cè)定此類藥物制劑，可物制劑，可應(yīng)用提取排應(yīng)用提取排除干擾除干擾提取不能完全提取不能完全排除干擾，而排除干擾，而藥物的氧化物藥物的氧化物同樣能被提取，同樣能被提取，這時(shí)可用這時(shí)可用在一定條件下在一定條件下可以方便地消可以方便地消除前兩種藥物除前兩種藥物中所產(chǎn)生的干中所產(chǎn)生的干擾擾鈀離子鈀離子比色法比色法鈀離子鈀離子配位特配位特性性二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？ clcAddclddA把吸收光譜寫成波長(zhǎng)的函數(shù)，那么它的導(dǎo)函數(shù)圖像就是導(dǎo)數(shù)光譜nnnnddcldAd朗白比耳定律朗白比耳定律一階導(dǎo)

12、數(shù)一階導(dǎo)數(shù)n階導(dǎo)數(shù)階導(dǎo)數(shù)443322102bbbbbA二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？無論干擾組分吸收曲線無論干擾組分吸收曲線形狀如何，都可以用一形狀如何，都可以用一個(gè)近似的個(gè)近似的冪級(jí)數(shù)冪級(jí)數(shù)來表示來表示4433221021bbbbbclAAA342321432bbbbddclddA243222221262bbbddcldAd當(dāng)干擾組分為一次吸收曲線時(shí)，當(dāng)干擾組分為一次吸收曲線時(shí)， 111bddAbddclddA說明一階導(dǎo)說明一階導(dǎo)數(shù)可以消除數(shù)可以消除線形干擾吸線形干擾吸收收 當(dāng)干擾組分為一次吸收曲線時(shí)，當(dāng)干擾組分為一次吸收曲線時(shí)， 221222222

13、22bdAdbddcldAd說明二階導(dǎo)數(shù)可說明二階導(dǎo)數(shù)可消除二次干擾吸消除二次干擾吸收收 根據(jù)吸光度加合性原理，根據(jù)吸光度加合性原理，兩組分兩組分共存時(shí)，有下式共存時(shí)，有下式一階導(dǎo)數(shù)一階導(dǎo)數(shù)二階導(dǎo)數(shù)二階導(dǎo)數(shù)二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？例如例如二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？二階導(dǎo)數(shù)分光光度法是如何消除干擾的？導(dǎo)數(shù)光譜圖導(dǎo)數(shù)光譜圖如何得出？如何得出？導(dǎo)數(shù)光譜圖導(dǎo)數(shù)光譜圖如何得出？如何得出？（1）人工作圖法：從吸收光譜的數(shù)據(jù)中每隔一個(gè)波長(zhǎng)小間隔（12nm），逐點(diǎn)計(jì)算出A/的值：利用這些數(shù)值對(duì)波長(zhǎng)描繪成圖像，就得一階導(dǎo)數(shù)光譜。用類似方法又可從導(dǎo)數(shù)光譜中

14、獲得高一階的導(dǎo)數(shù)光譜。（2）儀器掃描法：用雙波長(zhǎng)分光光度計(jì)以固定（12nm）的兩束單色光同時(shí)掃描記錄樣品對(duì)兩束光吸光度的差值A(chǔ)，便得到樣品的一階導(dǎo)數(shù)光譜。裝有微處理機(jī)的分光光度計(jì)，利用它的記憶和處理數(shù)據(jù)的功能，可直接存儲(chǔ)吸收光譜的數(shù)據(jù)并加以處理，可描述一階、二階等各階的導(dǎo)數(shù)光譜。iiiiiAAA11Thats allHPLC法RP-HPLCIon-RP-HPLC法分離效果不理想藥物極性較強(qiáng)，保留時(shí)間弱形成離子對(duì)，保留時(shí)間大大增加分離效果改善固定相：固定相：十八烷基硅烷鍵合硅膠（十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODSODS）流動(dòng)相：流動(dòng)相：水甲醇或水乙腈系統(tǒng)，極性較強(qiáng)水甲醇或水乙腈系統(tǒng)，極性較強(qiáng)極性較強(qiáng)的組分在分離時(shí)先流出柱子，極性較弱的組分極性較強(qiáng)的組分在分離時(shí)先流出柱子，極性較弱的組分后流出柱子，適合于共存組分極性差異較大樣品的分析。雜后流出柱子，適合于共存組分極性差異較大樣品的分析。雜環(huán)類藥物分析一般加入環(huán)類藥物分析一般