非酒精性脂肪肝的發(fā)展中受損的自噬通量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加相關(guān)

1、會(huì)計(jì)學(xué)1非酒精性脂肪肝的發(fā)展中受損的自噬通非酒精性脂肪肝的發(fā)展中受損的自噬通量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加相關(guān)量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加相關(guān)第1頁/共18頁 脂肪肝脂肪肝是指由于各種原因引起的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪堆積過多的臨床病理綜合癥，是全身性疾病在肝臟的一種病理改變，相關(guān)綜合癥包括：代謝綜合癥，胰島素抵抗綜合癥，肥胖綜合癥等。 Introduction食物中脂肪供應(yīng)過多 血漿游離脂肪酸過多肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強(qiáng)極低密度脂蛋白合成及分泌障礙脂蛋白代謝酶表達(dá)異常甘油三脂在肝細(xì)胞內(nèi)沉積肝細(xì)胞脂肪變性第2頁/共18頁Introduction 脂肪肝分類脂肪肝分類 根據(jù)脂肪變性累及范圍根據(jù)脂肪變性累及范圍

2、彌漫性脂肪肝（急性和慢性） 局灶性脂肪肝 彌漫性脂肪肝伴正常肝島 根據(jù)病因根據(jù)病因 酒精性脂肪肝 （alcoholic liver disease,ALD） 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝 （non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD） 第3頁/共18頁非酒精性脂肪肝?。ǚ蔷凭灾靖尾。∟AFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的獲得性代謝應(yīng)激性肝損傷。IntroductionNAFLD病變過程病變過程第4頁/共18頁Introduction自噬（自噬（autophag

3、y）是細(xì)胞在饑餓、能量缺乏等代謝應(yīng)激狀態(tài)下的一種分解代謝過程。細(xì)胞可以通過自噬消除，降解受損、衰老和失去功能的細(xì)胞、細(xì)胞器及變性的蛋白等大分子，為細(xì)胞提供循環(huán)能量。自噬作用的大大增強(qiáng)，表現(xiàn)為胞質(zhì)中迅速涌現(xiàn)大量自噬體，這一現(xiàn)象被稱為“自自噬潮噬潮”(autophagic flux)，自噬潮為細(xì)胞提供度過危機(jī)的能量。肝細(xì)胞內(nèi)有豐富的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),它是蛋白質(zhì)合成、折疊、運(yùn)輸以及儲(chǔ)存鈣的主要場(chǎng)所,對(duì)各種刺激極為敏感,當(dāng)功能紊亂時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊與未折疊蛋白在腔內(nèi)聚集以及細(xì)胞內(nèi)鈣平衡紊亂的狀態(tài),稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS)。第5頁/共18頁Metho

4、ds第6頁/共18頁ResultsTable 1 . Demographic,metabolic, biochemical and histopathological characteristics of patients with normal liver and NAFLD第7頁/共18頁ResultsFigure 1. Hepatic autophagy flux is impaired in NAS and NASH patients.第8頁/共18頁ResultsFigure 2. Increased ER stress correlates with accumulation of

5、 p62 and LC3-II in livers of HFD-fed mice.第9頁/共18頁ResultsFigure 3 .Increased ER stress correlates with accumulation of p62 and LC3-II in livers of MCD diet-fed mice.第10頁/共18頁ResultsFigure 4 Short-term treatment with PA induces autophagy in human Huh7 cells.第11頁/共18頁ResultsFigure 5 Rapamycin recovers

6、 the autophagic flux after prolonged treatment withPA in human Huh7 cells and human primary hepatocytes. 第12頁/共18頁ResultsFigure 6. Rapamycin decreases cell death after prolonged treatment with PA in human Huh7 cells.第13頁/共18頁ResultsFigure 7. Efect of silencing of CHOP on the autophagic flux and cell

7、 death after prolonged treatment with PA in human Huh7 cells.第14頁/共18頁Conclusion Our results demonstrated that the autophagic flux is impaired in the liver from both NAFLD patients and murine models of NAFLD, as well as in lipid-overloaded human hepatocytes,and it could be due to elevated ER stress leading to apoptosis. Consequently, therapies aimed to restore the autophagic flux might attenuate or prevent the progression of NAFLD.第15頁/共18頁Thank you!第16頁/共18頁ResultsFigure 2. Increased ER stress correlates with accumulation of p62 and LC3-II in livers of HFD-fed mice.第17頁/共18