慢性活動性EB病毒感染(1)

1、慢性活動性慢性活動性EBVEBV感染感染chronic active Epstein-Barr virus infection CAEBV一、一、EBV EBV 概述概述oEBEB病毒是雙鏈病毒是雙鏈DNADNA病毒，屬于皰疹病毒科，人感染病毒，屬于皰疹病毒科，人感染EBVEBV后建立終身后建立終身潛伏感染，人群感染率超過潛伏感染，人群感染率超過90%90%。流行病學(xué)研究顯示，。流行病學(xué)研究顯示，3-53-5歲時，歲時，80.7-100%80.7-100%兒童血清兒童血清EBVEBV陽性轉(zhuǎn)化；在陽性轉(zhuǎn)化；在1010歲時，歲時，100%100%的兒童血清的兒童血清EBVEBV陽性轉(zhuǎn)化。陽性轉(zhuǎn)化。

2、oEBVEBV是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植是一種重要的腫瘤相關(guān)病毒，與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，研究顯示全世界受后淋巴增殖癥等多種腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，研究顯示全世界受EBVEBV相關(guān)腫瘤影響的人口達到相關(guān)腫瘤影響的人口達到1%1%。一、一、EBV EBV 概述概述p在兒童，非腫瘤性在兒童，非腫瘤性EBV感染疾病主要包括：感染疾病主要包括：傳染性單核細(xì)胞增多癥傳染性單核細(xì)胞增多癥（infectious mononucleosis, IM）慢性活動性慢性活動性EBV感染感染（chronic active Epstein-Barr vi

3、rus infection,CAEBV）EBV 相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥相關(guān)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome, EBV-HLH） 后兩種疾病是較為嚴(yán)重的后兩種疾病是較為嚴(yán)重的EBV感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良感染相關(guān)疾病，預(yù)后不良慢性活動性慢性活動性EBEB病毒感染病毒感染o慢性活動性慢性活動性EBEB病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個器的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣

4、，其病理改變幾乎可涉及到各個器官。主要表現(xiàn)為官。主要表現(xiàn)為EBVEBV感染后出現(xiàn)感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳單樣癥狀慢性或復(fù)發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨，伴隨EBVEBV抗體的異常改變抗體的異常改變或或病毒載量的升高病毒載量的升高，病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的或致，病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的或致死的并發(fā)癥。死的并發(fā)癥。CAEBVCAEBV在亞洲國家在亞洲國家( (日本日本) )多見多見( (重型重型) )，西方國家少見，西方國家少見（輕輕/ /中中）。）。三、病因以及發(fā)病機制三、病因以及發(fā)病機制oCAEBVCAEBV的病因目前尚不清楚。異常的病毒復(fù)制和受的病因目前尚不清楚。異常的病毒復(fù)制和受EBVEBV感染細(xì)胞的偏離正常軌

5、跡的增生可能是該病的雙重病感染細(xì)胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。因。1.1.病毒本身病毒本身2.2.機體免疫機體免疫 CAEBVCAEBV患者患者EBVEBV特異性特異性CTLCTL的功能是下降的的功能是下降的3.3.EBVEBV感染淋巴細(xì)胞的克隆性感染淋巴細(xì)胞的克隆性4.4.EBVEBV感染的細(xì)胞類型感染的細(xì)胞類型 CAEBVCAEBV的發(fā)病關(guān)鍵是的發(fā)病關(guān)鍵是EBVEBV感染感染T TNKNK細(xì)胞，且感染細(xì)胞克隆增生。細(xì)胞，且感染細(xì)胞克隆增生。四、臨床表現(xiàn)四、臨床表現(xiàn)1.1.發(fā)熱發(fā)熱(92.7(92.7):):可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLH

6、HLH時常常高熱不退時常常高熱不退2.2.肝臟腫大肝臟腫大(79.3(79.3) )，脾臟腫大，脾臟腫大(73.2(73.2) )；3.3.肝功能異常肝功能異常(67.1(67.1) )，血小板減少癥，血小板減少癥(45.1(45.1) )；4.4.貧血貧血(43.9(43.9) )；5.5.淋巴結(jié)病淋巴結(jié)病(40.2(40.2) )；6.6.蚊蟲過敏蚊蟲過敏(32.9(32.9) )： 主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱；瘍形成，并且伴有高熱；7.7.皮疹皮疹(25.6(25.6) )，皮膚牛痘樣水皰，皮膚牛痘樣水皰(

7、9.8(9.8) )；8.8.腹瀉腹瀉(6.1(6.1) )及視網(wǎng)膜炎及視網(wǎng)膜炎(4.9(4.9) )。9.9.其中其中4242的患者曾有過的患者曾有過IMIM或類似或類似IMIM癥狀癥狀合并癥合并癥p HLH (24.4HLH (24.4) )，表現(xiàn)為高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、，表現(xiàn)為高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大、黃疸、肝功能異常、血細(xì)胞減少及凝血病，骨髓及淋巴結(jié)中可肝功能異常、血細(xì)胞減少及凝血病，骨髓及淋巴結(jié)中可發(fā)現(xiàn)吞噬紅細(xì)胞及有核血細(xì)胞的現(xiàn)象。部心肌炎、冠脈發(fā)現(xiàn)吞噬紅細(xì)胞及有核血細(xì)胞的現(xiàn)象。部心肌炎、冠脈瘤瘤(21(21) )，肝臟衰竭，肝臟衰竭(18(18) )，惡性淋巴瘤，惡性淋巴瘤(16

8、(16) )，間，間質(zhì)肺炎質(zhì)肺炎(12(12) )，CNSCNS浸潤浸潤(7(7) )，還可并發(fā)腎功能不全，還可并發(fā)腎功能不全, , 唾液腺炎，葡萄膜炎等。唾液腺炎，葡萄膜炎等。p 另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報道。另有主要表現(xiàn)為激素依賴的炎癥性腸病的報道。五、實驗室檢查五、實驗室檢查(一般檢查一般檢查)(1)(1)外周血象：外周血外周血象：外周血一系或多系減少一系或多系減少，其中以，其中以HB(71.1%)HB(71.1%)和和PLT(50%PLT(50%以以上上) )減少多見。減少多見。(2)(2)肝功能：肝功能：轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高(90(90以上以上) )。其他較常見的有高膽紅

9、素血癥。其他較常見的有高膽紅素血癥( (主要是間接膽紅素升高為主主要是間接膽紅素升高為主) )、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。、白蛋白降低、高甘油三酯血癥。(3)(3)凝血功能：有凝血功能障礙時表現(xiàn)為凝血功能：有凝血功能障礙時表現(xiàn)為PTPT延長、延長、APTTAPTT延長、纖維蛋白延長、纖維蛋白原下降、原下降、D-D-二聚體升高等。二聚體升高等。(4)(4)骨髓檢查：骨髓檢查：多數(shù)骨髓象正常多數(shù)骨髓象正常。如并發(fā)。如并發(fā)HLHHLH，有明顯組織細(xì)胞增多伴，有明顯組織細(xì)胞增多伴噬血現(xiàn)象。噬血現(xiàn)象。五、實驗室檢查五、實驗室檢查(一般檢查一般檢查)(5)(5)影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查：X X線胸片檢查可

10、見間質(zhì)性改變、胸腔積液。腹部線胸片檢查可見間質(zhì)性改變、胸腔積液。腹部B B超可超可發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱發(fā)現(xiàn)腹腔積液、膽囊壁增厚和腎臟增大。頭顱CTCT、磁共振表現(xiàn)為、磁共振表現(xiàn)為陳舊性或活動性感染灶，有腦實質(zhì)出血、萎縮、水腫，白質(zhì)和灰陳舊性或活動性感染灶，有腦實質(zhì)出血、萎縮、水腫，白質(zhì)和灰質(zhì)有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實質(zhì)鈣化等表現(xiàn)。質(zhì)有局灶性損害，髓鞘形成障礙和腦實質(zhì)鈣化等表現(xiàn)。(6)(6)組織病理學(xué)檢查：針對受累器官組織病理學(xué)檢查：針對受累器官( (尤其是淋巴結(jié)和肝臟尤其是淋巴結(jié)和肝臟) )進行組織病進行組織病理學(xué)檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的理

11、學(xué)檢查非常重要，可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據(jù)。證據(jù)。五、實驗室檢查五、實驗室檢查(病毒學(xué)檢查病毒學(xué)檢查)o EBVEBV血清學(xué)抗體檢測血清學(xué)抗體檢測五、實驗室檢查五、實驗室檢查(病毒學(xué)檢查病毒學(xué)檢查)五、實驗室檢查五、實驗室檢查(病毒學(xué)檢查病毒學(xué)檢查)p EBV-DNAEBV-DNA、RNARNA檢測檢測: : (1) (1) 應(yīng)用應(yīng)用PCRPCR測定外周血血漿中測定外周血血漿中EBVEBV游離游離DNADNA拷貝數(shù)即病毒載量較拷貝數(shù)即病毒載量較EBVEBV抗抗體滴度對臨床診斷及病情監(jiān)測更有意義。該指標(biāo)體滴度對臨床診斷及病情監(jiān)測更有意義。該指標(biāo)10102 2.5.5 拷貝數(shù)拷貝數(shù)

12、u ug g DNA DNA作作CAEBVCAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，病毒載量還與疾病的嚴(yán)重度及的診斷標(biāo)準(zhǔn)。另外，病毒載量還與疾病的嚴(yán)重度及死亡率呈正相關(guān)死亡率呈正相關(guān)。(2)(2)在活檢組織中在活檢組織中( (肝臟、淋巴結(jié)和腦等肝臟、淋巴結(jié)和腦等) )原位雜交檢測含原位雜交檢測含EBVEBV編碼小編碼小RNARNA的細(xì)胞的細(xì)胞(EBERs(EBERs) )，即，即EBER-lEBER-l陽性細(xì)胞陽性細(xì)胞(3)Southern(3)Southern雜交在組織或外周血中檢測出雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNAEBV-DNA。(4)(4)用免疫組化和用免疫組化和( (或或) )免疫印跡法在受

13、累組織中可檢測到潛伏蛋白免疫印跡法在受累組織中可檢測到潛伏蛋白或或的產(chǎn)物。的產(chǎn)物。六、診斷標(biāo)準(zhǔn)六、診斷標(biāo)準(zhǔn)六、診斷標(biāo)準(zhǔn)六、診斷標(biāo)準(zhǔn)OkanoOkano等等20052005年提出了年提出了CAEBVCAEBV的診斷建議指南（日本）：的診斷建議指南（日本）：(1)(1)持續(xù)或間斷持續(xù)或間斷IMIM樣癥狀樣癥狀(2)(2)異常的異常的EBVEBV抗體滴度，抗抗體滴度，抗VCAVCA和抗和抗EAEA的抗體滴度升高和的抗體滴度升高和( (或或) )受累組織和外周受累組織和外周血中檢測到血中檢測到EBVEBV基因組的升高基因組的升高(3)(3)慢性疾病無法用其他疾病解釋的。慢性疾病無法用其他疾病解釋的。診

14、斷診斷CAEBVCAEBV必須滿足上述所有指標(biāo)，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織必須滿足上述所有指標(biāo)，并且在疾病過程中可以出現(xiàn)噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥、細(xì)胞增生癥、T TNKNK淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。淋巴增殖性疾病或淋巴瘤，某些患者表現(xiàn)為皮膚損害。指南中不再強調(diào)病程大于指南中不再強調(diào)病程大于6 6個月。指出抗個月。指出抗EBVEBV抗體抗體( (抗抗VCAVCA和抗和抗EA)EA)增高，但增高，但VCA-IgGlVCA-IgGl：640640和和EA-IgGEA-IgG11：160160即可，同時推薦了檢測組織、外周血即可，同時推薦了檢測組織、外周血中中EBV-DN

15、AEBV-DNA、RNARNA和組織病理學(xué)、免疫學(xué)等實驗室方法和組織病理學(xué)、免疫學(xué)等實驗室方法七、治療七、治療1.1.應(yīng)用阻礙應(yīng)用阻礙DNADNA多聚酶合成的藥物：多聚酶合成的藥物：如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、類固醇等以抑制病毒復(fù)制。韋、類固醇等以抑制病毒復(fù)制。2.2.細(xì)胞因子細(xì)胞因子：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細(xì)胞和：具有抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細(xì)胞和NKNK細(xì)細(xì)胞的活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除胞的活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除EBVEBV及及EBVEBV感染細(xì)胞，感染細(xì)胞，對免疫缺陷者可選用對免疫缺陷者可選用3.3.腎上腺皮質(zhì)

16、激素或丙種球蛋白腎上腺皮質(zhì)激素或丙種球蛋白4.4.抗腫瘤藥物抗腫瘤藥物5.5.早期積極治療并發(fā)癥早期積極治療并發(fā)癥七、治療七、治療6. 6. 免疫重建：免疫重建：骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關(guān)毒骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關(guān)毒性大，對化療失敗者有效。性大，對化療失敗者有效。7. 7. 單克隆抗體治療單克隆抗體治療 輸注自體輸注自體EBVEBV特異性特異性CTLCTL細(xì)胞取得了一定效果，被細(xì)胞取得了一定效果，被認(rèn)為是安全、有效的治療輕中度認(rèn)為是安全、有效的治療輕中度CAEBVCAEBV的治療方法。的治療方法。8.8. 肝脾明顯腫大時，治療將有一定難度。對脾功能亢進引起全血細(xì)肝脾明顯腫大時，治療將有一定難度。對脾功能亢進引起全血細(xì)胞減少或肝功能障礙不斷進展時，胞減少或肝功能障礙不斷進展時，脾切除術(shù)脾切除術(shù)可望改善全身狀態(tài)。可望