11第十一節(jié)藥物對(duì)皮膚的毒性作用

1、一、肝臟損傷的生理學(xué) 與形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)（一）肝臟的血液循環(huán)門靜脈肝動(dòng)脈小葉間靜脈小葉間動(dòng)脈血竇肝靜脈下腔靜脈營養(yǎng)物質(zhì)O O2 2（二）肝臟的功能1）消化與吸收功能2）代謝功能3）清除功能4）解毒與排泄功能表5-1 肝臟的主要功能及功能障礙的后果肝功能種類例子功能損害的后果營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)葡萄糖合成與儲(chǔ)存膽固醇攝取低血糖、意識(shí)模糊高膽固醇血癥顆粒濾過腸道細(xì)菌產(chǎn)物，如內(nèi)毒素內(nèi)毒素血癥蛋白質(zhì)合成凝血因子白蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白出血低蛋白血癥、腹水脂肪肝生物轉(zhuǎn)化與解毒膽紅素和氨類固醇激素外源性化學(xué)物黃疸、高血氨肝昏迷男性第二性征喪失藥物代謝減低膽汁形成與排泄膽汁酸依賴性食物脂質(zhì)和維生素?cái)z取膽紅素與膽固醇金屬如銅、錳外源化學(xué)

2、物脂肪瀉、營養(yǎng)不良、維生素缺乏黃疸、高膽固醇血癥金屬誘發(fā)的神經(jīng)毒性藥物清除遲緩肝細(xì)胞肝細(xì)胞膽小管膽小管Hering管管（閏管（閏管 ）肝管肝管小葉間膽管小葉間膽管總肝管總肝管總膽管總膽管（三）膽汁形成（三）膽汁形成肝小葉結(jié)構(gòu)（圖5-1/2）（四）（四）肝臟的組織結(jié)構(gòu)肝臟的組織結(jié)構(gòu)圖5-1 肝小葉模式圖 圖5-2 肝小葉微細(xì)結(jié)構(gòu)肝小葉三區(qū)（圖5-3） 小葉中心區(qū)：毒性化學(xué)物的主要靶位 帶中區(qū) 門周區(qū)肝腺泡三帶（圖5-3） 1帶：與血液入口相鄰（門周區(qū)） 2帶 3帶：與中央靜脈相鄰（小葉中心區(qū)）（四）（四）肝臟的組織結(jié)構(gòu)肝臟的組織結(jié)構(gòu)1 12 23 3門周區(qū)門周區(qū)帶中區(qū)帶中區(qū)小葉中心區(qū)小葉中心區(qū)肝

3、小葉三區(qū)肝腺泡三帶門管區(qū)中央靜脈圖5-3 肝小葉和肝腺泡簡圖腺泡分帶現(xiàn)象1）肝細(xì)胞各組分水平沿腺泡分帶呈濃度梯度分布肝細(xì)胞中氧濃度：1帶2帶3帶；膽鹽濃度： 1帶2帶3帶2）肝細(xì)胞蛋白質(zhì)水平沿腺泡分帶呈異質(zhì)性分布。1帶谷胱甘肽含量高，該區(qū)主要作用是脂肪酸氧化、糖原異生以及膽汁分泌；3帶細(xì)胞色素P450蛋白含量高，該區(qū)具有很強(qiáng)的脫氧化作用，是肝中毒的主要靶位。肝內(nèi)細(xì)胞 肝細(xì)胞：毒性化學(xué)物的主要靶點(diǎn) 內(nèi)皮細(xì)胞:襯于肝毛細(xì)血管內(nèi)皮 庫普弗細(xì)胞（Kupffer cell）：巨噬細(xì)胞 Ito細(xì)胞（星形細(xì)胞）：生成膠原、儲(chǔ) 存和代謝vitA圖5-4 肝血竇細(xì)胞簡圖二、肝損傷類型表表5-5-2 2 藥物引起

4、肝損傷的藥物引起肝損傷的類型類型肝損傷類型典型藥物或毒物肝細(xì)胞死亡對(duì)乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇脂肪肝四氯化碳、乙醇、丙戊酸鈉膽汁淤積氯丙嗪、環(huán)孢素A、乙醇膽道損傷阿莫西林、二苯氨基甲烷肝硬化乙醇、雙芐基異喹啉類生物堿、維生素A血管損傷雙芐基異喹啉類生物堿腫瘤雄激素、黃曲霉素（一）肝細(xì)胞死亡（hepatocellular death）死亡模式1）凋亡（apoptosis）2）壞死概念： 機(jī)體用于清除不再需要或不再有正常功能細(xì)胞的正常生理過程。形態(tài)學(xué)標(biāo)志（與“壞死細(xì)胞”區(qū)別）： 細(xì)胞萎縮、核染色質(zhì)密集、質(zhì)膜保持完整、形成凋亡小體及無炎癥反應(yīng)。形態(tài)學(xué)標(biāo)志： 細(xì)胞腫脹、核解離、質(zhì)膜碎裂及炎癥細(xì)胞遷

5、入。血清酶的測(cè)定 壞死模式：1）灶狀2）帶狀 1帶 少 3帶（小葉中心區(qū)） 多對(duì)乙酰氨基酚特異性地?fù)p傷3帶肝細(xì)胞3）全腺泡狀（全小葉狀）（二）脂肪肝（fatty liver）概念 脂質(zhì)積聚含量超過總重量5的肝臟特點(diǎn)l肝急性中毒的常見反應(yīng)；l可逆；l不引起肝細(xì)胞壞死分類 大泡脂肪變性：如乙醇等 微泡脂肪變性：如四環(huán)素、 水楊酸、丙戊酸鈉等脂肪變性原因1）脂蛋白合成抑制2）甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低3）極低密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)受干擾4）脂質(zhì)氧化損害5）脂肪酸合成增加，如乙醇脂肪變性部位 與藥物引起壞死相似磷脂變性：是脂肪變性的特殊形式，是由磷脂在肝細(xì)胞內(nèi)積聚而成。 如胺碘酮、對(duì)氯苯丁胺等（三）膽汁淤積（c

6、holestasis）概念： 膽汁生成量下降或膽汁中某一溶質(zhì)分泌障礙。生化特征： 某些正常情況下在膽汁中濃縮的化合物（尤其是膽鹽和膽紅素）的血清含量升高。原因： 膽管系統(tǒng)完整性受損；膽汁形成與分泌障礙藥物： 如氯丙嗪、雌激素、阿米替林、氨芐西林、巴比妥類、卡馬西平等（四）血管損傷肝靜脈閉塞病變：雙芐基異喹啉類生物堿、達(dá)卡巴嗪、口服避孕藥肝紫癜：同化激素（五）肝硬化概念: 慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起細(xì)胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細(xì)胞結(jié)節(jié)。有害因素： 長期飲酒；含砷的藥物和甲氨蝶呤；甲基多巴、呋喃妥因、異煙肼、雙氯芬酸（慢性活動(dòng)性肝炎，如不及時(shí)

7、停藥，也可導(dǎo)致肝硬化）（六）腫瘤有害因素： 亞硝酸鹽、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥等藥物對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的主要靶點(diǎn)：（1）線粒體（2）質(zhì)膜：質(zhì)膜起泡；如對(duì)乙酰氨基酚（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：如對(duì)乙酰氨基酚（4）細(xì)胞核：如黃曲霉素B、半乳糖胺（5）溶酶體肝細(xì)胞死亡可能的生化機(jī)制：（1）脂質(zhì)過氧化：如乙醇、四氯化碳、可卡因（2）不可逆地與大分子結(jié)合：如對(duì)乙酰氨基酚、可卡因l對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性機(jī)制（圖5-5） 細(xì)胞色素P450將其活化為N-乙酰-對(duì)苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。圖5-5 對(duì)乙酰氨基酚生物活化和肝毒性發(fā)生（3）鈣內(nèi)環(huán)境平衡失調(diào)（4）免疫反應(yīng)（圖5

8、-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反復(fù)接觸毒物（通常是藥物）形成了藥物-蛋白質(zhì)加合物圖5-6 免疫介導(dǎo)型肝損傷半乳糖胺對(duì)肝臟毒性機(jī)制已明確，是通過耗竭膜蛋白合成必須的三磷酸尿苷造成細(xì)胞死亡。三、肝損傷評(píng)價(jià) （一）肝毒性綜合征 如阿司匹林（瑞夷綜合征） （二）形態(tài)評(píng)價(jià) 肝組織切片（三）血液試驗(yàn)1.血清白蛋白2.凝血酶原時(shí)間3.血清膽紅素4.染料廓清試驗(yàn)5.藥物廓清試驗(yàn)6.血清肝臟酶測(cè)定（表5-2）表5-2 肝臟毒性的血清酶指標(biāo)酶英文縮寫意義丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT主要存在于肝臟，升高主要反映肝細(xì)胞損傷天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST對(duì)肝臟特異性相對(duì)小，升高主要反映肝細(xì)胞損傷堿性磷酸激酶ALP升高主要反映膽汁淤積等損傷-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶GGLP升高主要反映膽汁淤積等損傷肝損傷也升高5-核苷酸酶5 ND升高主要反映膽汁淤積等損傷山梨醇脫氫酶SDH對(duì)肝臟具有高度特異性，升高主要反映肝細(xì)胞損傷鳥氨酸氨甲基轉(zhuǎn)移酶OCT對(duì)肝臟具有高度特異性，升高主