紫杉醇注射液說明書泰素

1、紫杉醇注射液說明書【藥品名稱】通用名稱：紫杉醇注射液 商品名稱：泰素英文名稱：Paclitaxel Injection漢語拼音：Zishanchun Zhusheye【成份】本品主要成份為紫杉醇化學(xué)名稱：5b，20環(huán)氧1，2,4,7,10,13六羥基紫杉11蓖9酮4，10二乙酸鹽2苯甲酸酯13酯與（2R，3S）-苯甲酰3苯基異絲氨酸?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C47H51NO14分子量：853.9CAS No.：33069-62-4市售的泰素是30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)瓶多次使用的制劑規(guī)格。每毫升無菌注射劑溶液中含有6mg紫杉醇，527mg經(jīng)純化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremo

2、phorEL）和49.7%（容積容積）USP規(guī)格無水乙醇。紫杉醇是一種具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)品。泰素含有的紫杉醇來自于天然生物合成的發(fā)酵過程。紫杉醇是一種白色或類白色晶狀粉末，具有高度親脂性，不溶于水，熔點(diǎn)大約為2162170C?！拘誀睢勘酒窞闊o色或微黃色粘稠液體?！具m應(yīng)癥】進(jìn)展期卵巢癌的一線和后繼治療。淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者在含阿霉素標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)合化療后的輔助治療。轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合化療失敗或者輔助化療六個月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤的二線治療?！疽?guī)格】5ml：30mg【用法用量】注意：不提倡將未經(jīng)稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PV

3、C）器皿。為減少患者接觸到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其它裝置釋出的DEHP塑料物質(zhì)二（2乙基已基）鄰苯二甲酸脂，di(2ethylhexy)phthalate),稀釋的泰素溶液應(yīng)貯藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烴類）塑料袋，滴注時采用聚乙烯襯里的給藥設(shè)備。預(yù)防用藥：為了防止發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，接受泰素的所有患者應(yīng)事先進(jìn)行預(yù)防用藥，通常在用泰素之前12及6小時左右給予地塞米松20mg口服，或在用泰素之前30-60分鐘左右靜脈滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同類藥）50mg在泰素之前30至60分鐘靜注，以及在注射泰素之前3060分鐘給予靜脈滴注西咪替?。?00mg）或雷尼替丁（50mg）。

4、劑量：對卵巢癌患者，推薦使用下列療法：對于未治療過的卵巢癌患者，推薦選擇使用下列療法，每三周一次。在選擇合適的療法前，應(yīng)考慮其不同的毒性：泰素靜脈滴注175mg/m2, 滴注時間大于3小時，并給予順鉑75mg/m2； 或者泰素靜脈滴注135mg/m2, 滴注時間大于24小時，并給予順鉑75mg/m2 。對于已經(jīng)接受過化療的卵巢癌患者，泰素的劑量和方案有幾種，但最佳的劑量方案還不清楚。推薦治療方案為：泰素靜脈滴注135mg/m2或者175mg/m2, 每三周滴注一次，時間大于3小時。對乳腺癌患者，推薦使用下列療法：對淋巴結(jié)陽性的乳腺癌的輔助治療方案是：泰素每三周一次，靜脈滴注大于3小時，劑量為1

5、75mg/m2，四個療程，在含阿霉素的聯(lián)合化療后序貫使用，臨床研究中用的是阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療四個療程。對初始化療失敗的轉(zhuǎn)移性疾病或者輔助化療6個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者的有效治療方案為：每三周一次，靜脈超過3小時滴注泰素175mg/m2。對非小細(xì)胞肺癌患者推薦方案為：每三周一次，靜脈給予泰素175mg/m2,滴注時間大于3小時。對艾滋病相關(guān)性卡氏肉瘤，推薦的治療方案為：每三周一次，靜脈給予泰素135mg/m2，滴注時間大于3小時，或者每兩周一次，靜脈給予泰素100mg/m2，滴注時間大于3小時（劑量強(qiáng)度為45-50mg/m2/week）。在期臨床研究中，每三周一次靜脈給予泰素135mg/m2，滴

6、注時間大于3小時的毒性比后者更大。另外，所有體能狀態(tài)較差的患者，使用了后者方案（每兩周靜脈給予泰素100mg/m2，滴注時間大于3小時）。鑒于進(jìn)展期的HIV患者均有免疫抑制，對這些患者推薦使用改良方案：減少三種預(yù)防用藥中的地塞米松的劑量，用量為口服10mg（而不是20mg）；只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計數(shù)至少為1000個/mm3時，才可首次或者再次使用泰素治療；對嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞小于500個/mm3持續(xù)一周或更長）的患者，在后面的療程中泰素的劑量減少20%臨床需要時使用G-CSF對實(shí)體瘤患者的治療（卵巢、乳腺和非小細(xì)胞肺癌），只有當(dāng)中性粒細(xì)胞至少為1500個/mm3，血小板至少為100,

7、000個/mm3時，才可再次使用泰素。對于基線或后續(xù)的中性粒細(xì)胞數(shù)低于1000個/mm3的AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤患者不能使用泰素。在泰素治療過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞小于500個/mm3持續(xù)一周或者更長時間）或者嚴(yán)重外周神經(jīng)疾病的患者，在隨后的治療中泰素的劑量應(yīng)減少20%。神經(jīng)毒性和嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率隨泰素使用劑量的增加而增加。肝功能受損患者發(fā)生毒性的危險性可能會升高，特別是發(fā)生III-IV級骨髓抑制的危險性。對3小時輸注和24小時輸注，第一療程推薦的劑量調(diào)整方法參見表1，在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個體的耐受性判斷。要密切監(jiān)測患者是否發(fā)生了深度骨髓抑

8、制。表1：根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)對肝功能受損患者提出的給藥劑量建議a肝功能受損程度轉(zhuǎn)氨酶水平膽紅素水平b推薦的泰素劑量c24小時輸注2ULN并且1.5mg/dL135mg/m22-10ULN并且1.5mg/dL100mg/m27.5mg/dL不宜使用3小時輸注10ULN并且1.25ULN175mg/m210ULN并且1.26-2.0ULN135mg/m25.0ULN不宜使用a 上述推薦的劑量是基于無肝功能損傷的患者的劑量（135mg/m2, 滴注時間大于24小時或175mg/m2, 滴注時間大于3小時）；對其它劑量調(diào)整的治療方案沒有臨床數(shù)據(jù)（如艾滋病相關(guān)性卡氏肉瘤）b 3小時輸注和24小時輸注的膽紅

9、素水平標(biāo)準(zhǔn)有差異，這是由臨床試驗設(shè)計的差異造成的。c 這是對第1個療程的劑量建議；在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個體的耐受性判斷。療程：由醫(yī)師根據(jù)病情決定。配制指導(dǎo)：泰素濃縮注射劑在滴注前必須加以稀釋。應(yīng)該將泰素稀釋于0.9%氯化鈉注射液（USP），或于5%葡萄糖注射液（USP），或于5%葡萄糖加0.9%氯化鈉注射液（USP）或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后濃度為0.3至1.2mg/mL。本品溶液的理化性質(zhì)在環(huán)境溫度（約25）及室內(nèi)照明條件下可保持穩(wěn)定達(dá)27小時之久。在注射此類藥品前，在溶液與容器可能的條件下都要以肉眼檢查是否有顆粒物或色澤變化。在稀釋制備時，該溶液可能出現(xiàn)霧狀物，這

10、是由于配制的稀釋溶劑所致。當(dāng)此溶液通過連接著一個過濾器（0.22微米孔道）的靜脈滴注管道時，已證明并無明顯的效價下降。不提倡將未經(jīng)稀釋的濃縮藥液接觸用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。PVC輸液袋或輸液器能釋放出DEHP，為了盡可能使患者少接觸增塑劑DEHP鄰苯二甲酸二-(2-乙基已基)酯，稀釋后的泰素溶液應(yīng)保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料袋（聚丙烯袋、聚烯烴袋）中，應(yīng)當(dāng)采用不含PVC的輸液器，如襯有聚乙烯的輸液器給藥。泰素要通過帶有過濾器的輸液器給藥，過濾器裝有微孔膜，微孔的孔徑不能超過0.22微米。過濾器的入口和出口都要用短的加膜PVC管，從而避免釋放出大量的DEHP。不能用

11、帶尖頭的裝置接觸泰素藥瓶，因為這些裝置可損壞瓶塞，破壞泰素溶液的無菌環(huán)境。穩(wěn)定性：未打開的泰素（紫杉醇）濃縮注射劑，在其包裝上標(biāo)明的日期內(nèi)貯藏于室溫15-30且原樣封裝，均是穩(wěn)定的。冷藏未開封的本品不產(chǎn)生不良影響。在冷藏下泰素的成份可能發(fā)生沉淀，但是當(dāng)升至室溫時輕輕地或不加振搖即重新溶解。在這些條件下，對于本品的質(zhì)量無影響。如果該溶液變成霧狀或見到不可溶性沉淀，則應(yīng)棄去此藥。按所推薦條件配制滴注溶液在平常室溫（約25）及照明條件下是穩(wěn)定的，穩(wěn)定性達(dá)27小時；輸液要在這段時間內(nèi)完成。據(jù)報告，在輸注時間比推薦的3小時長時，可能會出現(xiàn)沉淀，但這種報告極少。劇烈攪動、震動或搖晃可能會產(chǎn)生沉淀，不要這么

12、做。用藥前，要先用沒有配伍禁忌的稀釋液徹底沖洗輸液器。【不良反應(yīng)】下表列出的資料是根據(jù)10個研究中泰素單藥治療的812例患者（包括493例卵巢癌及319例乳腺癌）的資料整理的。275例來自泰素的8個II期臨床試驗中，所用的劑量為135至300mg/m2滴注24小時，（其中有4個研究使用了GCSF以支持造血功能）。301例來自隨機(jī)化的III期卵巢癌患者的研究，這是將泰素的兩個劑量（135或175mg/m2）以及兩個給藥方法（3小時或24小時）進(jìn)行比較。又236例乳腺癌患者，來自使用泰素為135或175mg/m2給藥3小時的一個對比研究。表2：接受泰素單藥治療的812例實(shí)體瘤患者的不良反應(yīng)的總結(jié)a

13、骨髓 發(fā)生率（%）（n=812）-中性粒細(xì)胞減少2,000/mm3 90500/mm3 52-白細(xì)胞減少4000/mm3 901000/mm317-血小板減少 100,000/mm3 2050,000/mm3 7-貧血(血紅蛋白)11g/dL 788g/dL 16-感染 30 -出血 14-紅細(xì)胞輸注 25-血小板輸注 2過敏反應(yīng)b-全部 41-嚴(yán)重的+ 2心血管-生命體征改變c -心動過緩(N=537) 3-低血壓(N=532) 12-明顯的心血管事件 1異常ECG-全部病人 23-具有正?；A(chǔ)的病人(N=559) 14周圍神經(jīng)病變-任何的癥狀 60-嚴(yán)重的癥狀+ 3肌肉痛/關(guān)節(jié)痛-任何癥狀

14、 60-嚴(yán)重癥狀+ 8胃腸道-惡心和嘔吐 52-腹瀉 38-粘膜炎31脫發(fā) 87肝臟(具有正常基線值和研究資料的病人)-膽紅素升高(N=765) 7-堿性磷酸酶升高(N=575) 22-AST(SGOT)升高(N=591) 19 注射部位反應(yīng) 13根據(jù)最差療程分析所有的病人都事先預(yù)防服藥在開始3小時滴注所見的毒性反應(yīng)中無一種明顯地受年齡影響。嚴(yán)重事件定義為至少III級毒性疾病特異性不良反應(yīng)一線卵巢癌聯(lián)合方案：對于在III期一線卵巢癌聯(lián)合治療研究中評價了安全性的1084名患者，表3列出了重要不良事件的發(fā)生情況。所有研究的安全性分析均是基于所有的療程（GOG-111研究為6個療程，協(xié)作組研究多達(dá)9

15、個療程）。表3卵巢癌III期一線臨床研究中重要不良事件的發(fā)生情況a患者百分率協(xié)作組GOG-111T175/3bc75c(n=339)C750cc75c(n=336)T135/24bc75c(n=196)C750cc75c(n=213)骨髓中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm391d33d95d43d9681d9258d血小板減少100,000/mm3e 50,000/mm321d3d33d72610309貧血 11g/dLf 8g/dL96 3d97 d8d8813869- 感染25272115- 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱4715d4d過敏反應(yīng)- 總數(shù)11d6d8d,g1d,g- 嚴(yán)重+

16、113d,g-d,g神經(jīng)毒性h- 任何癥狀87d25d2520- 嚴(yán)重癥狀+21d2d3d-d惡心和嘔吐- 任何癥狀88936569- 嚴(yán)重癥狀+18241011肌痛/關(guān)節(jié)痛- 任何癥狀60d27d9d2d- 嚴(yán)重癥狀+6d1 d1-腹瀉- 任何癥狀37d29d16d8d- 嚴(yán)重癥狀+2341乏力- 任何癥狀NCNC17d10d- 嚴(yán)重癥狀+NCNC11脫發(fā)- 任何癥狀96d89d55d37d- 嚴(yán)重癥狀+51d21d68a 根據(jù)最差療程分析b 泰素劑量mg/m2/輸注時間小時c 環(huán)磷酰胺(C)或順鉑(c)劑量為mg/m2d 菲歇爾準(zhǔn)確度測試中P0.05 e 協(xié)作組研究中130,000/mm3

17、f 協(xié)作組研究中12g/dLg 所有患者事先預(yù)防服藥h 在GOG-111研究中，神經(jīng)毒性收集在外周神經(jīng)疾病中，而在協(xié)作組研究中，神經(jīng)毒性收集在運(yùn)動神經(jīng)或感覺神經(jīng)癥狀中。+ 嚴(yán)重事件定義為至少III級毒性NC 沒有收錄二線卵巢癌治療：對于III期二線卵巢癌泰素單藥治療研究中的403名患者，下表列出了重要不良事件的發(fā)生情況。表4卵巢癌III期二線臨床研究中重要嚴(yán)重不良事件的發(fā)生情況a患者百分率T175/3b (n=95)C750b (n=105)T135/24b (n=98)C750b(n=105)骨髓中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm37827987578149867血小板減少 10

18、0,000/mm3 50,000/mm3411878261貧血 11g/dL 8g/dL841190126868810- 感染26292018過敏反應(yīng)c- 所有41453845- 嚴(yán)重+2021外周神經(jīng)疾病- 任何癥狀63605542- 嚴(yán)重癥狀+1200粘膜炎- 任何癥狀17352125- 嚴(yán)重癥狀+0302a 根據(jù)最差療程分析b 泰素劑量mg/m2/輸注時間小時c 所有患者事先預(yù)防服藥+ 嚴(yán)重事件定義為至少III級毒性骨髓抑制與劑量和給藥時間相關(guān)，其中給藥時間影響更突出。罕有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)發(fā)生（HSRs），只出現(xiàn)在1%的患者及0.2%的總療程中。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)與劑量和給藥時間沒有明顯的相關(guān)

19、性。外周神經(jīng)疾病與劑量密切相關(guān)，但與給藥時間無關(guān)。乳腺癌輔助治療：對于乳腺癌輔助治療的III期臨床研究，下表列出了3121名患者（總?cè)巳海┲匾膰?yán)重不良事件發(fā)生情況，他們用藥的安全性與一組325名患者（早期人群）一同被評估。在研究方案中，此組患者比其他患者監(jiān)測更嚴(yán)密。表5乳腺癌輔助治療III期臨床研究中重要嚴(yán)重b不良事件的發(fā)生情況a患者百分率早期人群總?cè)巳篈Cc(n=166)ACc序貫Td(n=159)ACc(n=1551)ACc序貫Td(n=1570)骨髓e中性粒細(xì)胞減少 500/mm379764850血小板減少 50,000/mm327251111貧血 8g/dL172188- 感染614

20、56- 無感染的發(fā)熱-311過敏反應(yīng)f1412心血管事件1212運(yùn)動神經(jīng)毒性1111感覺神經(jīng)毒性-313肌痛/關(guān)節(jié)痛-212惡心/嘔吐131889粘膜炎13465a 根據(jù)最差療程分析b 嚴(yán)重事件定義為至少III級毒性c 給與患者的AC方案中，環(huán)磷酰胺600mg/m2，阿霉素劑量為60mg/m2、75mg/m2、或者90mg/m2（預(yù)防性用G-CSF支持和環(huán)丙沙星），每三周進(jìn)行四個療程。d 4療程AC以后序貫4療程泰素，175 mg/m2，3小時輸注，每3周重復(fù)e 本研究中未報道中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱f 所有患者事先預(yù)防服藥安全性資料收集于不同的入組群體，因此可能低估了總?cè)巳翰涣际录膶?shí)際發(fā)生率。

21、然而由于安全性資料是跨不同方案統(tǒng)一收集的，因此AC方案治療后序貫泰素（紫杉醇）治療的安全性可以與AC方案單獨(dú)治療進(jìn)行比較。與AC方案單獨(dú)治療相比，AC方案治療后序貫泰素治療的患者更多發(fā)生III/IV級的感覺神經(jīng)毒性、III/IV級的肌痛/關(guān)節(jié)痛、III/IV級的神經(jīng)痛（5%對1%）、III/IV級的流感樣癥狀（5%對3%）、III/IV級的高血糖癥（3%對1%）。在附加的四個療程泰素治療中，兩例由于治療而死亡（0.1%）。在泰素治療中，15%的患者發(fā)生IV級中性粒細(xì)胞減少癥，15%的患者發(fā)生II/III級的感覺神經(jīng)毒性，23%的患者發(fā)生II/III級的肌痛，46%的患者發(fā)生脫發(fā)。與高劑量的阿霉

22、素聯(lián)合使用時，嚴(yán)重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的發(fā)生率會增高。初始化療失敗的乳腺癌：對于在乳腺癌III期臨床研究中接受泰素單藥治療的458名患者而言，下表列出了治療組中重要不良事件的發(fā)生率（每組均以3小時持續(xù)輸注）。表6初始化療或者輔助化療6個月內(nèi)失敗的乳腺癌III期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生頻率a患者百分率175/3b (n=229)135/3b (n=229)骨髓中性粒細(xì)胞減少2000/mm3 500/mm390288119血小板減少 100,000/mm3 50,000/mm311372貧血 11g/dL 8g/dL554472- 感染2315- 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱

23、22過敏反應(yīng)c- 總數(shù)3631- 嚴(yán)重+01外周神經(jīng)疾病- 任何癥狀7046- 嚴(yán)重癥狀+73粘膜炎- 任何癥狀2317- 嚴(yán)重癥狀+31a 根據(jù)最差療程分析b 泰素劑量mg/m2/輸注時間小時c 所有患者事先預(yù)防服藥+ 嚴(yán)重事件定義為至少III級毒性骨髓抑制和外周神經(jīng)病變均為劑量限制性。135mg/m2劑量時發(fā)生一例嚴(yán)重的過敏反應(yīng)（HSR）。非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合治療的一線用藥：本項研究由東部腫瘤合作組（ECOG）進(jìn)行，患者隨機(jī)分為泰素135mg/m2 24小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2，泰素250mg/m2 24小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2以及G-CSF支持，或者第1天順鉑75mg/m2繼以足

24、葉乙甙100mg/m2第1、2、3天靜脈給入（對照）。下表列出了重要不良事件的發(fā)生率。表7非小細(xì)胞肺癌一線治療III期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生頻率a患者百分率T135/24bc75 (n=195)T250/24cc75 (n=197)VP100dc75 (n=196)骨髓中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm38974e86658455血小板減少 100,000/mm3 50,000/mm348668126216貧血 11g/dL 8g/dL942296199528- 感染383135過敏反應(yīng)f- 總數(shù)162713- 嚴(yán)重+14e1肌痛/關(guān)節(jié)痛- 任何癥狀21e42e9- 嚴(yán)重癥狀

25、+3111惡心/嘔吐- 任何癥狀858781- 嚴(yán)重癥狀+272922粘膜炎- 任何癥狀182816- 嚴(yán)重癥狀+142運(yùn)動神經(jīng)毒性- 任何癥狀374744- 嚴(yán)重癥狀+6127感覺神經(jīng)毒性- 任何癥狀486125- 嚴(yán)重癥狀+1328e8心血管事件- 任何癥狀333924- 嚴(yán)重癥狀+13128a 根據(jù)最差療程分析b 泰素劑量mg/m2/輸注時間小時；順鉑劑量mg/m2c 泰素劑量mg/m2/輸注時間小時，G-CSF支持治療；順鉑劑量mg/m2d 足葉乙甙（VP）劑量mg/m2，在第1、2、3天靜脈給入；順鉑劑量mg/m2e P0.05f 所有患者事先預(yù)防服藥+ 嚴(yán)重事件定義為至少III級毒

26、性高劑量泰素治療組（T250/c75）的毒性通常比低劑量泰素治療組（T135/c75）嚴(yán)重。與順鉑/足葉乙甙組相比，接受低劑量泰素治療的患者更多發(fā)生關(guān)節(jié)痛/肌痛，以及更嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少。本研究沒有報道中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱?？ㄊ先饬觯航邮軆蓚€不同劑量泰素（紫杉醇）單藥治療的85名患者中重要不良事件的發(fā)生頻率列于下表中。表8AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤中重要不良事件的發(fā)生頻率a患者百分比研究CA139-174泰素135/3b 每3周（n=29）研究CA139-281泰素100/3b 每2周（n=56）骨髓中性粒細(xì)胞減少 2000/mm3 500/mm3100769535血小板減少 100,000/m

27、m3 50,000/mm35217275貧血 11g/dL 8g/dL86347325- 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱559機(jī)會性感染- 任何7654- 巨細(xì)胞病毒4527- 單純皰疹病毒3811- 卡氏肺囊蟲1421- 合胞病毒244- 食道白色念珠菌79- 隱孢子蟲病77- 隱球菌性腦膜炎32- 腦白質(zhì)病-2過敏反應(yīng)c- 總數(shù)149心血管- 低血壓179- 心動過緩3-外周神經(jīng)病變- 任何癥狀7946- 嚴(yán)重癥狀+102肌痛/關(guān)節(jié)痛- 任何癥狀9348- 嚴(yán)重癥狀+1416胃腸道- 惡心嘔吐6970- 腹瀉9073- 粘膜炎4520腎臟（肌酐升高）- 任何癥狀3418- 嚴(yán)重癥狀+75因藥物毒性而

28、中斷治療716a 根據(jù)最差療程分析b 泰素劑量mg/m2/輸注時間小時c 所有患者事先預(yù)防服藥+ 嚴(yán)重事件定義為至少III級毒性從上表發(fā)現(xiàn)，每3周一次135mg/m2的泰素應(yīng)用，與每2周一次100mg/m2的泰素應(yīng)用相比，毒性作用更突出。特別是嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（76%對35%）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（55%對9%）、機(jī)會性感染（76%對35%），在前者的劑量和給藥方案時更常見。應(yīng)該考慮到，由于劑量的增大以及如上所述的造血生長因子的使用，而造成兩項研究的差異。（見臨床研究：AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤章節(jié)）。也應(yīng)該注意到在這些研究的85名患者中，26%接受蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療，但尚未研究蛋白酶抑制

29、劑對紫杉醇代謝的影響。全身各系統(tǒng)的不良反應(yīng)除非特別提及，否則下面的討論就是針對接受泰素單藥治療的812名實(shí)體瘤患者的整體安全性資料。先前未治療過的卵巢癌或非小細(xì)胞肺癌患者接受泰素聯(lián)合順鉑治療，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/環(huán)磷酰胺輔助治療后接受泰素治療，發(fā)生的毒性更嚴(yán)重、更頻繁，并且在這些人群中毒性的發(fā)生有臨床顯著性的差別。在卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌的III期臨床研究以及卡氏肉瘤的II期臨床研究中重要不良事件的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度均以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其它臨床研究中，也有罕見不良事件的報道。在接受泰素治療的卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卡氏肉瘤患者中，不良事件的

30、發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度通常相似，只是在AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤患者中，造血系統(tǒng)毒性、感染（包括機(jī)會性感染）、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生更頻繁、更嚴(yán)重。這些患者需要一個相對低的劑量強(qiáng)度，并且需要支持治療（見臨床研究：AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤章節(jié)）。只在卡氏肉瘤患者中發(fā)生或者在這些患者中更嚴(yán)重的不良事件，以及在該人群中有臨床顯著性差別的不良事件，均作了敘述。與有實(shí)體瘤的患者相比，卡氏肉瘤的患者中，肝功能試驗指標(biāo)升高和腎毒性的發(fā)生率有升高趨勢。造血系統(tǒng)：骨髓抑制是泰素主要的劑量限制性毒性。中性粒細(xì)胞減少作為最重要的造血系統(tǒng)毒性，它具有劑量和時間依賴性，通常也可快速恢復(fù)。在卵巢癌III期二線臨床研究中，患者接

31、受泰素3小時輸注，135mg/m2劑量組中，14%的患者中性粒細(xì)胞計數(shù)低于500/mm3，而175mg/m2組發(fā)生率為27%（P=0.05）。同樣在本研究中，持續(xù)24小時輸注發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（500細(xì)胞/mm3）的頻率高于3小時輸注組；輸注時間對骨髓抑制的影響大于劑量。重復(fù)使用并不增加中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生，先前接受過放射治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的頻率和嚴(yán)重程度也沒有增加。在泰素135mg/m2/24小時聯(lián)合順鉑治療卵巢癌的研究中，以環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑為對照組，泰素聯(lián)合順鉑組IV級中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生頻率高于對照組。泰素聯(lián)合順鉑組IV級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為81

32、%，而環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑組的發(fā)生率為58%，而兩組中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的發(fā)生頻率分別為15%與4%。在泰素/順鉑組，1074個療程中的35個（3%）發(fā)生發(fā)熱，同時均伴有IV級中性粒細(xì)胞減少的報道。在針對進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者的ECOG研究中，泰素繼以順鉑治療時IV級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率為74%（泰素135mg/m2/24小時后繼以順鉑治療）和65%（泰素250mg/m2/24小時后繼以順鉑和G-CSF治療），作為對照的順鉑/足葉乙甙組發(fā)生率為55%。發(fā)熱是很常見的（占所有治療療程中的12%）。30%的患者以及9%的療程中均可發(fā)生感染,1%患者的感染是致命的，包括膿毒癥、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌I

33、II期二線臨床研究中，泰素劑量135mg/m2和175mg/m2持續(xù)3小時輸注的患者感染的發(fā)生率分別為20%和26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常見報道的感染性并發(fā)癥。在進(jìn)展期HIV感染和預(yù)后差的AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤等免疫抑制性患者人群，61%的患者出現(xiàn)至少一次機(jī)會性感染。（見臨床研究：AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤章節(jié)）。對于嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少的患者，建議使用包括G-CSF在內(nèi)的支持治療。（見劑量和給藥方式章節(jié)）。血小板減少不常見，而且?guī)缀醪粐?yán)重（50,000個/mm3）。治療中20%的患者至少出現(xiàn)過一次血小板低于100,000個/mm3；7%的患者血小板計數(shù)在最低點(diǎn)時小于50,000個/mm

34、3。4%的療程以及14%的患者中報道有出血的發(fā)生，但是絕大部分出血是局部的，并且其發(fā)生率與泰素的劑量和時間均無相關(guān)性。在III期二線卵巢癌臨床研究中，10%的患者報道有出血的發(fā)生；3小時輸注的患者中沒有人需要輸血小板。在乳腺癌輔助治療臨床研究中，嚴(yán)重的血小板減少和輸注血小板的頻率隨著阿霉素劑量的增加而增多。78%的患者出現(xiàn)貧血（血紅蛋白小于11g/dL），16%的患者貧血嚴(yán)重（血紅蛋白小于8g/dL）。貧血的發(fā)生率與藥物劑量和時間之間沒有觀察到明顯相關(guān)性。基線血紅蛋白水平正常的所有患者中，69%在研究中出現(xiàn)貧血，但是只有7%發(fā)生嚴(yán)重貧血。所有患者中有25%，而基線血紅蛋白水平正?；颊咧杏?2%

35、，需要輸注紅細(xì)胞治療。也有急性髓細(xì)胞性白血病、骨髓增生異常綜合征的報告，但很罕見。過敏反應(yīng)（HSRs）：在泰素治療前所有的患者均預(yù)先接受過藥物治療（見注意和預(yù)防：過敏反應(yīng)章節(jié)）。泰素治療的劑量和時間均不影響過敏反應(yīng)的發(fā)生和程度。在卵巢癌III期二線臨床研究中，與24小時輸注相比，3小時輸注并不會增加過敏反應(yīng)的發(fā)生。在20%的療程和41%的患者中，發(fā)生了過敏反應(yīng)。在不到2%的患者和1%的療程中出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。3個療程之后就不會出現(xiàn)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，嚴(yán)重的癥狀通常出現(xiàn)于泰素治療的頭一個小時。在那些嚴(yán)重的過敏反應(yīng)中，最常見的癥狀是：呼吸困難、臉紅、胸痛、心動過速，還發(fā)現(xiàn)有腹痛、四肢疼痛、多汗和高血

36、壓，也有患者死亡的報告，但罕見。較輕的過敏反應(yīng)主要包括臉紅（28%）、皮疹（12%）、低血壓（4%）、呼吸困難（2%）、心動過速（2%）、高血壓（1%）。在整個治療期，過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率保持相對穩(wěn)定。泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的與過敏反應(yīng)有關(guān)的寒戰(zhàn)、休克和背痛。心血管系統(tǒng)：在輸注的頭三個小時內(nèi)，低血壓的發(fā)生率在所有患者中占12%，在所有療程中占3%。在輸注的頭三個小時，心動過緩的發(fā)生率在所有患者中占3%，在所有療程中占1%。在卵巢癌III期臨床研究中，低血壓和心動過緩均不受劑量和輸注時間的影響。這些生命體征的改變通常沒有癥狀，也不需要特殊的治療或者中斷治療。低血壓和心動過緩的發(fā)生不受先

37、前蒽環(huán)類治療的影響。大約1%的患者的顯著的心血管事件可能與泰素單藥治療相關(guān)。這些心血管事件包括暈厥、心率失常、高血壓、靜脈血栓。在泰素175mg/m2 24小時輸注的患者中，有一例發(fā)生暈厥并進(jìn)展為低血壓而死亡。心率失常包括無癥狀的室性心動過速、二聯(lián)律、需要安裝起搏器的完全性房室傳導(dǎo)阻滯。在III期臨床研究中接受泰素和順鉑聯(lián)合化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，顯著的心血管事件發(fā)生率為12-13%。這種心血管事件的顯著性增加可能是因為肺癌患者中心血管危險因素的增加所致。在基線時患者就常有心電圖異常。心電圖異常通常不引起癥狀，也不是劑量限制性的，不需要干預(yù)。在所有患者中23%存在心電圖異常。在研究入組前心電

38、圖正常的患者中，14%的患者在治療中會進(jìn)展為異常心電記錄。在心電監(jiān)測中最常見的是非特異性復(fù)極異常、竇性心動過緩、竇性心動過速、期前收縮?；€心電圖正常的患者中，先前使用蒽環(huán)類治療并不影響心電圖異常的發(fā)生率。心肌梗塞的發(fā)生偶有報道。充血性心力衰竭包括心功能障礙和左室射血分?jǐn)?shù)降低或心室功能衰竭的報道一般見于曾用過其他化療（特別是蒽環(huán)類藥物）的正用泰素治療的患者。泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的房顫和室上性心動過速。呼吸系統(tǒng)：泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺栓塞。同時接受放射治療的患者還偶有放射性肺炎的報道。泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還偶有胸腔積液和呼吸衰竭的報告。神經(jīng)系統(tǒng)

39、：每一項研究報道的資料表明在這些研究中，神經(jīng)毒性評價各不相同（見表2-8）。而且，神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度受到先前和/或同時接受的神經(jīng)毒性藥物治療的影響。通常在接受泰素單藥治療的患者中，神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈劑量依賴性。所有患者中的60%（3%嚴(yán)重），以及先前不存在神經(jīng)病變的患者中的52%（2%嚴(yán)重），發(fā)生外周神經(jīng)病變，但通常都不嚴(yán)重。累積劑量會增加外周神經(jīng)病變的發(fā)生率。感覺異常通常表現(xiàn)為感覺過敏。在第一個療程后27%的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，34-51%的患者在第2到第10個療程中發(fā)生神經(jīng)癥狀。1%的患者由于外周神經(jīng)病變而終止泰素治療。感覺神經(jīng)癥狀通常在泰素治療停止后幾

40、個月內(nèi)好轉(zhuǎn)或緩解。由于先前治療而導(dǎo)致的神經(jīng)病變并不是泰素治療的禁忌癥。在卵巢癌協(xié)作組一線臨床研究中（見表3），神經(jīng)毒性包括運(yùn)動神經(jīng)和感覺神經(jīng)病變。泰素175mg/m2持續(xù)3小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療組，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑治療組相比，神經(jīng)毒性，發(fā)生率分別為87%（21%嚴(yán)重）和52%（2%嚴(yán)重），同時關(guān)節(jié)痛/肌肉痛和過敏反應(yīng)的發(fā)生更頻繁更嚴(yán)重，另外骨髓抑制似乎較少、較輕。由于在協(xié)作組研究的病例報告表中沒有收集不良反應(yīng)的完全緩解的日期，并且只有少數(shù)患者有完整的隨訪材料，所以不能精確確定該研究中III級或IV級的神經(jīng)毒性的持續(xù)時間。在GOG一線卵巢癌臨床研究中，外周神經(jīng)病變被作為神經(jīng)毒性報道

41、。泰素135mg/m2 24小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療組，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合順鉑治療組相比，神經(jīng)毒性的發(fā)生相似，分別為25%（3%嚴(yán)重）和20%（0%嚴(yán)重）。協(xié)作組研究和GOG研究中的神經(jīng)毒性作橫向比較，提示當(dāng)泰素聯(lián)合順鉑75mg/m2治療時，泰素175mg/m2持續(xù)3小時輸注與泰素135mg/m224小時輸注相比，前者嚴(yán)重的神經(jīng)毒性更常見，它們的發(fā)生率分別為21%和3%。在非小細(xì)胞肺癌患者中，泰素聯(lián)合順鉑治療，與泰素單藥治療卵巢癌或乳腺癌相比，嚴(yán)重的神經(jīng)毒性發(fā)生率更高。泰素135mg/m224小時輸注聯(lián)合順鉑75mg/m2治療的非小細(xì)胞肺癌患者中，13%發(fā)生嚴(yán)重的感覺神經(jīng)癥狀，而在接受順

42、鉑/足葉乙甙的非小細(xì)胞肺癌患者中為8%（見表7）。除了外周神經(jīng)病變以外，泰素治療后的其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)較罕見（1%），包括癲癇大發(fā)作、暈厥、共濟(jì)失調(diào)、腦神經(jīng)元病。泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的自主神經(jīng)疾病導(dǎo)致的麻痹性腸梗阻。視神經(jīng)和/或視覺障礙（閃光性暗點(diǎn)）也有報道，特別是在那些劑量高于推薦量的患者。這些不良反應(yīng)通常是可逆的。在文獻(xiàn)中，有關(guān)于患者視覺誘發(fā)電位異常的報告，這些報告提示有持久的視神經(jīng)損傷，但這樣的報告極少。上市后的使用中也有耳毒性的報道（聽力下降和耳鳴）。泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還偶有抽搐、頭暈和頭痛的報告。 關(guān)節(jié)痛/肌痛：肌痛關(guān)節(jié)痛發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與泰素治療的劑量或者給藥

43、時間沒有顯著的相關(guān)性。60%的治療患者存在關(guān)節(jié)痛/肌痛；其中8%的患者癥狀嚴(yán)重，這一癥狀通常是一過性的，在泰素治療后2-3天出現(xiàn)，幾天后恢復(fù)。在整個治療期間，骨骼肌癥狀的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度保持不變。肝臟： 肝功能異常發(fā)生的頻率和嚴(yán)重程度與泰素治療的劑量或者給藥時間沒有顯著的相關(guān)性。在基線肝功能正常的患者中，膽紅素、堿性磷酸酶和AST（SGOT）升高的發(fā)生率分別為7%、22%和19%。長時間使用泰素沒有累積性的肝臟毒性。泰素安全性的持續(xù)監(jiān)測還包括偶有發(fā)生的肝壞死和肝性腦病導(dǎo)致死亡的報告。腎臟： 在接受泰素治療的卡氏肉瘤患者中，5名患者出現(xiàn)III或者IV級的腎臟毒性，一例患者因懷疑IV級嚴(yán)重程度的HIV腎病而終止治療。其他四名患者發(fā)生可逆性血肌酐升高的腎功能不全。泰素和順鉑治療的患者在紫杉醇+順鉑聯(lián)合治療婦科癌癥期間，與單用順鉑治療相比，發(fā)生腎衰的危險性可能升高。胃腸道（GI）：所有患者中報道的惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎的發(fā)生率分別為52%、38%、31%。這些癥狀通常是輕到中度。粘膜炎的發(fā)生是時間依賴性的，在24小時輸注的發(fā)生率高于3小時輸注的發(fā)生率。在預(yù)后差的AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤患者中，惡心/嘔吐、