自噬性細(xì)胞死亡

1、自噬性細(xì)胞死亡自噬性細(xì)胞死亡 定義與分類 反應(yīng)機(jī)理 生理意義 與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死的異同 自噬與腫瘤定義與分類定義與分類 定義 又稱II型細(xì)胞死亡 細(xì)胞在外界環(huán)境因素的影響下，細(xì)胞對其內(nèi)部受損的細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和侵入其內(nèi)的病原體進(jìn)行降解的生物學(xué)過程 分類 大自噬 微自噬 分子伴侶介導(dǎo)的自噬反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理 誘導(dǎo)因素 重要細(xì)胞器溶酶體 參與自噬的基因 信號(hào)途徑傳導(dǎo) 發(fā)展過程誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素 外部因素 （一）營養(yǎng)缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或游離的脂肪酸等在內(nèi)的營養(yǎng)缺乏 （二）激素：雌激素、雄激素和纖維生長因子 內(nèi)部因素 （一）細(xì)胞器損傷 （二）異常成分積聚或必需成分的存在 （三）病原體存在

2、病毒：EB病毒 細(xì)菌：鏈球菌屬 寄生蟲：剛地弓形蟲重要細(xì)胞器溶酶體 溶酶體為單層膜包被的囊狀結(jié)構(gòu) 溶酶體內(nèi)部沒有任何特殊結(jié)構(gòu)，內(nèi)含多種水解酶，標(biāo)志酶為酸性磷酸酶 膜含有各種不同酸性的、高度糖基化膜整合蛋白，能夠防止自身膜蛋白的降解 自噬溶酶體 又稱自生性溶酶體 底物是內(nèi)源性的，包括細(xì)胞內(nèi)由于生理或病理原因而被損傷的細(xì)胞器(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片等）或過量儲(chǔ)存的糖原參與自噬的基因參與自噬的基因 Atg基因家族 包括在細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)中與自噬小體形成相關(guān)基因，影響溶酶體清除自噬小體的基因，細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)所必需的基因，自噬小體隔離、運(yùn)動(dòng)、成熟相關(guān)的基因，以及調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和其它細(xì)胞活動(dòng)的基因。 自噬基因Becl

3、in1：哺乳動(dòng)物參與自噬的特異性基因，主要通過調(diào)節(jié)自噬水平而在腫瘤的發(fā)生，發(fā)展中起重要作用。 Bcl-2家族：Beclin1的陰性調(diào)節(jié)子 UVRAG：耐紫外線相關(guān)基因（UVRAG）表達(dá)蛋白，作為Beclin1的調(diào)節(jié)子，是一種Beclin1結(jié)合蛋白，是III型PI3K/Vps34復(fù)合物的陽性調(diào)節(jié)子。與自噬相關(guān)的癌基因和抑癌基因 mTOR 自噬的主要調(diào)節(jié)者之一是TOR（雷帕霉素靶蛋白），在哺乳動(dòng)物為mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白） p53 p53在自噬調(diào)控中有雙重作用，是目前為止最具特征的腫瘤抑制因子。信號(hào)途徑傳導(dǎo) Wnt信號(hào)途徑 雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號(hào)途徑 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K

4、）/AKt（PKB）途徑 其他途徑Wnt 信號(hào)途徑 結(jié)構(gòu)組成 Wnt信號(hào)配體：為介導(dǎo)Wnt信號(hào)的跨膜蛋白，包括FZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受體型生物素激酶RO2 Wnt信號(hào)通道配體下游信號(hào)通道 Wnt信號(hào)通道的目的基因，如MYC、CCND1、AXIN2、CD44、VIM等 根據(jù)Wnt 蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的方式分類 經(jīng)典的Wnt 信號(hào)途徑，又稱Wnt/-catenin信號(hào)途徑 非經(jīng)典的Wnt 信號(hào)途徑Wnt信號(hào)途徑 是基于蛋白質(zhì)相互作用對轉(zhuǎn)導(dǎo)中心分子的細(xì)胞定位、修飾/ 去修飾、以及對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性進(jìn)行調(diào)節(jié)等 控制生物體的生長、發(fā)育、疾病、衰老與死亡等 細(xì)胞形態(tài)與功能的分化與維持、免疫、應(yīng)激、細(xì)胞癌變

5、與細(xì)胞凋亡 控制胚胎的早期發(fā)育，決定細(xì)胞分化、細(xì)胞生殖及生長的調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號(hào)途徑 是細(xì)胞營養(yǎng)狀況的感受器 是細(xì)胞應(yīng)激及生長因子信號(hào)的感受器 可抑制自噬的發(fā)生，是自噬的負(fù)調(diào)控分子磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）途徑 可以促進(jìn)細(xì)胞生長 對胚胎干細(xì)胞存活、增殖以及維持其分化潛能起重要作用 活化可抑制多種刺激誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)細(xì)胞的生存和增殖 參與血管的形成，在腫瘤的形成和發(fā)展起重要作用PI3K/AKt/mTOR信號(hào)途徑 主要信號(hào)蛋白 PI3K：脂質(zhì)激酶家族的成員，靜息狀態(tài)下普遍存在于胞質(zhì)中 細(xì)胞因子、激素、生長因子、缺氧等細(xì)胞外信號(hào)刺激課激活P

6、I3K PI3K激活可使質(zhì)膜磷酸肌醇磷酸化，把底物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化為磷脂酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3 PTEN：腫瘤抑制基因，表達(dá)產(chǎn)物可誘導(dǎo)3磷酸肌醇去磷酸化，從而可對PI3K 途徑進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié) Akt：是一種Ser/Thr 蛋白激酶 PI-3,4P2 和PI-3,4,5P3 可與Akt 結(jié)合，導(dǎo)致Akt 從胞漿轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜，并促進(jìn)Akt 的Ser473 和Thr308 位點(diǎn)磷酸化 Akt 激活是其發(fā)揮促細(xì)胞生存功能的重要前提 mTOR：屬于磷酸肌醇激酶3相關(guān)激酶(PIKKs)家族的一員 是生長因子、營養(yǎng)信號(hào)和能量狀態(tài)的重要調(diào)控子 存在兩個(gè)不同的復(fù)合體mTORC1和mT

7、ORC2發(fā)展過程 啟動(dòng)階段：隔離膜開始形成，對磷脂酰肌醇-3-激酶（PI-3K)抑制物（如3-甲基腺嘌呤）敏感 延長階段：隔離膜彎曲變大形成吞噬體膜，包裹吞噬的成分 成熟階段：晚期內(nèi)含體的溶酶體融合并進(jìn)行自噬性降解反應(yīng)生理意義生理意義 應(yīng)激功能應(yīng)激功能 細(xì)胞自噬是細(xì)胞在饑餓條件下的一種存活機(jī)制 在細(xì)胞饑餓、生長因子缺乏和缺氧等條件下，以及一些病理狀態(tài)下，自噬對維持細(xì)胞的存活有積極作用 通過合成新的蛋白質(zhì)、能量生成和促進(jìn)糖異生來避免細(xì)胞“餓死” 防御功能 在細(xì)胞受到致病微生物感染時(shí)，細(xì)胞自噬起一定的防御作用 自噬可以將病毒核酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)感受器上激活天然免疫，還可以將病毒抗原遞呈給 類分子激活適應(yīng)

8、性免疫，發(fā)揮抗病毒作用 維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài) 在骨骼機(jī)和心肌，細(xì)胞自噬有特殊的“看家”功能，幫助細(xì)胞漿成分，包括線粒體，進(jìn)行更新 延長壽命 細(xì)胞自噬可降解損傷的細(xì)胞器、細(xì)胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成分。如果細(xì)胞自噬受損衰竭，細(xì)胞損傷就會(huì)堆積、累加，產(chǎn)生老化。長期減少熱量攝入，在一些物種能延長壽命。 細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)代謝周轉(zhuǎn)及其分解作用 組織細(xì)胞的更新、再生和組織的重建作用 細(xì)胞自我更新意義與細(xì)胞凋亡的異同 細(xì)胞凋亡 為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡（編程性細(xì)胞死亡）相同點(diǎn)相同點(diǎn) 主動(dòng)的連續(xù)動(dòng)態(tài)發(fā)展的程序性細(xì)胞死亡方式，兩者在發(fā)生細(xì)胞死亡的整個(gè)過程中，細(xì)胞質(zhì)膜始終保持完整，不發(fā)生細(xì)胞內(nèi)容物的細(xì)

9、胞外釋放，一般不引起機(jī)體的炎癥反應(yīng) 不是被動(dòng)的過程，而是一種受細(xì)胞基因嚴(yán)密調(diào)控的主動(dòng)過程，都有復(fù)雜的相關(guān)基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路不同點(diǎn)細(xì)胞自噬細(xì)胞自噬細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)特點(diǎn)形成自噬體形成凋亡小體降解部位在細(xì)胞內(nèi)自噬溶酶體降解從細(xì)胞表面出芽脫落誘導(dǎo)因素營養(yǎng)缺乏、激素、細(xì)胞器損傷、病原體物理性因子如射線化學(xué)及生物因子如活性氧基團(tuán)相關(guān)基因Atg caspase信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑雷帕霉素靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等死亡受體通路線粒體通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路顆粒酶B介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑自噬與腫瘤 腫瘤是由于調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增生、存活通路的失調(diào)節(jié)引起的 自噬可以通過隔離受損的細(xì)胞器，允許細(xì)胞的老化，促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解代謝和增加自噬性細(xì)胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用 自噬基因的抗腫瘤作用是通過抑制細(xì)胞增生，而并不是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。 作用機(jī)制 正常生理情況下，細(xì)胞自噬利于細(xì)胞保持自穩(wěn)狀態(tài)；在發(fā)生