怡羅澤_培美曲塞臨床應用_PPT

1、內容內容 怡羅澤簡介怡羅澤簡介 作用機理作用機理 適應癥和禁忌癥適應癥和禁忌癥 使用方法使用方法 培美曲塞用于晚期培美曲塞用于晚期NSCLC治療的臨床試治療的臨床試驗驗 JMEINSCLC的二線治療的二線治療 JMDBNSCLC的一線治療的一線治療 JMENNSCLC的維持治療的維持治療產品簡介產品簡介4主要成份為培美曲塞二鈉主要成份為培美曲塞二鈉化學名稱為化學名稱為N-4-2-(2-氨基氨基-4,7-二氫二氫-4-氧氧-1H-吡咯并吡咯并2,3-d嘧啶嘧啶-5-烷基烷基)乙基乙基苯甲酰基苯甲?；?L-谷氨酸二鈉鹽三水合物谷氨酸二鈉鹽三水合物怡羅澤的化學結構式怡羅澤的化學結構式-Na+-Na+

2、3 H2ONHNNHONH2NHOOOOOH怡羅澤專利怡羅澤專利新晶型新晶型培美曲塞培美曲塞獨特的多靶點作用機制獨特的多靶點作用機制同時高效抑制三個葉酸依賴性酶同時高效抑制三個葉酸依賴性酶Shin C, et al. Cancer Res. 1997; 57: 1116-1123.培美曲塞的作用機制培美曲塞的作用機制培美曲塞的作用機制培美曲塞的作用機制XXX培美曲塞的三靶點協(xié)同作用培美曲塞的三靶點協(xié)同作用 聯(lián)合順鉑適用于不能切除或不適于根治聯(lián)合順鉑適用于不能切除或不適于根治性手術的惡性胸膜間皮瘤（性手術的惡性胸膜間皮瘤（MPM） 單藥治療用于局部晚期或轉移性非小細單藥治療用于局部晚期或轉移性非

3、小細胞肺癌二線治療（胞肺癌二線治療（NSCLC） 預計將于預計將于2009年底獲得年底獲得SFDA的批準的批準怡羅澤的適應癥怡羅澤的適應癥NCCN指南已將培美曲塞列入二線標準治療指南已將培美曲塞列入二線標準治療怡羅澤的禁忌癥怡羅澤的禁忌癥 禁用于對培美曲塞或藥品其他成份有嚴禁用于對培美曲塞或藥品其他成份有嚴重過敏史的患者。重過敏史的患者。怡羅澤推薦劑量和用法怡羅澤推薦劑量和用法 - 21天方案天方案 怡羅澤怡羅澤（第一天）（第一天）500mg/m2, 10分鐘以上靜脈滴注，分鐘以上靜脈滴注，21天為一周期，通天為一周期，通常常46周期周期順鉑順鉑（第一天）（第一天）30分鐘后，分鐘后，75mg

4、/m2，按其標準滴注，按其標準滴注葉酸葉酸350 1000 ug/次（最常用劑量是次（最常用劑量是400ug）首次怡羅澤給藥前首次怡羅澤給藥前7天開始口服（至少服用天開始口服（至少服用5次日用劑次日用劑量），服用整個治療周期，每日一次，至末次怡羅澤給量），服用整個治療周期，每日一次，至末次怡羅澤給藥后藥后21天停服用天停服用維生素維生素B121000ug/次，首次怡羅澤給藥前次，首次怡羅澤給藥前7天內肌肉注射一次，天內肌肉注射一次，以后每以后每3個周期（個周期（9個星期）肌注一次，可與怡羅澤用個星期）肌注一次，可與怡羅澤用藥在同一天進行藥在同一天進行地塞米松地塞米松4mg/次或相近劑量，每日次

5、或相近劑量，每日2次，怡羅澤用藥前日、當日次，怡羅澤用藥前日、當日和次日，連續(xù)三天，以防皮疹和次日，連續(xù)三天，以防皮疹怡羅澤使用注意事項怡羅澤使用注意事項 中性粒細胞中性粒細胞1500/mm3 血小板血小板100,000/ mm3 肌酐清除率肌酐清除率45ml/min 膽紅素膽紅素1.5倍正常上限倍正常上限 無肝轉移的患者，轉氨酶無肝轉移的患者，轉氨酶3.0倍正常上倍正常上限限 有效期：有效期：24個月個月 規(guī)格：規(guī)格：500mg/瓶瓶/盒盒怡羅澤的制劑特點及規(guī)格怡羅澤的制劑特點及規(guī)格 配制配制 將將500毫克怡羅澤用毫克怡羅澤用20毫升毫升0.9的氯化鈉注射液的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成

6、（無防腐劑）溶解成25毫克毫克/毫升清亮溶液毫升清亮溶液; 用氯化鈉溶液將培美曲塞溶解液進一步稀釋到用氯化鈉溶液將培美曲塞溶解液進一步稀釋到100毫升，靜脈滴注超過毫升，靜脈滴注超過10分鐘；分鐘； 貯存貯存 本品室溫保存本品室溫保存. 配好的溶液置于冰箱冷藏（配好的溶液置于冰箱冷藏（28度）或室溫保存度）或室溫保存(15-30度度)，無需避光，無需避光，24小時保持穩(wěn)定。小時保持穩(wěn)定。怡羅澤的配制，貯存方式怡羅澤的配制，貯存方式培美曲塞用于晚期培美曲塞用于晚期NSCLC治療的治療的臨床試驗臨床試驗JMEI 培美曲塞培美曲塞 vs 多烯紫杉醇二線多烯紫杉醇二線治療治療NSCLC的的III期臨床

7、研究期臨床研究JMEIHanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004 Pemetrexed (n=283) 500 mg/m2 iv q3wks (葉酸葉酸 350-1000 g daily + 維生素維生素B12 1000 g q 9wks; + 地塞米松地塞米松 4 mg bid d-1, d0, d+1) Docetaxel (n=288) 75 mg/m2 iv q3wks (地塞米松地塞米松 8 mg bid d-1, d0, d+1) 分層分層:ECOG PS 0/1 vs. 2III vs IV期期既往既往化療次數化療次數(1 or 2)對

8、既往化療的最佳緩解對既往化療的最佳緩解距末次化療的時間距末次化療的時間 ( 3 月月)既往既往進行過含鉑化療進行過含鉑化療既往既往進行過含紫杉烷類的化進行過含紫杉烷類的化療療高半胱氨酸水平高半胱氨酸水平( 12 m)研究中心研究中心 Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004JMEI 培美曲塞培美曲塞 vs 多烯紫杉醇二線治療多烯紫杉醇二線治療NSCLC的的III期臨床研究期臨床研究隨機分組JMEI緩解率緩解率Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004JMEI無疾病進展時間無疾病進展時間(PFS)Hanna

9、 et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004JMEI總生存期總生存期(OS)Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004JMEI療效總結療效總結Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004Pemetrexed(N=283)Docetaxel(N=288)MST（月）（月）8.37.9HR(95% CI)HR=0.99 (95% CI: 0.82-1.20)1-yr OS %29.729.7PFS（月）（月）2.92.9HR(95% CI)HR=0.97 (95% CI: 0.82

10、-1.16)TTP （月）（月）3.43.5RR(CR+PR)%9.18.8培美曲塞組和多烯紫杉醇組的療效相似培美曲塞組和多烯紫杉醇組的療效相似JMEI毒性反應毒性反應有顯著差異的有顯著差異的3/4級級CTC毒性反應毒性反應Pemetrexed (%)N = 265 Docetaxel (%)N = 276P 值值發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)熱性中性粒細胞減少1.912.70.001中性粒細胞減少中性粒細胞減少5.340.20.001中性粒細胞減少并感染中性粒細胞減少并感染03.30.004ALT1.90.00.028脫發(fā)脫發(fā) (各級各級)6.437.70.001Hanna et al, J Cli

11、n Oncol: 22:1589-97, 2004JMEIPemetrexed N=265DocetaxelN=276P 值值GCSF/GMCSF2.6%19.2%0.001促紅細胞生成素促紅細胞生成素6.8%10.1%0.169RBC輸血輸血 16.6%11.6%0.108支持治療支持治療Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004JMEI安全性結論安全性結論 Hanna et al, J Clin Oncol: 22:1589-97, 2004接受接受 Pemetrexed 治療的病人安全性更高治療的病人安全性更高 較少發(fā)生較少發(fā)生 級中性粒細胞減

12、少級中性粒細胞減少 較少發(fā)生伴發(fā)熱的中性粒細胞減少較少發(fā)生伴發(fā)熱的中性粒細胞減少 較少出現(xiàn)脫發(fā)較少出現(xiàn)脫發(fā)JMEI培美曲塞與多烯紫杉醇治療曾化療過的晚期培美曲塞與多烯紫杉醇治療曾化療過的晚期 NSCLC 的風險受益的風險受益(Risk-benefit )比較比較:一項無毒性生存分析一項無毒性生存分析J-L Pujol et al, J Thorac Oncol: 2(5): 397-401, 2007ESMO2004, Poster #705JMEI無毒性生存期的概念無毒性生存期的概念無毒性無毒性 (3/4度度) 生存期生存期(Toxicity-free survival):從隨機化到出現(xiàn)首次

13、出現(xiàn)從隨機化到出現(xiàn)首次出現(xiàn)3/4度毒副反應或度毒副反應或死亡的時間死亡的時間J-L Pujol et al, J Thorac Oncol: 2(5): 397-401, 2007ESMO2004, Poster #705JMEI風險受益分析風險受益分析J-L Pujol et al, J Thorac Oncol: 2(5): 397-401, 2007ESMO2004, Poster #705Pemetrexed (N=265)中位中位TFS 1.2月月1年無毒生存率年無毒生存率: 12.2%Docetaxel (N=276)中位中位TFS 0.4月月1年無毒生存率年無毒生存率: 6.1%

14、HR 0.6095% CI (0.50-0.72)P0.0001JMEINSCLC 二線治療二線治療培美曲塞培美曲塞vs.多烯紫杉醇多烯紫杉醇 結論結論 培美曲塞和多烯紫杉醇培美曲塞和多烯紫杉醇療效相似療效相似 緩解率緩解率 無進展生存無進展生存 (PFS) 總生存總生存 培美曲塞有培美曲塞有更好的治療指數更好的治療指數，血液學毒，血液學毒性更低性更低 無毒性生存無毒性生存分析證實培美曲塞能夠提高分析證實培美曲塞能夠提高風險風險-受益受益JMEI順鉑順鉑/培美曲塞培美曲塞 (CP)與順鉑與順鉑/吉西他濱吉西他濱(CG)治療晚期治療晚期NSCLC病人的病人的III期隨機對照試驗期隨機對照試驗Sc

15、agliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB順鉑順鉑/培美曲塞培美曲塞 (CP)與順鉑與順鉑/吉西他濱吉西他濱(CG)治療進治療進展期展期NSCLC病人的病人的III期隨機對照試驗期隨機對照試驗 III期非劣效試驗期非劣效試驗. 主要終點：總生存期主要終點：總生存期(95% CI for HR 1.176). 特定的組織學亞組分析特定的組織學亞組分析. 次要終點：次要終點：PFS和和RR. 報道了毒性分析的比較報道了毒性分析的比較. Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 J

16、ul 20;26(21):3485-6JMDB順鉑順鉑75mg/m2 d1培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 d1順鉑順鉑75mg/m2 d1吉西他濱吉西他濱1250mg/m2 d1 & 8每每3周重復直至周重復直至6周期周期隨機因素隨機因素分期分期PS性別性別組織分型組織分型腦轉移腦轉移兩組都給予補充兩組都給予補充Vitamin B12，葉酸和地塞米松，葉酸和地塞米松Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6研究設計研究設計隨隨機機分分組組JMDB患者資料患者資料Cis/Pem (N=862)Cis/Gem (N=

17、863)中位年齡中位年齡61.1 (28.8-83.2)61.0 (26.4-79.4)年齡年齡65歲歲541 (62.8%)577 (66.9%)男性男性605 (70.2%)605 (70.1%)PS 1556 (64.5%)554 (64.2%)從不吸煙從不吸煙128 (14.8%)122 (14.1%)白種人白種人669 (77.6%)680 (78.8%)Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB患者資料患者資料Cis/Pem (N=862)Cis/Gem (N=863)腺癌腺癌436 (50.6%

18、)411 (47.6%)鱗癌鱗癌244 (28.3%)229 (26.5%)大細胞大細胞76 (8.8%)77 (8.9%)其它其它NSCLC106 (12.2%)146 (16.9%)IV 期期657 (76.2%)653 (75.7%)IIIB (全部全部)205 (23.8%)210 (24.3%)IIIB (濕性濕性)67 (7.8%)51 (6.0%)腦轉移腦轉移17 (2.0%)17 (2.0%)Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB結果：緩解率結果：緩解率Cis/Pem (N=762)Cis

19、/Gem (N=755)P值值CR2 (0.3%)3 (0.4%)0.647PR231 (30.3%)210 (27.8%)0.284SD314 (41.2%)346 (45.8%)0.070PD174(22.8%)155 (20.5%)0.276ORR(95%CI)233 (30.6%)(27.3, 33.9%)213 (28.2)(25.0, 31.4)0.312緩解時間緩解時間（月）（月）4.50 (4.27, 5.32)5.09(4.57, 5.52)0.198Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMD

20、B無進展生存時間無進展生存時間Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB總生存時間總生存時間Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB腺癌和大細胞癌患者的無進展生存時間腺癌和大細胞癌患者的無進展生存時間Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB腺癌和大細胞癌患者的總生存時間腺癌和大細胞癌患者的總生存時間Scagliotti GV, et a

21、l.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB結果：毒副反應結果：毒副反應CPCGP/HRPFS4.8m5.1m1.04RR31%28%毒性毒性中性粒細胞減少中性粒細胞減少 3/415%27%0.001血小板減少血小板減少 3/44%13%中性粒細胞減少性發(fā)熱中性粒細胞減少性發(fā)熱1%4%0.002惡心惡心 4%7%0.004食欲減退食欲減退1%2%0.009Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB結論結論 對于晚期一線對于晚期一線NSCLC治療，培美曲塞治療，培美

22、曲塞/順順鉑方案與吉西他濱鉑方案與吉西他濱/順鉑方案的療效相似，順鉑方案的療效相似，但前者的耐受性更好，使用更為方便但前者的耐受性更好，使用更為方便 與吉西他濱相比，培美曲塞更適合用于與吉西他濱相比，培美曲塞更適合用于非鱗癌的患者，能顯著延長患者的生存非鱗癌的患者，能顯著延長患者的生存期期Scagliotti GV, et al.J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3485-6JMDB培美曲塞聯(lián)合培美曲塞聯(lián)合BSC對照安慰劑聯(lián)合對照安慰劑聯(lián)合BSC維維持治療的持治療的III期臨床研究期臨床研究JMEN研究研究2008年年ASCO口頭演講口頭演講Ciuleanu T

23、E et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMEN 研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對既往接受研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對既往接受4周周期含鉑誘導化療未進展的期含鉑誘導化療未進展的IIIB/IV期期NSCLC維持治療維持治療的療效和安全性的療效和安全性 入組：入組：IIIB/IV期期NSCLC；既往；既往4周期化療；分期、周期化療；分期、ECOG PS評分、性別、對誘導化療療效、誘導化評分、性別、對誘導化療療效、誘導化療非鉑方案以及腦轉移等情況均衡療非鉑方案以及腦轉移等情況均衡隨機隨機2:1n=663培美曲塞培美曲塞500m

24、g/m2 ，第，第1天天 + BSC每每3周周安慰劑安慰劑 + BSC每每3周周直到直到PDPFSJMEN研究設計研究設計Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMEN培美曲塞組培美曲塞組 (n=441)安慰劑組安慰劑組 (n=222)中位年齡中位年齡 (歲歲)60.660.4男性男性 (%)7372.5PS 0/1 (%)39.9/59.638.3/61.3組織學類型組織學類型腺腺/鱗鱗/大細胞大細胞/其他其他 (%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導化療療效

25、誘導化療療效CR/PR/SD (%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3JMEN研究基線條件研究基線條件Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMENHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0中位中位PFS顯著提高顯著提高進展風險顯著下降進展風險顯著下降JMEN研究結果：主要終點研究結果：主要終點 -

26、PFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMENPemetrexed: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.060中位中位OS延長延長2.83個月，未達到統(tǒng)計學顯著性差異個月，未達到統(tǒng)計學顯著性差異Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMEN研究結果：次要終點研究結果：次要終點 - OSJMEN中位中位 PFS (月月)培美曲塞培美曲塞安慰劑安慰劑P非鱗癌非鱗癌 (n=482)4.52.60.00001 腺癌腺癌 (n=329)4.72.60.00001大細胞癌大細胞癌 (n=20)3.52.10.109其他其他 (n=133)4.22.8 0.0002鱗癌鱗癌 (n=181)2.82.60.039所有病人所有病人 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011) JMEN研究結