免疫抑制劑和細(xì)胞毒藥物

1、高冠民鄭州大學(xué)一附院風(fēng)濕科免疫抑制劑免疫抑制劑 和細(xì)胞毒藥和細(xì)胞毒藥物物何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病何時(shí)考慮病人得了風(fēng)濕病骨內(nèi)科骨內(nèi)科 肌肉關(guān)節(jié)疼痛肌肉關(guān)節(jié)疼痛炎癥性疾病炎癥性疾病 炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)系統(tǒng)性表現(xiàn)系統(tǒng)性表現(xiàn) 單系統(tǒng)疾病無法解釋單系統(tǒng)疾病無法解釋自身免疫病自身免疫病 自身抗體產(chǎn)生自身抗體產(chǎn)生風(fēng)濕性疾病治療藥物風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑免疫抑制劑治病的三個(gè)層次 藝術(shù)層次 哲學(xué)層次 循證層次評價(jià)評價(jià)問題，解決問題問題，解決問題需要更加精準(zhǔn)化的治療 目前的狀態(tài) 未來的趨勢 潛在的風(fēng)險(xiǎn)提高自己的判斷分析能力提高自己的判斷分析能力從醫(yī)是個(gè)

2、人的修煉從醫(yī)是個(gè)人的修煉積極的心態(tài)使你充滿正的能量積極的心態(tài)使你充滿正的能量細(xì)胞毒藥物細(xì)胞毒藥物cytotoxic drugs 可有效殺傷細(xì)胞并抑制其增殖的藥物，多具有生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)的毒性和致畸作用生物堿類：紫杉醇、長春瑞賓、多西他塞、羥基喜樹堿。代謝類：吉西他賓、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤?？股仡悾罕砣岜刃恰⑦寥岜刃?、伊達(dá)比星、絲裂霉素、米托蒽醌。烷化劑類：異環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪。鉑劑類：順鉑、奧沙利鉑。免疫抑制劑immunosuppressant 具有免疫抑制作用的藥物，用于防治器官移植排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病。 主要作用于免疫反應(yīng)的感應(yīng)期，抑制淋巴細(xì)胞增殖，也有一些作用于免

3、疫反應(yīng)的效應(yīng)期。能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能根據(jù)合成方法分類合成方法分類1）微生物酵解產(chǎn)物：環(huán)孢菌素（CsA）類、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化劑、抗代謝藥和激素類。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、來氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脫氧精瓜素）等；4）生物制劑：抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）等。1.1.抑制細(xì)胞分裂抑制細(xì)胞分裂/ /核酸代謝核酸代謝 a) a) 非選擇細(xì)胞毒藥物非選擇細(xì)胞毒藥物:

4、Aza, CTX: Aza, CTX b) b) 淋巴細(xì)胞選擇性淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizoribine, :MMF, Mizoribine, brequinar sodium, leflunomide brequinar sodium, leflunomide 2. 2. 免疫親和素（免疫親和素（Immunophilin Immunophilin ）結(jié)合類）結(jié)合類 a) a) 鈣調(diào)素（鈣調(diào)素（CalcineurinCalcineurin） 抑制劑抑制劑: CsA, : CsA, FK506FK506 b) b)雷帕霉素靶（雷帕霉素靶（TORTOR）抑制劑）抑制劑: :雷帕霉素及類雷帕霉

5、素及類似藥物似藥物 3.3.天然物質(zhì)天然物質(zhì) a) a)皮質(zhì)激素類皮質(zhì)激素類 b)b)雷公藤內(nèi)酯醇雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)(Triptolide)藥理學(xué)分類藥理學(xué)分類-非生物性非生物性藥理學(xué)分類藥理學(xué)分類-生物性制劑生物性制劑1.1.抗體類抗體類 a)a)多克隆抗體：多克隆抗體：ALGALG、ATGATG b)b)鼠源單抗鼠源單抗:Anti-CD3(OKT:Anti-CD3(OKT3 3),Anti-CD4(OKT),Anti-CD4(OKT4 4) ) Anti-LFA, Anti-ICAM Anti-LFA, Anti-ICAM c) c)人源單抗人源單抗 Anti-ILAnt

6、i-IL2 2R R 2.2.融合蛋白質(zhì)融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins )(Fusion proteins ) 球蛋白類球蛋白類:CTLA:CTLA4 4 lg; lg; 毒素類毒素類: : ILIL2 2 toxintoxin 3.3.細(xì)胞因子及其受體細(xì)胞因子及其受體 ILIL6,6, IL IL17,17, IL IL23,23,ILIL10 10 , , ILIL4 4 ,TNF ,TGF,TNF ,TGF , , IFN-IFN- , , IFN-IFN- 受體受體 周期特異性藥物：作用于細(xì)胞增殖整個(gè)或大部分周期時(shí)相。如氟尿嘧啶等抗代謝藥物周期時(shí)相特異藥物：藥物選擇性作用于

7、某一個(gè)時(shí)相，如阿糖胞苷、羥基脲抑制S期，長春新堿對M相的抑制作用。量效曲線有封頂作用細(xì)胞增細(xì)胞增殖抑制殖抑制劑劑淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞抑制胞抑制劑劑烷化劑烷化劑代謝拮抗劑代謝拮抗劑抗生素類（絲裂霉素等）抗生素類（絲裂霉素等）生物堿類（長春新堿等）生物堿類（長春新堿等）皮質(zhì)類固醇皮質(zhì)類固醇生物免疫抑制劑（生物免疫抑制劑（ATG、ALG)（環(huán)孢素（環(huán)孢素A、 他克莫司）他克莫司）Bredinin雷公藤雷公藤（環(huán)磷酰胺、氮芥）（環(huán)磷酰胺、氮芥）嘌呤類似物（嘌呤類似物（6mp、硫唑嘌呤、硫唑嘌呤）嘧啶類似物（嘧啶類似物（5FU.阿糖胞苷）阿糖胞苷）葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）葉酸拮抗物質(zhì)（甲氨蝶呤）KimKim分

8、類法分類法Kim分分類法類法微生物酵解類微生物酵解類細(xì)胞毒藥物和免疫抑制劑的關(guān)系免疫抑制劑細(xì)胞毒藥物大部分藥物并沒有定向選擇性，一般越是增生代謝活躍，越易于受到影響量效曲線量效曲線濃度依賴性 時(shí)間依賴性免疫抑制治療發(fā)展的四個(gè)階段（四代）第一階段 采用放射線或化學(xué)物質(zhì)不加選擇的破壞所有分 化的細(xì)胞第二階段 主要著重對T細(xì)胞的抑制:多克隆抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白）和單克隆抗體第三階段 研究用藥物抑制參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞，環(huán)孢素第四階段 期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異抗原引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的克隆 20世紀(jì)80年代細(xì)胞毒作用明顯，對多個(gè)系統(tǒng)有明顯的抑制作用新藥物作用譜窄，細(xì)胞毒作用減少發(fā)

9、展史發(fā)展史http:/ 1、從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮從細(xì)胞增殖動力學(xué)考慮 ：采用細(xì)胞周期非特采用細(xì)胞周期非特異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫治療，通異性藥物和細(xì)胞周期特異性藥物序貫治療，通過藥物產(chǎn)生的招募作用和同步化作用，促使更過藥物產(chǎn)生的招募作用和同步化作用，促使更多多G G0 0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期或使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期或使腫瘤細(xì)胞同步進(jìn)入下一期，使更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅入下一期，使更多的腫瘤細(xì)胞被殺滅 2 2、從藥物作用機(jī)制考慮：從藥物作用機(jī)制考慮：將作用機(jī)制不同抗腫將作用機(jī)制不同抗腫瘤藥物合用，從多個(gè)環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高瘤藥物合用，從多個(gè)環(huán)節(jié)殺滅腫瘤細(xì)胞，提高療效療效3 3、從

10、藥物毒性考慮：從藥物毒性考慮：采用聯(lián)合用藥以減少毒性采用聯(lián)合用藥以減少毒性的重疊和降低毒性程度。的重疊和降低毒性程度。4 4、從藥物的抗癌譜考慮從藥物的抗癌譜考慮 指導(dǎo)思想沒無作用的藥沒無作用的藥沒看不見的作用沒看不見的作用沒無副作用的藥沒無副作用的藥沒看不見的副作用沒看不見的副作用用藥后用藥后職責(zé)職責(zé): :觀察作用與副作用觀察作用與副作用從中認(rèn)識病與藥從中認(rèn)識病與藥用藥三步曲指征:診斷明確指標(biāo):何時(shí)達(dá)何標(biāo)？ 未達(dá),WHY ？ 結(jié)論:有效或無效,HOW?積累經(jīng)驗(yàn),病、藥相互認(rèn)識認(rèn)識病與藥四步驟觀察、觀察再觀察思考、思考再思考閱讀、閱讀再閱讀對照、對照再對照免疫抑制常用藥物分類分類作用靶點(diǎn)作用靶

11、點(diǎn)選擇性選擇性藥代藥代副作用副作用烷化劑環(huán)磷酰胺、氮芥、白消安白消安等 具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)而與細(xì)胞中的生具有活潑的親電性烷化基團(tuán)，進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子（物大分子（DNADNA，RNARNA，酶）中含有豐富電子的基，酶）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)團(tuán)（如氨基，巰基，羥基，羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合（烷化），使其喪失活性或使生共價(jià)結(jié)合（烷化），使其喪失活性或使DNADNA分子分子發(fā)生斷裂發(fā)生斷裂 為細(xì)胞周期非特異性藥物，破壞為細(xì)胞周期非特異性藥物，破壞DNADNA結(jié)構(gòu)和功能結(jié)構(gòu)和功能 最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物最早發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物28環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺(cy

12、clophosphamide,CTX(cyclophosphamide,CTX） 芳香氮芥芳香氮芥 體外無藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，體外無藥理活性，進(jìn)入體內(nèi)氧化為醛磷酰胺，進(jìn)一步分解為磷酰胺氮芥與進(jìn)一步分解為磷酰胺氮芥與DNADNA發(fā)生烷化發(fā)生烷化 免疫抑制作用強(qiáng)而持久，免疫抑制作用強(qiáng)而持久，B B細(xì)胞比細(xì)胞比T T細(xì)胞更為敏細(xì)胞更為敏感；還可明顯降低感；還可明顯降低NKNK細(xì)胞的活性細(xì)胞的活性 但在免疫抑制劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞但在免疫抑制劑量下不影響已活化巨噬細(xì)胞CTX代謝途徑代謝途徑CTX的臨床應(yīng)用 系統(tǒng)性紅斑狼瘡狼瘡性腎炎：IV型其他危及生命情況：腦病、嚴(yán)重血管炎、心臟損害

13、、血栓性血小板減少、AA、肌炎、間質(zhì)性肺炎、肺動脈 血管炎ANCA相關(guān)性血管炎TA, PNA, 壞死性血管炎，白塞病血管炎合并的重要臟器受累 肺間質(zhì)病變和肺動脈高壓 其他：難治性RA，炎性肌病、成人stills病、APS對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓對增生較快的正常細(xì)胞，同樣產(chǎn)生抑制作用如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞 惡心嘔吐，與劑量有關(guān)，多在用藥后惡心嘔吐，與劑量有關(guān)，多在用藥后6-186-18小時(shí)小時(shí) 嚴(yán)重感染：嚴(yán)重感染：PCP,PCP,帶狀皰疹、真菌、感染性關(guān)節(jié)炎帶狀皰疹、真菌、感染性關(guān)節(jié)炎和敗血癥和敗血癥 脫發(fā)、色素沉著、皮

14、疹、出血性膀胱炎脫發(fā)、色素沉著、皮疹、出血性膀胱炎 生殖抑制生殖抑制 腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤腫瘤：淋巴瘤、白血病、皮膚和膀胱腫瘤 肺間質(zhì)纖維化：？肺間質(zhì)纖維化：？CTXCTXCTX的不良反應(yīng)CTX的用法 早晨還是睡前？ 充分的水化，美斯納(琉基乙烷硫酸鈉)中的琉基可與丙烯醛結(jié)合形成無毒的化合物，也可與4-OH一環(huán)磷酞胺和4-OH一異環(huán)磷酞胺結(jié)合，降低膀朧炎的發(fā)生率。一般與環(huán)磷酞胺同時(shí)輸注，用量為其 1/5，并分別在靜脈滴注后3,6,9小時(shí)重復(fù) 口服：50mg-100mg，qd或者qod 靜脈：1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms， 1.0g/3月X18Ms0.4g/周，

15、0.6g/2周 抗代謝藥類干擾干擾DNADNA合成抑制活化的合成抑制活化的T T（或（或B B）淋巴細(xì)胞）淋巴細(xì)胞阻止嘧啶核苷酸形成的抗代謝藥，如來氟米特等阻止嘧啶核苷酸形成的抗代謝藥，如來氟米特等阻止嘌呤核苷酸形成的抗代謝藥，如硫唑嘌呤等阻止嘌呤核苷酸形成的抗代謝藥，如硫唑嘌呤等抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等抑制二氫葉酸還原酶的藥，如甲氨蝶呤等抑制抑制DNADNA多聚酶的藥，如阿糖胞苷多聚酶的藥，如阿糖胞苷抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲抑制核苷酸還原酶的藥，如羥基脲 為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于為細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S S期期 抑制抑制DNADNA、RNARNA及蛋白質(zhì)的

16、合成而發(fā)揮抑制及蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑制T T、B B細(xì)胞及細(xì)胞及NKNK細(xì)胞的效應(yīng)，同時(shí)抑制細(xì)胞免疫和體細(xì)胞的效應(yīng)，同時(shí)抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，液免疫，T T細(xì)胞較細(xì)胞較B B細(xì)胞對該類藥物更為敏感，細(xì)胞對該類藥物更為敏感，但不同亞群但不同亞群T T細(xì)胞敏感性亦有差別細(xì)胞敏感性亦有差別 不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能不抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能抗代謝藥類（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexatemethotrexate，MTXMTX） 葉酸類似物 阻斷DNA,RNA的合成抑制二氫葉酸還原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭 抑制蛋白質(zhì)

17、的合成葉酸是氨基酸轉(zhuǎn)化的輔助因子免疫抑制劑免疫抑制劑甲氨甲氨蝶呤蝶呤環(huán)磷環(huán)磷酰胺酰胺其他非免疫抑制改善病情藥、新藥其他非免疫抑制改善病情藥、新藥http:/ TX”，掌握好了這two TX，就掌握了風(fēng)濕免疫科緩解病情藥物的主流。 37（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）（一）二氫葉酸還原酶抑制藥（抗葉酸類）甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（methotrexatemethotrexate，MTXMTX） 歷史背景 1940s：治療腫瘤 1950s：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 最有效的DMARDs，金標(biāo)準(zhǔn)到錨定藥抗炎作用 降低PGE2, COX-2, LT-B4 減少氧自由基生成 抑制中性粒細(xì)胞黏附、聚集和趨化 下調(diào)

18、膠原基因的表達(dá) 間接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1 抑制促炎癥介質(zhì)表達(dá)和功能：IL-1,6,TNF 增加抗炎癥因子的生成：IL-1RaMTX的不良反應(yīng) 胃腸道反應(yīng)：最常見對策：減少劑量、補(bǔ)充葉酸、腸道外給藥 肝臟毒性：關(guān)注高危因素：酗酒、肝病史、腎功能不全、累及量1500mg，肥胖伴糖尿病者；對策：每4-8周查肝腎功保肝 + 1/4量葉酸停藥：ALT 120,肝活檢示中至重度纖維化或肝硬化 骨髓抑制:單系或全血抑制對策：去除危險(xiǎn)因素，補(bǔ)充與MTX等量葉酸 肺損傷：急性間質(zhì)性肺炎 （？） 其他：乏力、關(guān)節(jié)痛、肌痛、厭食和脫發(fā) MTX與感染：長期與皮質(zhì)激素合用細(xì)菌、帶狀皰疹、CMV，奴卡菌、

19、隱球菌和PCP呼吸道、泌尿道和皮膚 MTX與腫瘤不增加腫瘤發(fā)生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX應(yīng)謹(jǐn)慎MTX的不良反應(yīng)MTX副作用的防治如果一個(gè)醫(yī)生估計(jì)病人不能正常復(fù)診，應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用補(bǔ)充葉酸防治MTX副作用預(yù)防：MTX劑量是5.0- 12.5mg/W ，單劑量亞葉酸2.5mg/周。15一30mg/W，亞葉酸 5mg/w，給MTX同時(shí)或 24小時(shí)后服用治療，一般用同等劑量亞葉酸解救1)輕度反應(yīng):將MTX減量2.5mg/周并加用亞葉酸，副作用解除后仍以原方案治療2)中度反應(yīng):停止MTX，反應(yīng)緩解后，降低 MTX劑量5mg/周重新開始3)重度反應(yīng):需住院，停止MTX，并用亞葉酸解毒硫唑嘌呤（

20、Aza）肝臟、紅細(xì)胞內(nèi)代謝為有活性的6-MP，在細(xì)胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成T1/2：3-4h,可透過胎盤,經(jīng)腎臟排泄抑制淋巴母細(xì)胞，抑制細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)，對T細(xì)胞抑制明顯。減少單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，降低IL-6水平上世紀(jì)60-80年代被稱為器官移植的Aza時(shí)代，曾作為與糖皮質(zhì)激素合用的一線藥物1960s 治療風(fēng)濕病（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）（二）嘌呤核苷酸生成抑制藥（抗嘌呤藥）AZA的臨床應(yīng)用 系統(tǒng)性紅斑狼瘡輕中度SLE狼瘡性腎炎的維持期治療 其他類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：有效抑制病情進(jìn)展；稍遜于MTX; 起效慢；激素可減量；聯(lián)合用藥不良反應(yīng)多 皮肌炎/多肌炎系統(tǒng)性血管炎：不

21、能耐受CTX或其他烷化劑時(shí)白塞病：對后房眼炎、視網(wǎng)膜血管炎、潰瘍有效干燥綜合征：療效不肯定用法 AZA：50mg/片 常用治療劑量：1.25-2.5mg/(kg.d) 最佳治療效果：2.0-2.5mg/(kg.d) 最大量：150mg/d 維持量：50mg/d注意事項(xiàng) 每2周查血象 X 2月，每一月查血象 WBC T細(xì)胞抑制酪氨酸激酶的活性阻斷細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程同時(shí)抑制T和B細(xì)胞的激活和增殖抑制NF-B的活化NF-B調(diào)控促炎癥介質(zhì)促炎癥介質(zhì)在滑膜炎和狼瘡腎炎中起重要作用抑制細(xì)胞黏附分子表達(dá)阻止炎癥細(xì)胞的附壁和向毛細(xì)血管外的游走來氟米特來氟米特（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）（三）脫氧胸苷

22、酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）100mg/d X 3d 20mg/dRA治療：10-20mg/dLN治療： 20-40mg/d肝損：ALT升高血液系統(tǒng)：WBC下降其他：腹瀉、瘙癢、皮疹、脫發(fā)、高血壓致畸：妊娠婦女禁用用法用法（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）副作用副作用ALT升高的處理 正常值的2倍以內(nèi)：觀察 正常值的2-3倍：減半量服用，繼觀若仍80-120U/L：停止治療 正常值的3倍：停止治療62（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）（三）脫氧胸苷酸合成酶抑制藥（抗嘧啶藥）氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（fluorouracilfluorouracil，5

23、-FU5-FU） 細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)? 5氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧氟尿嘧啶脫氧核苷酸，抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸變成脫氧胸苷酸，使，使DNADNA合成受阻合成受阻; ;也能摻入也能摻入RNARNA中干擾蛋白質(zhì)合成中干擾蛋白質(zhì)合成 對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療對多種腫瘤有效，特別對消化道癌癥和乳腺癌療效較好效較好 布列奎鈉（Brequinar,BQR）： 抑制線粒體內(nèi)酶系統(tǒng)，阻礙該體內(nèi)嘧啶合成 63（四）核苷酸還原酶抑制藥（四）核苷酸還原酶抑制藥羥基脲（羥基脲（hydroxycarbamidehydroxycarbami

24、de，HUHU） 抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制酸，從而抑制DNADNA合成合成 用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤用于慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤 可作為免疫抑制劑應(yīng)用可作為免疫抑制劑應(yīng)用 主要不良反應(yīng)為骨髓抑制主要不良反應(yīng)為骨髓抑制 64（五）（五）DNADNA多聚酶抑制藥多聚酶抑制藥阿糖胞苷（阿糖胞苷（cytarabinecytarabine，Ara-CAra-C） 轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷轉(zhuǎn)化成二或三磷酸胞苷, , 可抑制可抑制DNADNA多聚酶，阻止多聚酶，阻止DNADNA合成合成 對成人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果對成

25、人急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病效果好好微生物酵解產(chǎn)物 淋巴細(xì)胞抑制劑 新山地明（諾華） 環(huán)孢素A（CSA） 新賽斯平（華東） 田可 （華藥） 他可莫司（普樂克復(fù)、FK506） (日本藤澤) 雷帕霉素(RPM 、雷帕鳴) 美國惠氏百宮環(huán)孢素A（CSA）神經(jīng)鈣調(diào)素抑制劑 ，干預(yù)多種相關(guān)細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄核因子，主要作用在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期-抗原識別和克隆增殖階段 對T淋巴細(xì)胞有高度特異性抑制 抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放IL-2 對B淋巴細(xì)胞有一定影響CSA的問世是器官移植領(lǐng)域里程碑 1950s 從真菌中提取 1979 治療RA有效 大部分在肝臟代謝，主要通過膽汁和糞便排泄，T1/2=10-27h 起

26、效快：1-2周，可作為橋梁 治療劑量: 2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服，最大治療量： 5.0mg/(kg.d)，維持量： 2.0-3.0mg/(kg.d), 檢測血藥濃度：50-300ng/mlCsA的臨床應(yīng)用 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有減緩骨質(zhì)破壞的作用與MTX聯(lián)合治療 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并狼瘡性腎炎時(shí)降低抗體和尿蛋白，減少激素用量 白塞眼?。杭毙云?血液系統(tǒng)受累的免疫病自身免疫性溶血性貧血和血小板減少CsA的不良反應(yīng) CsA的突出優(yōu)點(diǎn)：骨髓抑制小 腎毒性：突出可逆性腎損：劑量依賴 影響腎小球?yàn)V過率，降低腎血流量不可逆性腎損：長期大劑量 腎小管萎縮、纖維化及微動脈損傷 治療前腎小球?yàn)V過功能

27、下降者：Scr90umol/L,Ccr5 15060-月 3-5 100 新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 與FKBP結(jié)合作用于TOR (target of Rapamycin) 激酶,阻礙了細(xì)胞從G1期至S期DNA的合成,主要抑制 T細(xì)胞的增殖 起初作為低毒性的抗真菌藥物 1977年發(fā)現(xiàn)雷帕霉素具有免疫抑制作用 1989年治療器官移植的排斥反應(yīng)和多種自身免疫病雷帕霉素雷帕霉素( (西羅莫司，西羅莫司，Rapamycin)Rapamycin)單克隆抗體 抗抗CD25CD25單抗單抗（舒萊（舒萊BasiliximabBasiliximab、賽尼哌、賽尼哌ZenapaxZenapax）v鼠鼠/人嵌合的單克

28、隆抗體，特異性與激活的人嵌合的單克隆抗體，特異性與激活的T淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞上的胞上的CD25抗原結(jié)合，阻斷抗原結(jié)合，阻斷T淋巴細(xì)胞與淋巴細(xì)胞與IL-2結(jié)合，結(jié)合，阻斷阻斷T淋巴細(xì)胞增殖淋巴細(xì)胞增殖v用于抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療用于抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療v安全、無腎毒性，不增加感染的發(fā)生率和感染種類安全、無腎毒性，不增加感染的發(fā)生率和感染種類v 不增加淋巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率不增加淋巴瘤細(xì)胞增生性疾病的發(fā)生率 多克隆抗體抗淋巴細(xì)胞球蛋白（抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG） 用人淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞、胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞或培養(yǎng)用人淋巴細(xì)胞或胸腺細(xì)胞、胸導(dǎo)管淋巴細(xì)胞或培養(yǎng) 的淋巴母細(xì)胞免疫動物（

29、馬、羊、兔等）獲得抗淋的淋巴母細(xì)胞免疫動物（馬、羊、兔等）獲得抗淋巴細(xì)胞血清，經(jīng)提純得到抗淋巴細(xì)胞球蛋白巴細(xì)胞血清，經(jīng)提純得到抗淋巴細(xì)胞球蛋白抗胸腺細(xì)胞球蛋白（抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG） 用人的胸腺細(xì)胞免疫動物而得用人的胸腺細(xì)胞免疫動物而得用于防治器官移植的排斥反應(yīng)，可與硫唑嘌呤或糖用于防治器官移植的排斥反應(yīng)，可與硫唑嘌呤或糖皮質(zhì)激素等合用預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)，還用于白血皮質(zhì)激素等合用預(yù)防腎移植排斥反應(yīng)，還用于白血病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力及潰瘍性結(jié)腸炎、病、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力及潰瘍性結(jié)腸炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病抗癌抗生素類抗癌抗生素類

30、可嵌入到DNA中，與堿基或磷酸根結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄。常用抗癌抗生素：更生霉素長春新堿 Kaposi肉瘤博來霉素 Kaposi肉瘤、蕈樣肉芽腫。 甲砜霉素治療膿皰性銀屑病見效快、療效好、副作用少。是首選藥之一0.5-1g，3-4次/日v：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成v 作用機(jī)理： 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，抑制淋巴細(xì)胞的遷移 抑制T細(xì)胞早期活化：顯著抑制T細(xì)胞CD69和CD25的表達(dá)v 術(shù)前應(yīng)用FTY720可誘導(dǎo)產(chǎn)生同種異體移植物的免疫耐受v 具有“免疫調(diào)控功能”的抑制劑 新型免疫抑制劑-FTY720 針對鞘氨醇針對鞘氨醇-1-磷酸磷酸(S1P)、淋巴細(xì)胞特異性酪氨、淋巴細(xì)胞特異性酪氨

31、酸蛋白激酶酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶激酶3(JAK3) 等特異靶點(diǎn)開等特異靶點(diǎn)開發(fā)的活性高、副作用小的新型免疫抑制劑正逐步應(yīng)用發(fā)的活性高、副作用小的新型免疫抑制劑正逐步應(yīng)用到臨床到臨床新型小分子免疫抑制劑JAK抑制劑 輝瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的JAK抑制劑用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 禮來公司和Incyte公司合作開發(fā)的baricitinib，屬于口服JAK1和JAK2抑制劑，目前正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn) Vertex制藥公司的JAK3抑制劑VX-509 ，b期臨床試驗(yàn) Galapagos公司和雅培生命公司合作開發(fā)的JA

32、K1抑制劑GLPG0634 ，正在進(jìn)行期臨床試驗(yàn) 安斯泰來的JAK1和JAK3抑制劑ASTP15K也已進(jìn)入b期臨床試驗(yàn)。具有免疫抑制和調(diào)節(jié)作用的非免疫抑制劑 氯喹，羥氯喹 柳氮磺吡啶 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 沙利度胺 艾拉莫得 某些中藥其它免疫抑制方法血漿置換、骨髓移植、脾切除、丙球沖擊、離子射線等 免疫抑制劑不良反應(yīng)分類免疫抑制劑不良反應(yīng)分類 按時(shí)間急性、亞急性、慢性 按轉(zhuǎn)歸可逆性、不可逆性 按后果致死性、非致死性 按過程超敏反應(yīng)性、雷擊性 按系統(tǒng)血液毒性、消化道毒性、心臟毒性、肺毒性、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、粘膜毒性、過敏、脫發(fā)、局部刺激常用免疫抑制劑副作用常用免疫抑制劑副作用 CSA FK RPM

33、 Pred Aza CSA FK RPM Pred Aza MZR MMFMZR MMF腎毒性 + + ？ 肝毒性 + + + 骨髓抑制 + +高血壓 + + + 高血脂 + + + + 高血糖 + + + 高尿酸 + + +神經(jīng)毒 + + ? 骨質(zhì)疏松 + + + BDRs BDRs biological disease modifiersbiological disease modifiers 靶向治療是希望靶向治療是希望 但真正的發(fā)病機(jī)制尚未探明但真正的發(fā)病機(jī)制尚未探明 FDAFDA批準(zhǔn)應(yīng)用于治療批準(zhǔn)應(yīng)用于治療RARA的生物制劑的生物制劑1998 etanercept1998 etane

34、rcept1999 infliximab1999 infliximab2001 anakinra2001 anakinra2002 adalimumab2002 adalimumab。生物制劑的命名法則-cept 后綴后綴 含義含義 示例示例Receptor-antibody fusion protein-zumabHumanized (90%) monoclonal antibody-ximabChimeric monoclonal antibody-umabHuman monoclonal antibodyAlefacept (Amevive TM)Etanercept (Enbrel TM)Efalizumab (Raptiva TM)Infliximab (Remicade TM)Adalimumab (Humira TM)UstekinumabAdapted from Fremanis R. Editor, USAN Handbook,American Medical Association, United States Adopted Names Council Handbook, Chicago, IL 1999生物制劑的分類 針對針對T-BT-B細(xì)胞相互作用細(xì)胞相互作用二種商品化的抗CD04L單抗IDEG131和BG95