阿奇霉素與生物被膜文獻閱讀PPT課件

1、提綱提綱阿奇霉素藥物簡介阿奇霉素藥物簡介1細(xì)菌生物被膜簡介及特點細(xì)菌生物被膜簡介及特點2阿奇霉素對生物被膜形成影響的研究阿奇霉素對生物被膜形成影響的研究3第1頁/共30頁一、阿奇霉素藥物簡介 屬大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物唯一的內(nèi)脂結(jié)構(gòu)15元環(huán)第2頁/共30頁抗菌作用機制抗菌作用機制與 核 糖 體 5 0 s 亞 基 2 3 S r R N A 結(jié) 合阻 止 肽 酰 基 t R N A 和 m R N A 自 A位 移 向 P 位 阻 止 新 的 氨 酰 基 t R N A結(jié) 合 至 A 位 選 擇 性 抑 制 細(xì) 菌 蛋白 質(zhì) 合 成與 細(xì) 菌 核 糖 體 5 0 s 亞 基 的 L 2 2 蛋 白質(zhì)

2、 直 接 結(jié) 合核 糖 體 結(jié) 構(gòu) 破 壞肽 酰 t R N A 在 肽 鏈 延 長 階 段較 早 從 核 糖 體 上 解 離與核糖體50s亞基 23SrRNA結(jié)合，阻止肽?；鵷RNA和mRNA自A位移向P位，阻止新的氨酰基tRNA結(jié)合至A位，選擇性抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。與細(xì)菌核糖體50s亞基的L22蛋白質(zhì)直接結(jié)合核糖體結(jié)構(gòu)破壞肽酰tRNA在肽鏈延長階段較早從核糖體上解離第3頁/共30頁阿奇霉素阿奇霉素- -抗菌譜、抗菌活性抗菌譜、抗菌活性抗菌譜：抗菌譜：革蘭陽性菌需氧菌，如金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌（A組-溶血性鏈球菌）、肺炎球菌、-溶血性鏈球菌等。革蘭陰性需氧菌，如流感、副流感嗜血桿菌、卡

3、他菌、不動桿菌屬等，對大腸桿菌、腸桿菌屬活性不盡相同，需進行敏感性試驗。厭氧菌，如類桿菌屬、產(chǎn)氣莢膜桿菌、消化球菌屬等性傳播疾病，如沙眼衣原體、淋病奈瑟菌等其他微生物，如肺炎衣原體、肺炎支原體、脲素脲原體、單核細(xì)胞增多性李斯德桿菌等抗菌活性：抗菌活性：對革蘭陰性菌的抗菌活性較紅霉素強（其中對流感嗜血桿菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用較紅霉素強4-8倍；對卡他莫拉菌的抗菌作用較紅霉素強2-4倍）對葡萄球菌屬、鏈球菌屬等革蘭陽性球菌的抗菌作用較紅霉素略差對肺炎支原體作用是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最強的第4頁/共30頁藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特點藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特點多項臨床研究證實，阿奇霉素短程療效與頭孢類、喹諾酮

4、類抗生素的 5-10 天療效相當(dāng)。這可能與阿奇霉素獨特的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)特性及其抗生素后效應(yīng)（PAE）密切相關(guān)。1、阿奇霉素組織濃度半衰期：T1/2=48-72小時，因此阿奇霉素每日給藥一次，給藥3或5天，都可以使藥物維持理想的濃度2、阿奇霉素的表觀分布容積很大，在組織中的濃度明顯高于血藥濃度，組織濃度為血藥濃度的10-100倍。原因：吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運至感染部位，在感染靶組織釋放藥物；從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞的協(xié)同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應(yīng)也稱特洛伊木馬現(xiàn)象。高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動力學(xué)上有別于其他傳

5、統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的同時，縮短抗生素暴露時間。第5頁/共30頁3、抗生素后效應(yīng)：阿奇霉素屬于時間依賴性抗菌藥物，并具有強持續(xù)性抗生素后效應(yīng)。阿奇霉素?zé)o論是在高于或低于 MIC 時，均能促進吞噬細(xì)胞對細(xì)菌的調(diào)理吞噬作用?？赡苁怯捎谄鋵?dǎo)致細(xì)菌非致死性損傷和或持續(xù)性與靶位結(jié)合，顯著延長了細(xì)菌的恢復(fù)再生長的時間，此外與細(xì)菌接觸后，使得菌體變形，易被吞噬細(xì)胞識別，促進殺菌物質(zhì)的釋放，產(chǎn)生后促白細(xì)胞效應(yīng)，增大細(xì)菌損傷程度，延長修復(fù)時間。4、阿奇霉素在呼吸系統(tǒng)疾病中具有免疫調(diào)節(jié)1、抗炎作用2（超說明書用藥）（1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)：Li Huiping3等從2001年7月到2007年

6、4月回顧性研究了阿奇霉素在51位患有DPB患者的臨床療效，證明阿奇霉素治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎患者是有效的，且耐受性良好。 1張碧麗，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展，天津醫(yī)藥，2013年4月，41（4）2凌蘭，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在呼吸系統(tǒng)疾病中的抗炎作用，中日友好醫(yī)院學(xué)報，2009，23（4）3Li Huiping，Effect of azithromycin on patients with diffuse panbronchiolitis: retrospective study of 51 cases，Internal Medicine ，2011，1663-9第6頁/共30頁（2）

7、囊性肺纖維化：Carr Roxane R等4回顧性研究了185個患有肺囊性纖維化的病人(兒童和成人)，在3 - 6個月時間給予阿奇霉素治療，劑量范圍從每周3次250毫克到500毫克每天。試驗結(jié)果表明阿奇霉素似乎改善成人肺功能和年長的孩子囊性纖維化，耐受性良好。但還需要進一步的研究來確定最佳給藥方案,持續(xù)治療對患者生活質(zhì)量的影響及阿奇霉素治療的成本效益。（3）閉塞性細(xì)支氣管炎（4）支氣管擴張：Wong Conroy等5通過隨機、雙盲試驗研究表明阿奇霉素可作為在過去一年中至少發(fā)生過一次惡化的診斷為非囊性纖維化支氣管擴張患者治療的新選項。第7頁/共30頁（5）慢性阻塞性肺疾病（COPD）：Pomar

8、es Xavier等6回顧性研究了12個月內(nèi)間歇性給予阿奇霉素（每周3次，每次500毫克）治療嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病或每年至少4次急性發(fā)作或有銅綠假單胞菌定植危險因素的患者的獲益情況，試驗證明長期間歇性給予阿奇霉素治療，能夠減少嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者惡化的頻率；通過對照試驗證明長期應(yīng)用阿奇霉素有很好的耐受性，能夠使與慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的患者和中重度 COPD 患者的住院時間顯著減少4Carr Roxane R，Azithromycin for improving pulmonary function in cystic fibrosis，The Annals of Phar

9、macotherapy，2004:1520-45Wong Conroy，Azithromycin for prevention of exacerbations in non-cystic fibrosis bronchiectasis (EMBRACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial，The Lancet，2012：660-76Pomares Xavier，Long-term azithromycin therapy in patients with severe COPD and repeated exacerb

10、ations，The International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Online)，2011:449-56第8頁/共30頁作用機制作用機制對細(xì)胞因子和趨化因子的作用對轉(zhuǎn)錄因子（NF）-kb 及細(xì)胞凋亡的作用對細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用對細(xì)胞表面黏附因子的作用張碧麗，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展，天津醫(yī)藥，2013年4月，41（4）第9頁/共30頁不良反應(yīng)不良反應(yīng)1 胃腸系統(tǒng)損害如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，2 神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭痛、頭暈、嗜睡等3 皮膚和附件損害皮疹、瘙癢、血管神經(jīng)性水腫等第10頁/共30頁不良反應(yīng)不

11、良反應(yīng)4 肝臟損傷 以膽汁郁積為主，可發(fā)生肝實質(zhì)損害。常見黃疸、轉(zhuǎn)氨酶升高，5 心血管系統(tǒng) 心悸、胸痛、心臟復(fù)極化延長、QT間期延長。6 過敏反應(yīng)如面色蒼白、呼吸困難、憋氣、胸悶等第11頁/共30頁藥物相互作用第12頁/共30頁生物被膜的含義生物被膜的含義19781978年由年由J. William CostertonJ. William Costerton首首次次通過電鏡方法首次觀察到并提出的。通過電鏡方法首次觀察到并提出的。生物被膜（生物被膜（biofilmbiofilm）：指細(xì)菌自身產(chǎn)生的外部多糖基指細(xì)菌自身產(chǎn)生的外部多糖基質(zhì)、纖維蛋白質(zhì)、脂蛋白等包裹著的菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)。質(zhì)、纖維蛋白質(zhì)、脂

12、蛋白等包裹著的菌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)?；啬c牙齒二、細(xì)菌生物被膜簡介二、細(xì)菌生物被膜簡介第13頁/共30頁Nature Rev Micro 2010像“鎧甲”一樣第14頁/共30頁 浮游菌浮游菌 細(xì)菌生物被膜細(xì)菌生物被膜（微生物群體聚集的方式）（微生物群體聚集的方式）細(xì)菌生存方式細(xì)菌生存方式第15頁/共30頁細(xì)菌粘附細(xì)菌粘附細(xì)菌增殖細(xì)菌增殖生物被膜成熟生物被膜成熟脫落和再生脫落和再生細(xì)菌生物被膜的形成過程細(xì)菌生物被膜的形成過程第16頁/共30頁 胞外多糖（胞外多糖（EPSEPS）= =多糖多糖+ +核酸核酸+ +蛋白蛋白含水量高含水量高 ，呈凝膠樣，呈凝膠樣 1、EPS粘附性強，可吸附營養(yǎng)物質(zhì)。2、將細(xì)菌

13、個體粘附起來，使細(xì)菌在流體環(huán)境中定居在某一物體表面。3、隨著生物被膜的成熟，含量越來越多。細(xì)菌生物被膜的主要組成細(xì)菌生物被膜的主要組成第17頁/共30頁細(xì)菌生物被膜耐藥性機制細(xì)菌生物被膜耐藥性機制 1234被膜下細(xì)菌代謝低下，呈“亞冬眠狀態(tài)”阻止機體免疫系統(tǒng)對細(xì)菌的清除，產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象。阻滯抗生素的滲透吸附抗生素滅活酶，促進抗生素水解第18頁/共30頁生物醫(yī)學(xué)材料相關(guān)感染導(dǎo)尿管相關(guān)泌尿系統(tǒng)感染心臟外科生物材料植入術(shù)合并感染機械通氣患者氣管插管處有細(xì)菌定植并反復(fù)發(fā)生感染大靜脈導(dǎo)管, 傷口引流管, 人工關(guān)節(jié)置入等相關(guān)感染慢性生物被膜疾病慢性阻塞性肺疾病（COPD) 肺囊性纖維化(CF)支氣管擴張

14、 彌漫性泛細(xì)支氣管炎(DPB)亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 慢性骨髓炎感染性腎結(jié)石 慢性結(jié)石性膽囊炎生物被膜相關(guān)感染生物被膜相關(guān)感染能生成生物被膜的主要細(xì)菌有銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌，腸桿菌、能生成生物被膜的主要細(xì)菌有銅綠假單胞菌、克雷伯氏菌，腸桿菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌等，相關(guān)感染以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄肺炎鏈球菌、葡萄球菌等，相關(guān)感染以銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌多見。球菌多見。11張曉東，14,15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物在清除銅綠假單胞菌生物膜中的作用，西部藥學(xué)，2015,17（6）第19頁/共30頁1 1、極強的耐藥性、極強的耐藥性; ;2 2、病程的長期性，反復(fù)感染、病程的長期性，反復(fù)感染;

15、; 3 3、逃避宿主的細(xì)胞免疫和體液免疫。、逃避宿主的細(xì)胞免疫和體液免疫?？垢腥局委熾y題細(xì)菌生物被膜造成感染特點細(xì)菌生物被膜造成感染特點第20頁/共30頁體外研究舉例：大環(huán)內(nèi)酯類對細(xì)菌生物被膜的影響體外研究舉例：大環(huán)內(nèi)酯類對細(xì)菌生物被膜的影響鳥苷二磷酸-D-甘露糖脫氫酶藻酸鹽14、15環(huán)-大環(huán)內(nèi)酯類藥物減少細(xì)菌纖毛的數(shù)量和纖毛的粘附三、阿奇霉素對生物被膜形成的影響三、阿奇霉素對生物被膜形成的影響第21頁/共30頁大環(huán)內(nèi)酯類在治療銅綠假單胞菌慢性感染方面主要具有：（1）抑制銅綠假單胞菌藻酸鹽和表多糖的產(chǎn)生；（2）影響銅綠假單胞菌III型分泌系統(tǒng)，減少毒力因子的產(chǎn)生；（3）破壞銅綠假單胞菌表面結(jié)構(gòu)

16、，抑制細(xì)菌對宿主的黏附；（4）抑制細(xì)菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）系統(tǒng)，減少自身信號誘導(dǎo)分子的合成；（5）增加呼吸道痰液的清除降低痰液粘稠度；（6）對銅綠假單胞菌具有暴露時間依從性殺菌活性等方面功能，能最終達到對銅綠假單胞菌慢性感染的有效控制。萬珍燕，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療銅綠假單胞菌慢性感染機制的研究進展，2008.33（5）第22頁/共30頁文獻對阿奇霉素單藥或與其他抗菌藥物聯(lián)用對銅綠假單胞菌生物被膜形成的影響作用研究報道較多，部分文獻研究報道了阿奇霉素對金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸桿菌等細(xì)菌生物被膜形成的抑制作用。1、文獻1阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用對阿奇霉素對金黃色葡萄球菌獨

17、立因子和生物被膜的影響作了研究考察，表明阿奇霉素對金黃色葡萄球菌懸浮菌具有較好的抗菌和殺菌活性，對生物被膜相對較弱，進一步驗證了阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜形成的影響，對生物被膜的形成具有較好的抑制作用。有助于治療由金黃色葡萄球菌的治療。2、論文2阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預(yù)作用及機制研究 中，研究了阿奇霉素通過干預(yù)銅綠假單胞菌QS（密度感應(yīng)系統(tǒng)）的調(diào)控干預(yù)生物被膜的形成及抑制細(xì)菌毒力因子的產(chǎn)生。1邢明勛，阿奇霉素對金黃色葡萄球菌生物被膜的抑制作用，中國藥科大學(xué)學(xué)報，2012，432簡麗娟，阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜和毒力因子的干預(yù)作用及機制研究 ，廣西醫(yī)科大學(xué)，20

18、11第23頁/共30頁3、文獻3阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用研究報道了阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用，結(jié)果表明未用阿奇霉素的硅膠片上較厚的生物被膜的形成，而應(yīng)用阿奇霉素后可見生物被膜較對照組薄且有碎裂，且其變化與阿奇霉素的濃度相關(guān)，結(jié)論示：阿奇霉素可能抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成，為臨床治療提供依據(jù)。本文章顯示了阿奇霉素對生物被膜形態(tài)學(xué)變化的影響，如何將形態(tài)學(xué)改變定量未做解決。4、文獻4阿奇霉素對氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響研究表明阿奇霉素對流感嗜血桿菌氣道導(dǎo)管早期生成生物被膜有一定的抑制作用。3徐莉莉，阿奇霉素對銅綠假單胞菌生物被膜的抑制作用，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志

19、，2005.4。15（8）4王瑛，阿奇霉素對氣管導(dǎo)管內(nèi)流感嗜血桿菌生物被膜的影響 ，重慶醫(yī)學(xué)，2016.1.45（1）第24頁/共30頁5、文獻5回顧分析我院 20062010 年確診的12例 DPB 患者的臨床及影像學(xué)資料，對該組患者進行隨訪，觀察治療前后臨床癥狀、血氣分析、影像學(xué)、肺功能的改善。 結(jié)果：入組患者 12 例，確定診斷 9 例，一般診斷 3 例。 男 7 例，女 5 例。年齡 4273 歲，平均（5113）歲。 從起病到確診時間 2 個月8 年。隨訪時間（3.11.2）年。 所有病例均有咳嗽、咳痰、活動后氣促。 X 線胸片符合典型 DPB 改變 7 例，HRCT 符合典型 DP

20、B改變 12 例，均可見小葉中性型結(jié)節(jié)，10 例（83.33%）可見外周型支氣管擴張，3 例（25.00%）可見縱隔淋巴結(jié)腫大。 12 例患者影像學(xué)均有鼻竇炎表現(xiàn)。 12 例患者肺功能檢查均表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，其中 6 例（50.00%）伴有彌散性通氣功能障礙。治療后： FEV1 （一秒用力呼氣容積）均恢復(fù)到 80%以上。 治療前血氣分析提示呼吸衰竭型 2 例（16.67%），呼吸衰竭型 2 例（16.67%），氧分壓（未吸氧）低于 80mmHg10 例（83.33%）。 治療后呼吸衰竭均得到糾正。 痰培養(yǎng)結(jié)果顯示銅綠假單胞菌感染 7 例（58.3%），肺炎克雷伯桿菌 2 例（16.7%

21、）。 冷凝集試驗：12 例患者 10 例行冷凝集檢查，2 例陽性（20%）。 12 例患者中選用口服羅紅霉素 4例，口服阿奇霉素 8 例，平均服藥時間（85）個月。 治療后咳嗽、咳痰及活動后氣促癥狀均有不同程度改善。 5蘭學(xué)立，彌漫性泛細(xì)支氣管炎12例臨床分析，中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2011.7.13（7）第25頁/共30頁6、文獻6回顧性分析國內(nèi)文獻報道的34例患者和我院經(jīng)治的2例患者的臨床資料和診治結(jié)果。結(jié)果:36例患者中男性22例(61.1),女性14例(38.9),平均年齡52.718.5歲,確診時病程9.57.3年(2月-30年)。就診地廣泛分布于我國14個省(直轄市)。主要臨床表現(xiàn)包括慢性咳嗽(3636,100)、咳痰(3636,100)、活動后呼吸困難(3536,97.2)、咯血或痰中帶血(736,19.4)、濕噦音(3636,100)、杵狀指(1536,41.7)。32例有副鼻竇炎病史(88.9)。在24例進行冷凝集試驗的患者中,12例(50.0)滴度大于1:64；2例患者進行了人類白細(xì)胞抗原