創(chuàng)新講壇第七講：藥物制劑處方工藝研究工藝驗證及申報資料撰寫

1、1藥物制劑藥物制劑處方工藝研究、處方工藝研究、工藝驗證及申報資料撰寫工藝驗證及申報資料撰寫 主講人：丁江生主講人：丁江生2014.072內容設置 第一部分第一部分、概述、概述 第第二二部分部分、制劑研發(fā)的設計、制劑研發(fā)的設計 第第三三部分部分、制劑處方和工藝研究、制劑處方和工藝研究 第第四四部分部分、制劑的工藝驗證和過程控制、制劑的工藝驗證和過程控制 第第五五部分部分、總結、總結3第一部分第一部分、概述、概述一、基本概念、術語介紹一、基本概念、術語介紹二、二、藥品質量控制理念藥品質量控制理念三、處方工藝研究與三、處方工藝研究與其他研究的關系的關系四、處方工藝研究的系統(tǒng)性四、處方工藝研究的系統(tǒng)性

2、4一、專業(yè)領域的基本概念、一、專業(yè)領域的基本概念、術語介紹術語介紹51.藥劑學的概念藥劑學的概念Pharmaceutics 是一門以數(shù)學、化學（物理化學、分析化學、生化、藥化、藥分）、高是一門以數(shù)學、化學（物理化學、分析化學、生化、藥化、藥分）、高分子材料學、生物藥劑學、藥物動力學、微生物學以及藥理、生物醫(yī)學分子材料學、生物藥劑學、藥物動力學、微生物學以及藥理、生物醫(yī)學學科理論為基礎，綜合應用現(xiàn)代生物醫(yī)學技術，物理化工技術以及機械學科理論為基礎，綜合應用現(xiàn)代生物醫(yī)學技術，物理化工技術以及機械電子技術（人機工程學），來電子技術（人機工程學），來研究藥物制劑的研究藥物制劑的處方設計理論、制備工藝處

3、方設計理論、制備工藝技術和體內外質量評價的方法，最終能提供各種療效高、毒性低、使用技術和體內外質量評價的方法，最終能提供各種療效高、毒性低、使用方便、能適應和滿足各種臨床藥物治療需要（如定時、定位、可控等）方便、能適應和滿足各種臨床藥物治療需要（如定時、定位、可控等）的藥物制劑（是根據醫(yī)療上的需要設計的）的的藥物制劑（是根據醫(yī)療上的需要設計的）的應用應用學科學科。62、藥劑學的、藥劑學的特點特點 藥劑學是圍繞圍繞藥物制劑藥物制劑（常規(guī)劑型（常規(guī)劑型、新制劑和新技術等方面展開）來）來研究的研究的綜合性技術學科綜合性技術學科，包含藥物制劑的基本理論、基本理論、處方設計、制備技術、生產工藝和設備、體

4、內外質量評價、合理應用合理應用等方面進行。其其特點特點就在于其就在于其應用性應用性和和實踐性實踐性，它采用多學科的理論和技術，來解決，它采用多學科的理論和技術，來解決臨臨床用藥床用藥的實際問題。的實際問題。有特定的研究流程、方法和手段，要注重綜合應用相關學科的知識和技術要注重綜合應用相關學科的知識和技術藥劑學學科有一系列分支學科，包括物理藥劑學、生物藥劑學、藥物動力藥劑學學科有一系列分支學科，包括物理藥劑學、生物藥劑學、藥物動力學、工業(yè)藥劑學、學、工業(yè)藥劑學、藥用藥用高分子材料學、高分子材料學、臨床藥劑學臨床藥劑學等。等。要注重要注重良好的傳承與創(chuàng)新能力良好的傳承與創(chuàng)新能力 ，并，并不斷從相關

5、學科吸取新理論、新技術。不斷從相關學科吸取新理論、新技術。73、藥劑學研究的基本內容（化藥、中藥、生物技術藥） 常規(guī)劑型的生產技術和工藝研究常規(guī)劑型的生產技術和工藝研究（普通制劑的進一步完善）（普通制劑的進一步完善） 研究研究藥物藥物新型藥物傳輸系統(tǒng)的研究） 新技術、新工藝研究 新輔料的應用研究 制劑新機械、設備的應用研究 處方設計的理論研究 藥劑學基本理論基本理論的研究8藥物溶液的形成理論表面活性劑藥物微粒分散系的基礎理論藥物制劑的穩(wěn)定性粉體學基礎流變學基礎藥物制劑的設計9藥物傳遞系統(tǒng)（drug delivery system, DDS) 緩釋、控釋制劑 靶向制劑（包括靶向修飾） 脈沖給藥系

6、統(tǒng) 擇時給藥系統(tǒng) 自調式釋藥系統(tǒng) 經皮給藥系統(tǒng) 生物技術制劑 粘膜給藥系統(tǒng)新劑型新劑型10固體分散技術包合技術微囊化技術納米技術脂質體技術 球晶制粒技術包衣技術新技術新技術114、藥物劑型、制劑、藥物劑型、制劑的概念的概念: : 藥物應用于臨床必須設計處方藥物應用于臨床必須設計處方, , 加工成為適宜于加工成為適宜于治療或預防治療或預防應用的形應用的形式式（由特定的途徑給藥，以特定的方式和量被吸收、分布、代謝、消除，到達作用部位后又以特定的方式和靶點作用，起到的目的；藥物本身固有的藥理作用，只有借助這種形式才能發(fā)揮）。劑型是藥物的傳遞體，劑型是藥物的傳遞體，是臨床使用的最終形式。是臨床使用的最

7、終形式。劑型Dosage form ：適合于醫(yī)療或預防應用的形式（不同給藥形式）。常用40多個。同一種劑型可以有不同的藥物， 同一種藥物也可以制成多種劑型。 劑型是集體名詞。制劑：任何一個具體品種就叫。藥典，PDR等。制劑有時也可以是各種劑型、各個具體制劑的總稱。124、藥物劑型、制劑、藥物劑型、制劑的概念的概念: : 新新制劑：1 1）藥典未收載；）藥典未收載；2 2）未上市的；）未上市的；3 3）適宜的，質量優(yōu)良的）適宜的，質量優(yōu)良的（使用什么劑型？是否合理？要有客觀科學的指標衡量；另外，除滿足醫(yī)療或預防需要外，對藥物的性質、制劑穩(wěn)定性、生物利用度、質量控制、方便服用等應全面、系統(tǒng)考慮）。

8、新藥：未曾在中國境內上市銷售的藥品的注冊申請稱為新藥注冊申請，對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品，亦屬新藥范疇，獲得新藥注冊的藥品稱為新藥。 13研究新制劑的目的研究新制劑的目的 降低毒性降低毒性 增加血藥濃度或者半衰期增加血藥濃度或者半衰期 賦予藥物靶向性，提高藥效賦予藥物靶向性，提高藥效 增加藥物的溶解，提高藥物的速效性增加藥物的溶解，提高藥物的速效性 延長作用時間，提高藥物的順應性延長作用時間，提高藥物的順應性14新新制劑的基本特點 處方組成：主藥和輔料用量、比例，輔料的種類、質量對處方組成：主藥和輔料用量、比例，輔料的種類、質量對制劑的影響較大制劑的影響較大 制備工

9、藝：采用不同于常規(guī)制劑制備工藝，生產設備要求制備工藝：采用不同于常規(guī)制劑制備工藝，生產設備要求較高，工業(yè)化生產難度較大較高，工業(yè)化生產難度較大 質量控制：過程控制參數(shù)多，質量標準要能反映這類制劑質量控制：過程控制參數(shù)多，質量標準要能反映這類制劑的劑型特點的劑型特點 制劑的穩(wěn)定性：影響制劑質量的因素多制劑的穩(wěn)定性：影響制劑質量的因素多 臨床應用：臨床應用：藥代參數(shù)較常規(guī)制劑有一定的變化，用法用量藥代參數(shù)較常規(guī)制劑有一定的變化，用法用量較常規(guī)制劑特殊較常規(guī)制劑特殊 15新新制劑的研究開發(fā)特點處方復雜，輔料在處方中的作用非常顯著，直接影響藥理處方復雜，輔料在處方中的作用非常顯著，直接影響藥理藥效藥效

10、工藝復雜，過程控制難度大。小試、中試及放大生產必須工藝復雜，過程控制難度大。小試、中試及放大生產必須有效銜接。有效銜接。在研發(fā)和生產中在研發(fā)和生產中需要同時考察主藥，輔料以及制劑的穩(wěn)定需要同時考察主藥，輔料以及制劑的穩(wěn)定性性臨床前實驗為處方的確定、安全性以及療效的預見提供實臨床前實驗為處方的確定、安全性以及療效的預見提供實驗數(shù)據。驗數(shù)據。研發(fā)前的風險評估非常重要研發(fā)前的風險評估非常重要16新新制劑風險的來源風險的來源 原輔料來源不同原輔料來源不同原輔料質量不同原輔料質量不同 處方組成不同處方組成不同 制備工藝不同制備工藝不同產品質量不同產品質量不同17新新制劑控制風險的手段-對原輔料的來源與質

11、量嚴格控制對原輔料的來源與質量嚴格控制-按照指導原則的要求，對處方與工藝進行按照指導原則的要求，對處方與工藝進行 詳細的研究和驗證詳細的研究和驗證185、藥物劑型與給藥途徑、藥物劑型與給藥途徑 藥物劑型的選擇與給藥途徑密切相關。應根據藥物的性質、不同的治療目的選擇合理的劑型與給藥方式。 藥物劑型必須與給藥途徑相適應。即制備劑型必須按給藥途徑的特點、藥物的性質來設計，同時也應該考慮藥物的性質、劑量對制備某種劑型的可能性。19 不同劑型改變藥物的作用性質 不同劑型改變藥物的作用速度 不同劑型改變藥物的毒副作用 有些劑型可產生靶向作用 有些劑型影響療效207、藥物劑型的分類、藥物劑型的分類按給藥途徑

12、分類按給藥途徑分類 1. 經胃腸道給藥劑型經胃腸道給藥劑型 2. 經非胃腸道給藥劑型經非胃腸道給藥劑型 口服的散劑、片口服的散劑、片劑、膠囊劑、溶液劑、膠囊劑、溶液劑、乳劑、混懸劑劑、乳劑、混懸劑等等 注射給藥：注射劑注射給藥：注射劑呼吸道給藥：噴霧劑、氣霧劑呼吸道給藥：噴霧劑、氣霧劑 皮膚給藥：軟膏劑皮膚給藥：軟膏劑 粘膜給藥：滴眼劑、貼膜劑粘膜給藥：滴眼劑、貼膜劑 腔道給藥：栓劑、泡騰片腔道給藥：栓劑、泡騰片21按分散系統(tǒng)分類按分散系統(tǒng)分類按制法分類按制法分類按形態(tài)分類按形態(tài)分類22輔料是主藥外一切物料的總稱，藥物制劑的重要組成主藥外一切物料的總稱，藥物制劑的重要組成部分，部分，有天然的、

13、合成的、和半合成的。輔料與劑型緊密相連，在制劑中具有賦形、充當載體、提高穩(wěn)定在制劑中具有賦形、充當載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。對藥品的安性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。對藥品的安全性、有效性、質量可控性具有非常重要的影響。全性、有效性、質量可控性具有非常重要的影響。新輔料的研制對新劑型與新技術的發(fā)展起著關鍵作用。輔料的發(fā)展對制劑整體水平的提高具有重要的意義。8、238、輔料的作用輔料的作用 有利于制劑形態(tài)的形成有利于制劑形態(tài)的形成 使制備過程順利進行使制備過程順利進行 提高藥物的穩(wěn)定性提高藥物的穩(wěn)定性 調節(jié)有效成分的作用或改善生理要求調節(jié)有效成分的作用或改善生理要求2

14、48、 輔料的應用不僅僅是制劑成型以及工藝過程的順利進行的需要，而且是多功能化發(fā)展的需要。 為了適應現(xiàn)代化藥物劑型和制劑的發(fā)展，輔料將繼續(xù)向安全性、功能性、適應性、高效性等的方向發(fā)展，并在實踐中不斷得到廣泛應用。25第一代：傳統(tǒng)的膠囊劑（ 1847年）、片劑（1876年）、注射劑（1886年）等。第二代：緩釋制劑（1947年）、腸溶制劑等，以控制釋放速度為目的的第一代DDS。第三代：控釋制劑、利用單克隆抗體、脂質體、微球等藥物載體制備的靶向給藥制劑（1970年），為第二代DDS。第四代：由體內反饋情報靶向于細胞水平的給藥系統(tǒng)，為第三代DDS。26 制劑生產向封閉、高效（連續(xù)制造）、多功能（過程

15、實時監(jiān)測和控制）、連續(xù)化和自動化的方向發(fā)展。制劑生產的發(fā)展方向制劑生產的發(fā)展方向27二、二、藥品質量控制理念藥品質量控制理念28藥品質量控制理念藥品質量控制理念檢驗控制質量檢驗控制質量生產控制質量生產控制質量設計控制質量設計控制質量Quality by Design, QbDQuality by Design, QbD 藥品質量是通過檢驗藥品質量是通過檢驗來控制的來控制的藥品質量是通過生產過程藥品質量是通過生產過程控制來實現(xiàn)的控制來實現(xiàn)的藥品質量是通過良好的設藥品質量是通過良好的設計而生產出來的計而生產出來的29過程控制質量和設計控制質量過程控制質量和設計控制質量 切實保證所生產的藥品質量的可

16、控切實保證所生產的藥品質量的可控減少在研發(fā)后期，以及生產時出現(xiàn)問題的可能性減少在研發(fā)后期，以及生產時出現(xiàn)問題的可能性生產和變更的時候，可以簡化部分研究生產和變更的時候，可以簡化部分研究考慮：考慮：首先應該設計周全，保證產品質量。首先應該設計周全，保證產品質量。在此基礎上，在此基礎上，權衡：權衡：試驗的細化程度？試驗的細化程度？如：哪些試驗必須在注冊前進行，還是可以在臨床試如：哪些試驗必須在注冊前進行，還是可以在臨床試驗期間，或者在批準生產后進行？驗期間，或者在批準生產后進行？30過程控制質量和設計控制質量過程控制質量和設計控制質量研發(fā)階段研發(fā)階段結合藥物理化特征等，選擇鹽、晶型，確結合藥物理化

17、特征等，選擇鹽、晶型，確定給藥途徑與劑型。定給藥途徑與劑型。通過對處方和工藝進行充分的篩選、優(yōu)化、通過對處方和工藝進行充分的篩選、優(yōu)化、放大與驗證，確定合理可行的處方和工藝。放大與驗證，確定合理可行的處方和工藝。研究工作更加細化，考慮各種參數(shù)，處方研究工作更加細化，考慮各種參數(shù)，處方和工藝的影響因素都考慮進去。和工藝的影響因素都考慮進去。31過程控制質量和設計控制質量過程控制質量和設計控制質量注冊階段：注冊階段：周詳?shù)膶嶒炘O計，大量的試驗數(shù)據，對藥物的性周詳?shù)膶嶒炘O計，大量的試驗數(shù)據，對藥物的性質、與輔料的相容性，以及生產工藝的波動性等質、與輔料的相容性，以及生產工藝的波動性等有相當?shù)牧私?。?/p>

18、相當?shù)牧私狻?評價依據更加充分，趨于科學化。評價依據更加充分，趨于科學化。生產階段：生產階段：嚴格按照經過驗證的工藝生產與檢驗。嚴格按照經過驗證的工藝生產與檢驗。32 三、處方工藝研究三、處方工藝研究 與與其他研究的關系的關系33市場調研市場調研 選題設想選題設想 立題決策立題決策 研發(fā)實施研發(fā)實施 投投 產產 銷銷 售售 選題論證選題論證投產保證投產保證重新評價重新評價重新評價重新評價新藥開發(fā)過程新藥開發(fā)過程34Phase IIbPhase IIbPhase IIIPhase IIIPhase IIaPhase IIa 注冊注冊Phase IVPhase IV對藥物對藥物& &

19、;疾病模型的信心疾病模型的信心不確定性不確定性 Lalonde RL et al., Model-based drug development. Clinical Pharmacology Therapeutics 2007;82:21-3235目標特征(TPP)(TPP)化合物特征臨床前數(shù)據時間“橋接”-體外數(shù)據動物模型I I期臨床期臨床劑型劑型提高生物利用度提高生物利用度優(yōu)化穩(wěn)定性優(yōu)化穩(wěn)定性采用新的IIII期臨床期臨床劑型劑型不改變不改變IIII期臨床期臨床劑型劑型“橋接”-體外數(shù)據-人體PKPK研究最終劑量最終劑量&TPP&TPPIIIIII期臨床期臨床劑型劑型接近上市劑

20、型接近上市劑型適宜的生物利用度適宜的生物利用度確定的穩(wěn)定性確定的穩(wěn)定性劑型、處方和規(guī)格劑型、處方和規(guī)格36新藥研究特點新藥研究特點 1 1、不確定性，不確定性，需進行大量的探索和研究工作。需進行大量的探索和研究工作。 2 2、階段性，階段性，根據根據相應階段的數(shù)據的支持，相應階段的數(shù)據的支持，藥物開發(fā)藥物開發(fā)分階段推分階段推進。進。 研究階段研究階段( (臨床前、臨床前、期臨床期臨床) )：制劑的劑型未定且用量小，制劑的劑型未定且用量小，研究以研究以快快為主。為主。 開發(fā)階段開發(fā)階段(期、期、期臨床期臨床) )：對開發(fā)價值有了充分的認識，對開發(fā)價值有了充分的認識，對于對于CMCCMC來說需要對

21、藥物的劑型、處方、規(guī)格進行適宜的變更來說需要對藥物的劑型、處方、規(guī)格進行適宜的變更, ,以達到降低毒性、提高療效的目的。以達到降低毒性、提高療效的目的。 上市申請階段：上市申請階段：根據相關的法規(guī)和技術要求根據相關的法規(guī)和技術要求, ,根據前期的研究根據前期的研究結果準備申報資料。結果準備申報資料。37原料藥、輔料原料藥、輔料理化性質藥理、毒理性質理化性質藥理、毒理性質產品申報、上市產品申報、上市劑型選擇劑型選擇處方工藝研究處方工藝研究質量、穩(wěn)定性等研究質量、穩(wěn)定性等研究臨床前、臨床臨床前、臨床安全有效性試驗安全有效性試驗處方工藝研究在處方工藝研究在新藥研究新藥研究中的地位中的地位38處方工藝

22、研究處方工藝研究質量研究質量研究穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究藥品藥品處方工藝研究處方工藝研究整體性和整體性和系統(tǒng)性系統(tǒng)性及及階段性階段性處方工藝研究與其他研究的關系處方工藝研究與其他研究的關系39 處方工藝研究：處方工藝研究：是制劑藥學研究的基礎和核心內容之一是制劑藥學研究的基礎和核心內容之一為為 藥學其他研究和安全有效性試驗藥學其他研究和安全有效性試驗提供物質基礎和提供物質基礎和信息基礎信息基礎是是 藥品質量控制的基礎藥品質量控制的基礎 安全有效質量可控的基礎安全有效質量可控的基礎 工藝驗證：工藝驗證：藥物上市的最后工序藥物上市的最后工序 能否按照預先設計，按照采用前期研究得到的處方，輔料，能否按照

23、預先設計，按照采用前期研究得到的處方，輔料，工藝路線，工藝條件，工藝參數(shù)等等，生產出的產品，質工藝路線，工藝條件，工藝參數(shù)等等，生產出的產品，質量是否能夠符合預期設計。量是否能夠符合預期設計。處方工藝是否能夠符合預期設計？處方工藝是否能夠符合預期設計？提供反饋信息提供反饋信息過程控制質量和設計控制質量過程控制質量和設計控制質量處方工藝研究、處方工藝研究、工藝驗證與其他研究的關系工藝驗證與其他研究的關系40 注重收集和整合信息：注重收集和整合信息：可評價信息差異導致對創(chuàng)新藥、改劑型藥物和仿制藥可評價信息差異導致對創(chuàng)新藥、改劑型藥物和仿制藥物處方工藝研究思路的差別。物處方工藝研究思路的差別。 遵從

24、研發(fā)的規(guī)律遵從研發(fā)的規(guī)律-逐漸遞進逐漸遞進的思路的思路原輔料特征原輔料特征處方工藝研究質量控制項目處方工藝研究質量控制項目劑型特征劑型特征而不是質量控制項目決定處方工藝研究而不是質量控制項目決定處方工藝研究四、處方工藝研究的系統(tǒng)性四、處方工藝研究的系統(tǒng)性41 研究的系統(tǒng)性研究的系統(tǒng)性藥學研究藥學研究處方工藝研究，工藝驗證本身不可分割，各有側重處方工藝研究，工藝驗證本身不可分割，各有側重處方工藝研究為處方工藝研究為質量控制體系（過程控制以及終產質量控制體系（過程控制以及終產品的質量標準）的設定提供依據品的質量標準）的設定提供依據質量研究和穩(wěn)定性研究提供處方工藝優(yōu)化的信息質量研究和穩(wěn)定性研究提供處

25、方工藝優(yōu)化的信息四、四、處方工藝研究的系統(tǒng)性處方工藝研究的系統(tǒng)性42 研究的系統(tǒng)性研究的系統(tǒng)性 學科間學科間關注藥學、藥理毒理、臨床研究間的橫向聯(lián)系關注藥學、藥理毒理、臨床研究間的橫向聯(lián)系有時需要根據生物等效性試驗結果對溶出度、釋有時需要根據生物等效性試驗結果對溶出度、釋放度等檢查項目，甚至是處方和工藝進行修訂。放度等檢查項目，甚至是處方和工藝進行修訂。工藝的改變有可能改變吸收甚至是用法用量，比工藝的改變有可能改變吸收甚至是用法用量，比如難溶性藥物，使用固體分散技術或者微粉化技術，如難溶性藥物，使用固體分散技術或者微粉化技術，可能提高生物利用度，對安全有效性的影響。可能提高生物利用度，對安全有

26、效性的影響。四、四、處方工藝研究的系統(tǒng)性處方工藝研究的系統(tǒng)性43 研究的系統(tǒng)性研究的系統(tǒng)性注射用制劑中使用注射用制劑中使用EDTA-2NaEDTA-2Na為例為例 1 1、有無使用抗氧劑的必要性？、有無使用抗氧劑的必要性？ 藥物的降解機理、同類藥物、同品種其它申報單位藥物的降解機理、同類藥物、同品種其它申報單位2 2、有使用抗氧劑的必要性、有使用抗氧劑的必要性是否有其他輔料可以代替金屬絡合劑？是否有其他輔料可以代替金屬絡合劑？3 3、有使用金屬絡合劑的必要性、有使用金屬絡合劑的必要性使用哪種絡合劑是否進行了絡合劑類別的篩選使用哪種絡合劑是否進行了絡合劑類別的篩選4 4、確定了絡合劑的類別、確定

27、了絡合劑的類別降低研發(fā)的風險降低研發(fā)的風險四、四、處方工藝研究的系統(tǒng)性處方工藝研究的系統(tǒng)性44總結總結1、制劑處方及制備工藝研究，是制劑研究的重、制劑處方及制備工藝研究，是制劑研究的重要組成部分，是制成質量符合要求，具有期望要組成部分，是制成質量符合要求，具有期望性能制劑的重要基礎。性能制劑的重要基礎。2、制劑處方及制備工藝研究是制劑質量控制的、制劑處方及制備工藝研究是制劑質量控制的基礎?；A。3、需要系統(tǒng)性的看待該部分研究工作，并將其、需要系統(tǒng)性的看待該部分研究工作，并將其與穩(wěn)定性研究、藥理毒理、生物等效性等其他與穩(wěn)定性研究、藥理毒理、生物等效性等其他部分的研究工作緊密結合起來，不宜割裂。部

28、分的研究工作緊密結合起來，不宜割裂。454、過程控制和終點控制不可割裂，重視過、過程控制和終點控制不可割裂，重視過程控制。程控制。 過程控制應該體現(xiàn)在：過程控制應該體現(xiàn)在：劑型選擇、處方篩選和優(yōu)化，工藝研究劑型選擇、處方篩選和優(yōu)化，工藝研究和驗證。和驗證。產品的生產過程。產品的生產過程。質量分析以及方法學研究過程中。質量分析以及方法學研究過程中。5、新藥研發(fā)應重視設計控制質量的理念。、新藥研發(fā)應重視設計控制質量的理念。6、需要高度重視工藝驗證的地位。、需要高度重視工藝驗證的地位?？偨Y總結46第二部分第二部分 藥物制劑研究的科研設計藥物制劑研究的科研設計47前言前言確定給藥途徑與劑型，使之根據臨

29、床的實際需求確定給藥途徑與劑型，使之根據臨床的實際需求發(fā)揮出藥物的治療作用并保證用藥安全、使用方發(fā)揮出藥物的治療作用并保證用藥安全、使用方便等，是藥物制劑設計的重要基礎。便等，是藥物制劑設計的重要基礎。重視藥物制劑處方前的研究工作（包括有關文獻重視藥物制劑處方前的研究工作（包括有關文獻的檢索、藥物的理化性質測定），也是藥物制劑的檢索、藥物的理化性質測定），也是藥物制劑設計的重要基礎。其中理化性質的測定，是處方設計的重要基礎。其中理化性質的測定，是處方設計與制劑制備工藝條件選擇的科學依據，是必設計與制劑制備工藝條件選擇的科學依據，是必須要搞清楚的。須要搞清楚的。 48藥物制劑研究的科研設計藥物制

30、劑研究的科研設計 藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的藥物制劑設計是新藥研究和開發(fā)的起點，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié)。安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應性的重要環(huán)節(jié)。包括包括 藥物制劑研究開發(fā)前的科研設計藥物制劑研究開發(fā)前的科研設計 藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計（后者是一個動態(tài)的過程，所以把它稱為藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計） 49一、藥物制劑設計的基礎一、藥物制劑設計的基礎1 1、給藥途徑的選擇、給藥途徑的選擇2 2、劑型的選擇、劑型的選擇50 1 1、給藥途徑的選擇、給藥途徑的選擇 在人體有很多種給藥途

31、徑可供選擇，如：在人體有很多種給藥途徑可供選擇，如：（一）口腔及（一）口腔及消化道消化道（二）腔道（二）腔道 （三）血管組織（三）血管組織 （四）呼吸道（四）呼吸道 （五）皮膚（五）皮膚 適用的劑型，特點（生物學特性等生物學特性等）51藥物生物學性質藥物生物學性質吸收的速度和程度吸收的速度和程度 藥物的治療窗藥物的治療窗 消除速度消除速度 體內穩(wěn)定性體內穩(wěn)定性體內分布情況等體內分布情況等毒性或刺激性等毒性或刺激性等52 吸收部位吸收部位 對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關注。如對于

32、主要吸收部位在十二要特別關注。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應有的療效。劑，則可能發(fā)揮不了應有的療效。53臨床用藥的安全性與順應性臨床用藥的安全性與順應性 藥品做為一種特殊的商品，其使用的藥品做為一種特殊的商品，其使用的安全性是劑型選擇中需要關注的問題。安全性是劑型選擇中需要關注的問題。54用藥的用藥的順應性順應性一般特殊味覺的藥一般特殊味覺的藥 長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥體積不宜太大，或數(shù)量太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥每日次數(shù)不宜太多長期用藥不宜注射長期用藥不宜注射長期用藥不宜特殊途徑：

33、如長期用藥不宜特殊途徑：如: :栓劑栓劑不包衣以白色為好不包衣以白色為好藥物的外觀藥物的外觀性價比性價比55藥物劑型設計考慮的因素藥物劑型設計考慮的因素 藥物三相：藥物從給藥到產生療效需要經過三相藥物三相：藥物從給藥到產生療效需要經過三相過程分類過程分類藥劑相藥劑相（Pharmaceutical Pharmaceutical phasephase）藥物動力相藥物動力相(pharmacokinetic phase)(pharmacokinetic phase)藥效相藥效相（pharmacodinemicpharmacodinemic phase) phase)發(fā)生過程發(fā)生過程給藥和藥物釋放給藥和

34、藥物釋放吸收、分布、消除吸收、分布、消除藥物藥物- -受體在靶組織受體在靶組織的相互作用的相互作用研究目的研究目的優(yōu)化處方和給藥優(yōu)化處方和給藥途徑途徑改變藥物的改變藥物的ADMEADME優(yōu)化生物利用度優(yōu)化生物利用度優(yōu)化所需的生物效應優(yōu)化所需的生物效應（療效和副作用）（療效和副作用）56藥物在體內的行為藥物在體內的行為- -藥物動力相藥物動力相57n制劑制劑“三組分三組分(three components)”(three components)”： APIAPI：特性和缺陷：特性和缺陷 輔料：性質和局限性輔料：性質和局限性 制造工藝：優(yōu)點和缺點制造工藝：優(yōu)點和缺點n 理化性質：結構、晶型、熔點、

35、溶解度、分配系理化性質：結構、晶型、熔點、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性58n 藥劑學性質：粒子大小藥劑學性質：粒子大小、結晶形狀、結晶度、純、結晶形狀、結晶度、純度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性度、吸濕性、流動性、可壓性和與輔料的相容性n 藥效學：藥效學：藥理作用特點、藥代動力學參數(shù)、毒理藥理作用特點、藥代動力學參數(shù)、毒理學學n 臨床療效：臨床療效：臨床適應癥、給藥途徑、常見副作用臨床適應癥、給藥途徑、常見副作用592、劑型的選擇、劑型的選擇 選擇藥物劑型時，必須根據臨床治療的選擇藥物劑型時，必須根據臨床治療的需求、給藥途徑的特點及藥物的理化性質等需

36、求、給藥途徑的特點及藥物的理化性質等對以下因素加以綜合考慮：對以下因素加以綜合考慮：充分發(fā)揮藥物應有的治療作，保證用藥安全及使用方充分發(fā)揮藥物應有的治療作，保證用藥安全及使用方便，使在全身或局部起作用。便，使在全身或局部起作用。由于給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會不由于給藥途徑的不同，藥物的吸收速度與吸收量會不同，所以必須選擇符合臨床治療要求的劑型。同，所以必須選擇符合臨床治療要求的劑型。藥物對消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液藥物對消化道有不良作用或易被消化酶破壞或被胃液分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護劑分解時，必須考慮非口服給藥劑型或采取加入保護劑等措施。等措施。

37、 60 為了使藥物合理地進入人體，在臨床上呈現(xiàn)應有的療效，應在制劑設計時，遵循以下基本原則： 1、要使藥物迅速達到作用部位并保持有效濃度 初步設計與選擇劑型時，應盡可能使藥物設計與選擇劑型時，應盡可能使藥物迅速到達作用部位并保持有效的藥物濃度，使迅速到達作用部位并保持有效的藥物濃度，使之具有較高的生物利用度。之具有較高的生物利用度。二、二、612、要避免藥物在體內轉運過程中的破壞 制劑劑型設計時，要了解活性藥物在體制劑劑型設計時，要了解活性藥物在體內是否會被肝首過效應破壞而失效，內是否會被肝首過效應破壞而失效，是否會被胃腸液的酸堿和酶破壞等，是否會被胃腸液的酸堿和酶破壞等，應通過適宜合理的劑型

38、設計加以解決。應通過適宜合理的劑型設計加以解決。 623、要考慮藥物在體液中的溶解性 藥物在水中的藥物在水中的溶解性 （包括藥物在不同粒度、（包括藥物在不同粒度、不同晶型、不同不同晶型、不同pH、不同離子強度下的溶解度、不同離子強度下的溶解度與溶解速度）；與溶解速度）；藥物油藥物油/水兩相的分配系數(shù)，藥物在生物膜的透水兩相的分配系數(shù)，藥物在生物膜的透過性；過性；藥物本身的穩(wěn)定性（藥物本身的穩(wěn)定性（體內穩(wěn)定性體內穩(wěn)定性）等，如某種）等，如某種藥物口服生物利用度不高，是因為藥物在體液藥物口服生物利用度不高，是因為藥物在體液中溶出過慢或不完全，這時就可以采用物理化中溶出過慢或不完全，這時就可以采用物

39、理化學方法改善溶解度或溶解速度；或選擇其它給學方法改善溶解度或溶解速度；或選擇其它給藥途徑設計其它劑型。藥途徑設計其它劑型。 634、要研究體外溶出與體內吸收的相關性 體外溶出（或釋放）試驗與體內吸收試驗結果要有體外溶出（或釋放）試驗與體內吸收試驗結果要有較好的相關性，這樣體外的試驗才有實際意義，尤其在較好的相關性，這樣體外的試驗才有實際意義，尤其在緩控釋制劑研究中特別重要。緩控釋制劑研究中特別重要。 5 5、 在胃腸道中，因為小腸粘膜上有許多皺褶和絨毛，在胃腸道中，因為小腸粘膜上有許多皺褶和絨毛，吸收表面積很大，所以藥物在小腸內的吸收速率比其吸收表面積很大，所以藥物在小腸內的吸收速率比其在胃

40、中吸收速率要大（即使藥物在胃中不解離，而在在胃中吸收速率要大（即使藥物在胃中不解離，而在小腸解離）。又如：經皮吸收的主要屏障是角質層，小腸解離）。又如：經皮吸收的主要屏障是角質層，角質層的類脂通道是經皮吸收的限速步驟，因此在制角質層的類脂通道是經皮吸收的限速步驟，因此在制劑設計時要考慮該部位的這些具體吸收特點。劑設計時要考慮該部位的這些具體吸收特點。 64三、藥物制劑研究開發(fā)前的科研設計 指尚未動手作實驗之前必須要做好的科研設計以及必須注意的一些問題。包括： 1、文獻調研、文獻調研（包括“市場調查市場調查”、可行性報告等） 1.11.1、提出明確的立題依據、提出明確的立題依據 1.21.2、充

41、分了解藥物的性質等，進行藥物制劑研發(fā)等的、充分了解藥物的性質等，進行藥物制劑研發(fā)等的可行可行性研究性研究 2、研究策劃、研究策劃（試驗方案，研究計劃：進度計劃-關鍵路徑，組織與實施-工作結構分解等）各學科的充分交流和溝通 3、研究準備、研究準備 65立題依據立題依據 類型（類型（新制劑、劑型的改進、新制劑、劑型的改進、 改變給藥途徑、制劑方法、改變給藥途徑、制劑方法、新用途新用途）？理由？）？理由？ 信息情報：各地市場需求、市場數(shù)據，有何競爭？預期？信息情報：各地市場需求、市場數(shù)據，有何競爭？預期？ 何種專利？何時到期？行政保護期？何種專利？何時到期？行政保護期？ 定位？產品種類？難易度評估定

42、位？產品種類？難易度評估 企業(yè)場地、技術能力、設施設備是否適合？滿足要求？企業(yè)場地、技術能力、設施設備是否適合？滿足要求？ 開發(fā)策略：獨家？合作？委托？開發(fā)策略：獨家？合作？委托？ 資金資金 時間時間66立題依據（化學藥）立題依據（化學藥） 立題背景：適應癥的臨床特點、治療現(xiàn)狀及常用藥物、研發(fā)的科學依據、臨床意義和定位、國內外研究開發(fā)階段、其它相關背景資料等。 品種的特點：化學結構、理化性質，藥理作用，作用靶點擊作用機制、藥代動力學、毒性及不良反應。制劑劑型特點、復方制劑的組方特點等。 國內外該品種的知識產權情況：專利，行政保護，同品種的新藥保護期、過渡期、監(jiān)測期情況，明確是否涉及侵權等問題

43、綜合分析：在對以上三部分進行分別闡述的基礎上，從安全性、有效性、質量可控性、臨床定位、臨床應用的效益風險比、藥物經濟學等方面進一步闡明。 參考文獻：按文中引用的順序列出有關的參考文獻目錄，并附主要文獻的原文及中文摘要。671 1、文獻調研文獻調研充分了解藥物的性質充分了解藥物的性質 這是文獻調研的第二個目的，這樣才能根據藥物的機理及有關性質，制訂目標產品概況，目標產品概況，確定劑型以及設計好有關的實確定劑型以及設計好有關的實驗方案驗方案，包括：1.2.1、藥物本身的治療作用機理 1.2.2、藥物的基本性質 1.2.3、藥物的特殊性質 1.2.4、與劑型生產的處方、工藝和技術（是否存在技術壁壘？

44、）有關的資料 681.2.1、藥物本身的治療作用機理了解適應癥？藥物作用的機理和靶點？適應癥？藥物作用的機理和靶點？ 比如有些藥物的作用機理主要是殺滅厭氧菌，那么設計的適應癥以及擬開發(fā)的劑型應該是針對厭氧菌感染的某些疾?。ㄈ珀幍姥姿▌?、泡騰劑等；口腔炎口含片、貼膜劑等）。了解劑量、劑量、作用的長短、快慢、強弱？臨床應用范圍？用藥合理性？作用的長短、快慢、強弱？臨床應用范圍？用藥合理性？ 如口服的藥物制劑一次劑量劑量多少才能達到血藥的最佳有效濃度？此最佳有效濃度維持多長時間？一日服用幾次才能繼續(xù)維持此濃度范圍而不致過高或過低？有無不良反應、刺激性等?？紤]以什么劑型、途徑給病人使用？工藝考慮以什么

45、劑型、途徑給病人使用？工藝/劑量關系？劑量關系？691.2.2、藥物的基本性質 藥物的化學結構化學結構，溶解度溶解度（溶出速率 ）和pKa ，酸鹼性酸鹼性，分配系數(shù)分配系數(shù)，熔點和晶型熔點和晶型，酸、光、熱中的穩(wěn)定性和光譜特征酸、光、熱中的穩(wěn)定性和光譜特征等等 溶解度溶解度是藥物的最基本性質之一，直接關系到該藥物能否配制注射劑，能否在胃腸液中溶解，從而關系到設計成何種劑型去充分發(fā)揮其治療作用關系到設計成何種劑型去充分發(fā)揮其治療作用。如果藥物的溶解性極差，就有可能在胃腸液中不能充分溶解而隨糞便排出體外，那么這種藥物制成的普通口服制劑就很可能發(fā)生“生物利用度”很低的問題，達不到應有的治療效果?？紤]

46、需要采取什么措施來提高藥物的溶解度采取什么措施來提高藥物的溶解度（溶出度）？701.2.2、藥物的基本性質晶型：晶型：藥物可能會產生多種晶型，多晶型可能會直接影響藥物的療效。多晶型可能會直接影響藥物的療效。例如：無味氯霉素有三種晶型，1型（穩(wěn)定型）的血藥濃度僅為2型的（2型是亞穩(wěn)型，3型也是亞穩(wěn)型，但3型易轉變?yōu)閹缀鯚o效的1型），因此應該選用2型的來制備有關的制劑（中國藥典2000版就是這樣規(guī)定的）。另外，晶型問題也會影響藥物制劑的制備工藝。晶型問題也會影響藥物制劑的制備工藝。例如：苯磺丁脲有1、2兩種晶型（皆有效），但1型為蝶片狀結晶，會使飼粉、壓片發(fā)生困難，打不成片子，而2型則沒有上述的問

47、題。再比如：羥氯比胺（抗蠕蟲藥）混懸劑中會發(fā)生晶型轉化的問題；致使粒子增大而出現(xiàn)沉降結塊現(xiàn)象。在正式研制之前，應該對該藥物的晶型問題有一個清楚的了解在正式研制之前，應該對該藥物的晶型問題有一個清楚的了解。 711.2.2、藥物的基本性質 酸、光、熱中的穩(wěn)定性：酸、光、熱中的穩(wěn)定性：如果藥物遇光分解遇光分解，那在制劑制備以及在相關的質量檢查中（如含量測定，溶出度測定等）事先采取必要的避光避光措施。如果藥物受熱易分解受熱易分解，在藥物的粉碎、顆粒干燥或溶解、配制、過濾直至滅菌等各個環(huán)節(jié)就要注意控制溫度注意控制溫度以免藥物嚴重分解；如果藥物在酸性條件下酸性條件下易水解易水解，那么液體制劑就要注意控制

48、注意控制pHpH值值，片劑要包腸溶衣包腸溶衣，否則藥物可能在胃中嚴重分解，達不到應有的治療目的。 在正式研制之前，應該對藥物酸、光、熱中的穩(wěn)定性有充分在正式研制之前，應該對藥物酸、光、熱中的穩(wěn)定性有充分的了解的了解。721.2.3、藥物的特殊性質 藥物的特殊性質：生物半衰期、體內代謝機理等。生物半衰期、體內代謝機理等。 生物半衰期生物半衰期：是指藥物在體內消除一半所需的時間。半衰期越短，藥物在體內的作用時間也越短，應該考慮將該藥物制成長效緩釋制劑，以免造成多次頻繁給藥、血藥濃度波動很大的不良效果。 如果藥物在體內的代謝（消除）有明顯的肝臟首過效應肝臟首過效應（即藥物在肝臟中大量的迅速分解），劑

49、型設計時必須想辦法避開這種首過作用。 例如：常見的硝酸甘油硝酸甘油采用舌下片舌下片就是這個目的。因為硝酸甘油若用普通口服片劑給藥，則藥物從腸道吸收進入肝門靜脈后，會發(fā)生嚴重的代謝反應（分解、消除），而采用舌下片時，硝酸甘油經口腔、舌下粘膜迅速吸收直接進入血液循環(huán)，避開肝臟，可以充分發(fā)揮其對心絞痛等心臟病的治療作用。也有硝酸甘油貼片硝酸甘油貼片（貼于胸前）的透皮給藥系統(tǒng)上市，同樣也避免了肝臟的首過效應。 732 2、研究研究策劃策劃 試驗方案：方案： 確定確定TPPTPP，根據現(xiàn)有條件確定研究方向，集中構思、設想和根據現(xiàn)有條件確定研究方向，集中構思、設想和意圖：意圖：將采取的技術線路，實驗方法和

50、步驟，勾畫階段目標和最終目標。需要做什么？為什么做？怎么做？如何做？在什么環(huán)境下做？用什么做-需要什么設備和工具？關鍵路徑-不打算做那些事情？進度計劃：何時做？誰做？ 組織、實施：組織、實施：工作劃分、簽訂合同、落實任務、營造工作環(huán)境 一個恰如其分，切實可行的研究一個恰如其分，切實可行的研究策劃是使研究工作順利進行策劃是使研究工作順利進行的保證，可起到減少研究風險，保證研究質量，提高研究水的保證，可起到減少研究風險，保證研究質量，提高研究水平，降低研究成本的作用。平，降低研究成本的作用。743 3、實驗準備、實驗準備 根據現(xiàn)有的實驗條件以及通過文獻調研所了解的有關信息，應該至少補充的實驗設備以

51、及實驗原材料。至少補充的實驗設備以及實驗原材料。 在實驗設備實驗設備方面，如果暫時沒有充足的經費購買，就應該事先聯(lián)系借用、租用等方面的價格和時間安排等事宜。 在實驗原材料原材料方面，也應該至少搞清楚他們的產地、價格、國產還是進口以及是否有藥用規(guī)格等。 初步完成上述文獻資料調研和實驗準備工作后，就進入實際動手的科研工作中。75四、藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計內容 劑型選擇、設計 處方前研究設計 處方篩選設計 工藝篩選設計 中試放樣設計 生產用制劑工藝設計76藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計應考慮的事項 1、考慮注冊、藥典等要求； 2、劑型、劑量選擇（依據是否充分？制劑規(guī)格能否滿足不同給藥對象

52、的需要？研制、生產研制、生產是否可行性是否可行性-難易程度難易程度？）； 3、處方前研究設計（在文獻調研的基礎上進行哪些必要的實驗研究工作？）； 77藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計應考慮的事項 4、處方與工藝設計（輔料的選擇考慮？處方篩選與工藝研究過程？（包括基本性能評價、穩(wěn)定性評價與包裝材料的選擇）；處方工藝設計不合理，不僅影響產品的理化特性（如外觀、溶出度、穩(wěn)定性），而且可能降低生物利用度與臨床療效。 5、放大試驗與初步質量評價設計。78藥物制劑研究開發(fā)過程中的科研設計應注意的事項 規(guī)范性 系統(tǒng)性 全面性 對數(shù)據的要求79第三部分第三部分 處方工藝研究和工藝驗證處方工藝研究和工藝驗證 一

53、、處方工藝研究一、處方工藝研究特點特點 二、劑型選擇 三、處方前研究三、處方前研究 四、處方研究 五、工藝研究 六、工藝驗證80一、一、處方工藝研究處方工藝研究特點特點1 1、探索性：、探索性：在藥物的發(fā)現(xiàn)階段，為提供藥效/毒理/藥代等研究用樣品而進行的相應工藝探索（產品或者劑型是否具有開發(fā)的可能或潛力；配合配合藥效篩選（藥效篩選（離體器官，受體，細胞，或者基因水平）進行的工藝研究）進行的工藝研究，可以比較粗糙。與正式的工藝研究不同。后者比較系統(tǒng)，規(guī)范）。2 2、階段性：、階段性：在不同的研究階段需要完成的工作不同（臨床研究的同時可以改變劑型、改變規(guī)格/修訂工藝等；上市后可以根據情況修訂工藝）

54、。3 3、針對性：、針對性：針對研究對象的針對研究對象的品種特點、研究背景品種特點、研究背景確定研究重點確定研究重點4 4、可行性：、可行性：中試設備中試設備（原理、技術參數(shù)）、工藝參數(shù)、中試規(guī)模、工藝參數(shù)、中試規(guī)模（大生產與實驗室的過渡）。81工藝研究的階段性工藝研究的階段性 期期 臨床臨床臨床臨床前研究前研究藥物藥物發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)期期臨床臨床期期臨床臨床期期臨床臨床初步探初步探索索給藥途給藥途徑徑中試研中試研究究制劑研制劑研究究改變劑改變劑型型改變規(guī)格改變規(guī)格修訂工修訂工藝藝中試研究中試研究修訂工藝修訂工藝82 研究階段研究階段制劑處方與工藝研究制劑處方與工藝研究 此階段一般可采用一些工藝簡單此

55、階段一般可采用一些工藝簡單, , 影響因素少的劑型影響因素少的劑型 如人體藥代動力學試驗結果顯示藥物的吸收、代謝等不能如人體藥代動力學試驗結果顯示藥物的吸收、代謝等不能滿滿足目標適應癥的臨床需要足目標適應癥的臨床需要，則進行劑型或工藝改變等，則進行劑型或工藝改變等; ; 處方應結合劑型的一般要求，進行適當?shù)暮Y選，尤其是新的處方應結合劑型的一般要求，進行適當?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應進行主輔料相容性試驗活性成分或新輔料使用的情況下，應進行主輔料相容性試驗; ; 制備工藝應綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質（晶制備工藝應綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質（晶型，在不

56、同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質量穩(wěn)定，且符合劑型質量要求的樣品量穩(wěn)定，且符合劑型質量要求的樣品; ; 為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質量為保證臨床受試者的安全與臨床樣品的質量, ,按照法規(guī)的要求按照法規(guī)的要求, ,臨床研究用樣品應在符合臨床研究用樣品應在符合GMPGMP要求的車間生產。要求的車間生產。83 研究階段的研究階段的穩(wěn)定性穩(wěn)定性 需設計各種條件的強制降解需設計各種條件的強制降解, ,了解原料藥的降了解原料藥的降解途徑與降解產物解途徑與降解產物, ,為制劑劑型與工藝的確定等提為制劑劑型與工藝的確定等提供參考。供參考。

57、 由于新藥的處方工藝會發(fā)生變化由于新藥的處方工藝會發(fā)生變化, ,因此僅需提因此僅需提供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據。供初步的穩(wěn)定性研究的方案和數(shù)據。 84 開發(fā)階段開發(fā)階段制劑處方與工藝研究制劑處方與工藝研究 該階段該階段, , 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格基本確定了藥物的劑型和規(guī)格, , 故需要對藥物的故需要對藥物的處方和制備工藝處方和制備工藝進行的詳細研究和篩選進行的詳細研究和篩選, , 并進行工藝放大研并進行工藝放大研究和工藝驗證研究。究和工藝驗證研究。（包括：設備的選擇和評估；原料藥的（包括：設備的選擇和評估；原料藥的質量和輔料的規(guī)格對產品質量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，質量和輔料的規(guī)格

58、對產品質量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認可能影以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評估，確認可能影響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍）響產品質量的工藝步驟及可接受的操作范圍） 進行工藝放大的質量風險分析，盡量降低放大過程的風進行工藝放大的質量風險分析，盡量降低放大過程的風險，固定完善制備工藝險，固定完善制備工藝 臨床研究用樣品應在符合臨床研究用樣品應在符合GMPGMP要求的車間生產。要求的車間生產。85 開發(fā)階段開發(fā)階段質量控制質量控制 因藥物的處方工藝基本確定因藥物的處方工藝基本確定, ,故需進行全面的質量研究工故需進行全面的質量研究工作。如作

59、。如: :對有關物質檢查、含量測定等需要進行詳細的方法對有關物質檢查、含量測定等需要進行詳細的方法學研究學研究, ,以考察方法的可行性。以考察方法的可行性。 重點針對工藝放大樣品進行質量研究，積累工藝放大后重點針對工藝放大樣品進行質量研究，積累工藝放大后樣品質量變化的數(shù)據，并樣品質量變化的數(shù)據，并通過工藝放大樣品的研究通過工藝放大樣品的研究，進一步，進一步驗證方法的可行性。驗證方法的可行性。 根據不同規(guī)模樣品的數(shù)據積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗根據不同規(guī)模樣品的數(shù)據積累、毒性研究和穩(wěn)定性試驗結果，確定影響產品安全性項目的限度，制訂并不斷修訂完結果，確定影響產品安全性項目的限度，制訂并不斷修訂完善質

60、量標準，以有效地控制產品的質量。善質量標準，以有效地控制產品的質量。86 開發(fā)階段開發(fā)階段穩(wěn)定性穩(wěn)定性 三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品三批擬上市包裝中試或中試以上規(guī)模樣品進行加速試驗和長期留樣試驗進行加速試驗和長期留樣試驗, ,制定合理的穩(wěn)制定合理的穩(wěn)定性研究方案定性研究方案 加速試驗加速試驗6 6個月，長期留樣試驗至少個月，長期留樣試驗至少6 6個月，個月，以保證臨床試驗期間樣品的質量符合要求以保證臨床試驗期間樣品的質量符合要求 在臨床試驗期間，繼續(xù)進行長期留樣試驗，在臨床試驗期間，繼續(xù)進行長期留樣試驗，確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期確定藥品的包裝、貯藏條件和有效期87上市申請階段上市申請階段: :重點關注上市藥