急性有機(jī)磷中毒

1、CompanyLOGO病例分享病例分享 急性有機(jī)磷與氨基甲酸酯急性有機(jī)磷與氨基甲酸酯類混配農(nóng)藥中毒的救治體會(huì)類混配農(nóng)藥中毒的救治體會(huì)復(fù)旦大學(xué)附屬?gòu)?fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院急危重病中心金山醫(yī)院急危重病中心尚尚 萍萍Company Logo前言前言 我國(guó)農(nóng)藥中毒為中毒事件發(fā)生率首位，且我國(guó)農(nóng)藥中毒為中毒事件發(fā)生率首位，且50%以上是急性有機(jī)磷中毒，以上是急性有機(jī)磷中毒，AOPP病情發(fā)展病情發(fā)展迅速，死亡率在迅速，死亡率在10%以上。在救治以上。在救治AOPP特殊特殊解毒藥的用量和時(shí)機(jī)，使其在達(dá)到最佳解毒效果解毒藥的用量和時(shí)機(jī)，使其在達(dá)到最佳解毒效果的同時(shí)又避免過量或不足所引起的不良反應(yīng)，是的同時(shí)又避免過

2、量或不足所引起的不良反應(yīng)，是醫(yī)生在應(yīng)用時(shí)的一大難點(diǎn)。醫(yī)生在應(yīng)用時(shí)的一大難點(diǎn)。 近些年隨著混配農(nóng)藥的廣泛運(yùn)用，混配農(nóng)近些年隨著混配農(nóng)藥的廣泛運(yùn)用，混配農(nóng) 藥藥 中毒中毒 病例逐年增多，給臨床就治帶來許病例逐年增多，給臨床就治帶來許多新的問題。多新的問題。復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICUContents病例匯報(bào)1基礎(chǔ)知識(shí)回顧2研究現(xiàn)狀3病例分析及討論4復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU病例匯報(bào)病例匯報(bào)患者，女性，患者，女性，33歲，因歲，因“自服農(nóng)藥自服農(nóng)藥3小時(shí)余小時(shí)余”入院。入院。農(nóng)藥：丙溴滅多威農(nóng)藥：丙溴滅多威 量：量：100-150ml （出現(xiàn)意識(shí)障礙，口吐白沫）

3、（出現(xiàn)意識(shí)障礙，口吐白沫）時(shí)間時(shí)間膽堿酯酶膽堿酯酶處理處理服藥后服藥后20min（11：20 平湖醫(yī)院）平湖醫(yī)院）1540U/L洗胃洗胃阿托品：阿托品：5mg解磷定：解磷定：1g服藥后服藥后1小時(shí)小時(shí)49分分（13：49 我院急診）我院急診）1855U/L阿托品：阿托品：3mg解磷定：解磷定：2g利尿利尿病例匯報(bào)病例匯報(bào)入入ICU體格檢查：體格檢查： 體溫體溫36.7。神志煩躁神志煩躁，鼻導(dǎo)管吸氧中。，鼻導(dǎo)管吸氧中。全身皮膚及口唇全身皮膚及口唇干燥，無皮膚潮紅干燥，無皮膚潮紅，頭顱無畸形，雙側(cè)瞳孔等大等圓，頭顱無畸形，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑直徑0.45cm，對(duì)光反應(yīng)遲鈍，對(duì)光反應(yīng)遲鈍。呼吸急促

4、，雙肺呼吸音粗，。呼吸急促，雙肺呼吸音粗，可及少可及少量濕羅音。心率量濕羅音。心率125次次/分分。腹部平軟，無壓痛、肌衛(wèi)，腸鳴。腹部平軟，無壓痛、肌衛(wèi)，腸鳴音存在。心電監(jiān)護(hù)：音存在。心電監(jiān)護(hù)：HR 125次次/分，分，R20次次/分，分，BP110/75mmHg,SpO2 100%.輔助檢查：膽堿酯酶：輔助檢查：膽堿酯酶：1855U/L診斷：重度有機(jī)磷中毒（有機(jī)磷診斷：重度有機(jī)磷中毒（有機(jī)磷+氨基甲酸酯類）氨基甲酸酯類）復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU病例匯報(bào)病例匯報(bào)入科后診療計(jì)劃：入科后診療計(jì)劃：1、完善相關(guān)檢查，動(dòng)態(tài)隨訪膽堿酯酶；、完善相關(guān)檢查，動(dòng)態(tài)隨訪膽堿酯酶；2、阿托品

5、化：阿托品微量泵（根據(jù)病情調(diào)整劑量）、阿托品化：阿托品微量泵（根據(jù)病情調(diào)整劑量）3、解毒劑：氯解磷定、解毒劑：氯解磷定4、促進(jìn)毒物排泄：導(dǎo)瀉：杜密克；洗胃，必要時(shí)、促進(jìn)毒物排泄：導(dǎo)瀉：杜密克；洗胃，必要時(shí)CRPP5、堿化尿液，保護(hù)腎功能：碳酸氫鈉、堿化尿液，保護(hù)腎功能：碳酸氫鈉6、保護(hù)臟器功能、保護(hù)臟器功能7、抑酸、保護(hù)胃黏膜、抑酸、保護(hù)胃黏膜復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU病例匯報(bào)病例匯報(bào)阿托品：NS40ml+阿托品50mg(微泵)NS49ml+阿托品5mg(微泵)阿托品1mg 皮下q6H阿托品0.5mg皮下q6H (至病人出院) 治療 氯解磷定：1g1g0.5g0.5g（入科

6、后4日）病例匯報(bào)病例匯報(bào)復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU（膽堿酯酶正常值：430011500U/L，該病人出院當(dāng)天膽堿酯酶2935U/L。）查體：神志清楚，對(duì)答切題，查體合作。全身皮膚、口唇較干燥，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑0.3cm，對(duì)光反應(yīng)遲鈍。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕羅音。心率81次/分。腹部平軟，無壓痛、肌衛(wèi)，腸鳴音存在。心電監(jiān)護(hù)：HR 81次/分，R18次/分，BP101/83mmHg,SpO2 98%.圖1 根據(jù)調(diào)節(jié)阿托品與解磷定的用量，膽堿酯酶量的變化共計(jì)在院天數(shù)13日轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 歸歸復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICUContents病例匯報(bào)1基礎(chǔ)知識(shí)回顧2研

7、究現(xiàn)狀3病例分析及討論4復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU中毒機(jī)制中毒機(jī)制主要毒理作用：抑制神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶活性，使乙酰主要毒理作用：抑制神經(jīng)系統(tǒng)膽堿酯酶活性，使乙酰膽堿堆積膽堿堆積 +有機(jī)磷水解正常生理狀態(tài)下：正常生理狀態(tài)下：乙酰膽堿乙酰膽堿 乙酸+膽堿磷?；憠A酯酶（不可逆性抑制酶,很難自動(dòng)活化） 使膽堿能神經(jīng)受到次序持續(xù)沖動(dòng)，導(dǎo)致先興奮后衰竭的一系列毒蕈堿樣（M樣）、煙堿樣（N樣）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀，嚴(yán)重患者因昏迷和呼吸衰竭而死亡。膽膽 堿堿 酯酯 酶酶大 量 蓄 積+氨基甲酸酯類氨基甲?；憠A酯酶（可逆性抑制酶）中毒程度中毒程度v臨床上臨床上AOPP通常依據(jù)全血或紅細(xì)胞膽

8、堿通常依據(jù)全血或紅細(xì)胞膽堿酯酶活性，分為輕、中、重度中毒。酯酶活性，分為輕、中、重度中毒。v輕度：輕度：50%-70% v中度：中度：30%-50%v重度：重度：30%以下以下Company Logo治療方案及原則治療方案及原則v原則：原則： 首先處理危及生命的情況，維持呼吸，首先處理危及生命的情況，維持呼吸，保證呼吸道通暢，予氣管插管，人工呼吸保證呼吸道通暢，予氣管插管，人工呼吸輔助通氣，維持血壓。輔助通氣，維持血壓。 1、清洗：脫去污染衣物，洗胃（清水，、清洗：脫去污染衣物，洗胃（清水，3-5%NB）Company Logo復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU治療方案及原則治療方

9、案及原則2、解毒治療、解毒治療特效解毒藥的應(yīng)用特效解毒藥的應(yīng)用 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒最理想的治療是膽堿酯有機(jī)磷農(nóng)藥中毒最理想的治療是膽堿酯酶復(fù)活劑與阿托品兩藥合用，應(yīng)用原則是早酶復(fù)活劑與阿托品兩藥合用，應(yīng)用原則是早期、足量、聯(lián)合、重復(fù)用藥期、足量、聯(lián)合、重復(fù)用藥。 楊建中,高冉冉,孫樹強(qiáng),等.兩種不同給藥方式治療有機(jī)磷中毒的臨床療效Meta分析J.中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(6):671-674,682.復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU治療方案及原則治療方案及原則 膽堿酯酶復(fù)活劑：膽堿酯酶復(fù)活劑： 國(guó)內(nèi)推薦使用的肟類復(fù)能劑為氯解磷定國(guó)內(nèi)推薦使用的肟類復(fù)能劑為氯解磷定。 氯解磷定簡(jiǎn)單簡(jiǎn)

10、單(肌內(nèi)注射肌內(nèi)注射)安全安全(其抑制膽堿酯酶的有效劑量比重活其抑制膽堿酯酶的有效劑量比重活化劑量大化劑量大2個(gè)數(shù)量級(jí)個(gè)數(shù)量級(jí))高效高效(是解磷定的是解磷定的15倍倍)復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU治療方案及原則治療方案及原則 抗膽堿藥的應(yīng)用抗膽堿藥的應(yīng)用：與乙酰膽堿爭(zhēng)奪膽堿能受體，：與乙酰膽堿爭(zhēng)奪膽堿能受體，拮抗乙酰膽堿的作用。對(duì)抗呼吸中樞抑制，支氣拮抗乙酰膽堿的作用。對(duì)抗呼吸中樞抑制，支氣管痙攣，肺水腫，循環(huán)衰竭。管痙攣，肺水腫，循環(huán)衰竭。 阿托品：用藥至毒蕈堿樣癥狀明顯好轉(zhuǎn)或患者出阿托品：用藥至毒蕈堿樣癥狀明顯好轉(zhuǎn)或患者出現(xiàn)現(xiàn)“阿托品化阿托品化”表現(xiàn)，達(dá)表現(xiàn)，達(dá)“阿托品化

11、阿托品化后改為維持后改為維持量，以后視病情變化隨時(shí)酌情調(diào)整阿托品用量。量，以后視病情變化隨時(shí)酌情調(diào)整阿托品用量。 （阿托品化即阿托品化即瞳孔較前擴(kuò)大；口 干，皮膚干燥；顏面潮紅；肺部羅音減少或消失，心率心率90100次分。次分。 ）治療方案及原則治療方案及原則中毒程度中毒程度阿托品（阿托品（mg）氯磷定（氯磷定（mg）首量首量重復(fù)量重復(fù)量維持量維持量*首量首量重復(fù)量重復(fù)量間隔時(shí)間間隔時(shí)間*輕度輕度1 12 2首量首量0.750.75q1hq1h1 1q6hq6h2d2d中度中度2 24 4首量首量0.750.751 1q1hq1h2 2q4hq4h2d2d重度重度1 1首量首量1 12 2q1

12、hq1h3 3q4hq4h3d3d1)*:不定時(shí)給藥，以保持輕度阿托品化24-48h為準(zhǔn);2)*:經(jīng)消化道中毒者適用;3）低限量適用于經(jīng)皮中毒，高限量適于口服中毒。4）IM或IV（8-10min推完）抗毒藥物劑量抗毒藥物劑量復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU根據(jù)第17版新編藥物學(xué)和AOPP解毒藥藥品說明書復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICUContents病例匯報(bào)1基礎(chǔ)知識(shí)回顧2研究現(xiàn)狀3病例分析及討論4研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀v 由推薦的用法可見，臨床使用由推薦的用法可見，臨床使用AOPP解毒藥解毒藥物選擇劑量范圍較寬。物選擇劑量范圍較寬。 目前，臨床醫(yī)生主要依據(jù)中毒程度，出現(xiàn)

13、阿目前，臨床醫(yī)生主要依據(jù)中毒程度，出現(xiàn)阿托品化指征，血膽堿酯酶活力上升，中樞神經(jīng)系托品化指征，血膽堿酯酶活力上升，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定或紊亂、衰竭現(xiàn)象好轉(zhuǎn)統(tǒng)、呼吸、循環(huán)功能穩(wěn)定或紊亂、衰竭現(xiàn)象好轉(zhuǎn)等諸多因素，來判別等諸多因素，來判別AOPP解毒藥的給藥劑量是解毒藥的給藥劑量是否達(dá)到救治效果或出現(xiàn)不良反應(yīng)。否達(dá)到救治效果或出現(xiàn)不良反應(yīng)。 AOPP解毒藥救治仍需根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)應(yīng)解毒藥救治仍需根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)應(yīng)用劑量的準(zhǔn)確掌握是一項(xiàng)難題。用劑量的準(zhǔn)確掌握是一項(xiàng)難題。Company Logo研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀Company Logo 最新研究表明，利用藥物動(dòng)力學(xué)研究成果、建立藥最新研究表明

14、，利用藥物動(dòng)力學(xué)研究成果、建立藥物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)模型（物動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)模型（PK-PD）可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給）可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。（使患者處在阿托品化又避免阿托品中毒的發(fā)生）藥。（使患者處在阿托品化又避免阿托品中毒的發(fā)生） 但由于，目前臨床治療但由于，目前臨床治療AOPP的報(bào)道中，多為根據(jù)的報(bào)道中，多為根據(jù)經(jīng)驗(yàn)觀察，經(jīng)驗(yàn)觀察，AOPP解毒藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系未被定量研解毒藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的關(guān)系未被定量研究，究，PK-PD模型暫未建立，處于研究階段，所以目前仍模型暫未建立，處于研究階段，所以目前仍不可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。不可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥。研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀v 另有研究表明，血藥濃度越高，病情越重，阿另有研

15、究表明，血藥濃度越高，病情越重，阿托品用量愈大，托品用量愈大，AOPPAOPP中毒患者血藥濃度與臨床癥狀中毒患者血藥濃度與臨床癥狀輕重程度基本一致。將輕重程度基本一致。將血藥濃度與膽堿酯酶活力血藥濃度與膽堿酯酶活力這這些客觀指標(biāo)結(jié)合，對(duì)些客觀指標(biāo)結(jié)合，對(duì)AOPPAOPP中毒患者病情嚴(yán)重程度作中毒患者病情嚴(yán)重程度作出評(píng)估，從而調(diào)整阿托品用量，避免阿托品用藥的出評(píng)估，從而調(diào)整阿托品用量，避免阿托品用藥的機(jī)械性和盲目性。適當(dāng)?shù)目梢员苊獍⑼衅凡蛔?、過機(jī)械性和盲目性。適當(dāng)?shù)目梢员苊獍⑼衅凡蛔?、過量和中毒。量和中毒。 注：血藥濃度：指藥物吸收后在血漿內(nèi)的總濃度，包括與血漿蛋白結(jié)注：血藥濃度：指藥物吸收后在

16、血漿內(nèi)的總濃度，包括與血漿蛋白結(jié)合的或在血漿游離的藥物，藥物作用的強(qiáng)度與藥物在血漿中的濃度成合的或在血漿游離的藥物，藥物作用的強(qiáng)度與藥物在血漿中的濃度成正比，藥物在體內(nèi)的濃度隨著時(shí)間而變化。正比，藥物在體內(nèi)的濃度隨著時(shí)間而變化。 （有機(jī)磷殺蟲藥在人體吸收后（有機(jī)磷殺蟲藥在人體吸收后6-126-12小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰）小時(shí)血藥濃度達(dá)高峰）Company Logo研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU近年來研究學(xué)者普遍認(rèn)為，通過近年來研究學(xué)者普遍認(rèn)為，通過微量泵控制阿托品使用，能有效微量泵控制阿托品使用，能有效降低病死率，減少阿托品中毒、有機(jī)磷中間綜合征及反跳現(xiàn)象的降低病死

17、率，減少阿托品中毒、有機(jī)磷中間綜合征及反跳現(xiàn)象的發(fā)生率，提高患者的治療搶救成功率，這可能是由于使用微量泵，發(fā)生率，提高患者的治療搶救成功率，這可能是由于使用微量泵，患者藥物持續(xù)進(jìn)入人體，達(dá)到恒速、恒量。其給藥速度和藥物在患者藥物持續(xù)進(jìn)入人體，達(dá)到恒速、恒量。其給藥速度和藥物在人體的代謝速度維持一致，血藥濃度更加穩(wěn)定。在臨床搶救過程人體的代謝速度維持一致，血藥濃度更加穩(wěn)定。在臨床搶救過程中，現(xiàn)多采用阿托品微泵，其療效較好，不良反應(yīng)少。中，現(xiàn)多采用阿托品微泵，其療效較好，不良反應(yīng)少。 目前目前阿托品的用量及用法已逐漸成熟阿托品的用量及用法已逐漸成熟,而肟類化合物在治療而肟類化合物在治療 急急性有機(jī)

18、磷農(nóng)藥中毒方性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒方面仍存在面仍存在較大的分歧。較大的分歧。 李志,何偉峰.阿托品不同給藥方式治療有機(jī)磷中毒的療效分析J.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊,2012;14(1):66-99研究現(xiàn)狀研究現(xiàn)狀復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU矛 盾（解磷定）Johnson等研究提示使用肟類化合物不僅沒有起到解毒效果還增加患者機(jī)械通氣數(shù)、中間綜合征發(fā)生率及死亡率。Buckley等指出現(xiàn)有證據(jù)尚不足以證明肟類化合物對(duì)于治療急性有機(jī)磷中毒的利弊問題。但在國(guó)內(nèi)肟類化合物的已成為急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒常規(guī)使用的解毒藥物另一方面,國(guó)外肟類化合物的用量普遍偏大,世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的氯解磷定劑量為首劑30m

19、g/kg,快速靜推,然后8mg/(kg/h)持續(xù)維持57d,以保證有效血漿濃度4mg/L。而在國(guó)內(nèi)肟類化合物用量普遍偏小,在基層醫(yī)院氯解磷定用量大多數(shù)約在4g/d。用/不用量復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICUContents病例匯報(bào)1基礎(chǔ)知識(shí)回顧2研究現(xiàn)狀3病例分析及討論4病例分析及討論病例分析及討論本病例農(nóng)藥本病例農(nóng)藥 -丙溴滅多威丙溴滅多威復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU10%25%丙溴磷，其中毒為有機(jī)磷丙溴磷，其中毒為有機(jī)磷中毒，故：阿托品化治療中毒，故：阿托品化治療滅多威，屬于氨基甲酸酯滅多威，屬于氨基甲酸酯類。（慎用解磷定治療）類。（慎用解磷定治療）病例分析

20、及討論病例分析及討論復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬金屬醫(yī)院ICU氨基甲酰氨基甲?；憠A酯酶化膽堿酯酶（疏松絡(luò)合物（疏松絡(luò)合物）膽堿酯酶膽堿酯酶肟類膽堿酯酶復(fù)能劑可逆反應(yīng)減慢甚至停止，抑制CHE活性的自然恢復(fù)氨基甲酸酯類慎用解磷定治療氨基甲酸酯類慎用解磷定治療機(jī)機(jī) 制制病例分析及討論病例分析及討論Harris 等認(rèn)為肟類藥物可等認(rèn)為肟類藥物可抑制抑制氨基甲酰氨基甲?；傅幕傅淖詣?dòng)重活自動(dòng)重活過程，使過程，使毒性增加毒性增加。Dawson等研究發(fā)現(xiàn)，有加速脫氨基甲酰等研究發(fā)現(xiàn)，有加速脫氨基甲?；饔谩？赡苁怯捎陔款愃幬锘饔谩？赡苁怯捎陔款愃幬飳?duì)氨基甲酰對(duì)氨基甲?；傅漠惓？臻g排列效應(yīng)引起?；傅漠惓？臻g排列效應(yīng)引起。