慢性乙肝診治新進(jìn)展

1、慢性乙肝診治新進(jìn)展張名均目錄病原學(xué)概況病毒的基因分型、 變異及耐藥病毒的檢測及臨床診斷病毒的治療治療效果的評(píng)估隨訪指標(biāo)乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（hepatitis B virus ,HBV hepatitis B virus ,HBV ）流行病學(xué) 全球20億曾感染HBV，慢性HBV感染者3.5億 我國屬 HBV 感染高流行區(qū)，一般人群 HBsAg陽性率為9.09%，接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51% HBV 主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播；日常工作或生活接觸一般不會(huì)傳染 HBV ；經(jīng)吸血昆蟲傳播未證實(shí)乙型病毒性肝炎臨床及治療病情轉(zhuǎn)慢

2、性主要決定于年齡。電鏡下的電鏡下的 HBVHBVDane顆顆粒粒HBV HBV 的小球形顆粒的小球形顆粒HBV HBV 的管形顆粒的管形顆粒HBV基因組高度壓縮，編碼區(qū)重復(fù)利用，有4中轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。長鏈轉(zhuǎn)錄3.5kb，2.1kbmRNA短鏈轉(zhuǎn)錄2.4kb，0.8kbmRNA P編碼區(qū)：逆轉(zhuǎn)錄酶，RNaseH等 C編碼區(qū)：HBcAg，HBeAg3.5kbmRNA S編碼區(qū)：原S1、原S2蛋白(HBsAg)2.1kbmRNA S編碼區(qū)：S蛋白（HBsAg）2.4kbmRNA X編碼區(qū)：X蛋白0.8kbmRNAHBV基因組復(fù)制HBV感染宿主后脫去核衣殼，基因組DNA進(jìn)入細(xì)胞核經(jīng)DNA聚合酶修復(fù)正鏈缺失部

3、分，形成共價(jià)環(huán)狀雙鏈DNA 以DNA負(fù)鏈為模板，RNA聚合酶轉(zhuǎn)錄出全長為3.5kb的前基因組RNA（線性單鏈） P蛋白，4種脫氧核苷酸前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄合成第一條長鏈（負(fù)鏈）引物易位引物易位合成短鏈（正鏈），同時(shí)未完成合成即被終止，形成未閉合環(huán)狀雙鏈DNA加病毒包膜，病毒釋放核心：雙股環(huán)狀核心：雙股環(huán)狀DNADNA和和DNADNA多聚酶多聚酶內(nèi)衣殼：蛋白質(zhì)，主要為核心抗原（內(nèi)衣殼：蛋白質(zhì)，主要為核心抗原（HBcAg)HBcAg) HBeAgHBeAg也產(chǎn)生于內(nèi)衣殼也產(chǎn)生于內(nèi)衣殼外衣殼：類似包膜，脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì)外衣殼：類似包膜，脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)及蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)由病毒編碼蛋白質(zhì)由病毒編碼 （H

4、BsAg, HBsAg, PreS1,PreS2) PreS1,PreS2) 核心抗原（核心抗原（HBcAg）存在于存在于Dane顆粒上顆粒上血中不能檢出（僅存在于肝細(xì)胞內(nèi)）血中不能檢出（僅存在于肝細(xì)胞內(nèi)）抗原性強(qiáng)，其抗體抗原性強(qiáng)，其抗體HBcAb無中和作用無中和作用 IgM提示提示HBV正在復(fù)制正在復(fù)制 IgG持續(xù)時(shí)間長持續(xù)時(shí)間長 e抗原（抗原（HBeAg）游離存在于血中游離存在于血中與與Dane顆粒出現(xiàn)平行顆粒出現(xiàn)平行有抗原性，抗體有抗原性，抗體HBeAb 是預(yù)后良好的征象是預(yù)后良好的征象 突變株，不產(chǎn)生突變株，不產(chǎn)生HBeAg，不被不被HBeAb識(shí)別識(shí)別n傳染源傳染源 患者或無癥狀患者或

5、無癥狀 HBsAg HBsAg 攜帶者攜帶者n傳播途徑傳播途徑1.1.性接觸和密切接觸性接觸和密切接觸2.2.血液及血制品的傳播血液及血制品的傳播3.3.母嬰傳播母嬰傳播4.4.醫(yī)源性傳播醫(yī)源性傳播 - -不嚴(yán)格集體預(yù)防接種、藥物注射不嚴(yán)格集體預(yù)防接種、藥物注射 - -針刺、紋身等針刺、紋身等 致病性致病性免疫性免疫性n抗抗- -HBs：一般于感染后：一般于感染后4 45 5月陽轉(zhuǎn)，持續(xù)月陽轉(zhuǎn)，持續(xù)6 6個(gè)月或數(shù)年，是個(gè)月或數(shù)年，是保護(hù)性抗體保護(hù)性抗體n抗抗- -HBc：一般于感染后：一般于感染后3 35 5周陽轉(zhuǎn)，無保周陽轉(zhuǎn)，無保護(hù)作用，護(hù)作用，IgM可作為急性乙肝的診斷指標(biāo)，可作為急性乙肝

6、的診斷指標(biāo)，IgG是是HBV既往感染的指標(biāo)既往感染的指標(biāo)n抗抗- -HBe：一般在：一般在HBeAg消失時(shí)出現(xiàn)，是病消失時(shí)出現(xiàn)，是病情開始恢復(fù)的征兆情開始恢復(fù)的征兆 易感人群：易感人群： 母親為母親為 HBsAg HBsAg 陽性的新生兒陽性的新生兒 接觸血液的醫(yī)務(wù)人員、實(shí)驗(yàn)室工作人員和接觸血液的醫(yī)務(wù)人員、實(shí)驗(yàn)室工作人員和 其他人員其他人員 腎透析的患者、血友病患者腎透析的患者、血友病患者 HBsAg HBsAg 陽性患者的配偶和子女陽性患者的配偶和子女 同性戀、異性戀、靜脈藥癮者同性戀、異性戀、靜脈藥癮者20HBVHBV攜帶者攜帶者HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA +ALT

7、肝活檢 -HBeAg(+)HBeAg(+)慢乙肝慢乙肝HBeAg(+)/抗-HBe(-)HBV DNA + ALT/AST + 肝活檢 +HBeAg(-)HBeAg(-)慢乙肝慢乙肝HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA +ALT + 肝活檢 +非活動(dòng)狀態(tài)非活動(dòng)狀態(tài)HBsAgHBsAg攜帶者攜帶者HBeAg(-)/抗-HBe(+)HBV DNA -ALT/AST - 肝活檢 -215年病死率70-86%5年病死率14-20%青少年和成人期5-10%12-25%5年6-15%5年25-30%嬰幼兒期病理：基本病變肝細(xì)胞變性：氣球樣變及嗜酸性變肝細(xì)胞壞死：單細(xì)胞壞死、點(diǎn)狀壞死、灶狀壞死、

8、碎屑樣壞死、橋接壞死、融合壞死炎癥細(xì)胞浸潤：主要為淋巴細(xì)胞間質(zhì)增生：包括Kupffer細(xì)胞增生，間葉細(xì)胞和纖維母細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)增多和纖維化形成病理特點(diǎn) 病理診斷 主要按炎癥活動(dòng)度和纖維化程度進(jìn)行分級(jí)（G）和分期（S） 輕度慢性肝炎：輕度慢性肝炎：G1-2S0-2中度慢性肝炎：中度慢性肝炎：G3S1-3重度慢性肝炎：重度慢性肝炎：G4S2-4慢性乙型肝炎分級(jí)分期標(biāo)準(zhǔn) 炎癥活動(dòng)度（炎癥活動(dòng)度（G）纖維化程度（纖維化程度（S）級(jí) 匯管區(qū)及周圍匯管區(qū)及周圍小葉小葉期期纖維化程度纖維化程度0 無炎癥無炎癥無炎癥無炎癥0無無1 匯管區(qū)炎癥匯管區(qū)炎癥變性及少數(shù)點(diǎn)、灶變性及少數(shù)點(diǎn)、灶狀壞死灶狀壞死灶1匯

9、管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周及小葉內(nèi)纖維化周及小葉內(nèi)纖維化2 輕度碎屑狀壞輕度碎屑狀壞死（死（PN）變性，點(diǎn)、灶狀壞變性，點(diǎn)、灶狀壞死或嗜酸性小體死或嗜酸性小體2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留3 中度中度PN變性、融合壞死或變性、融合壞死或見橋接壞死（見橋接壞死（BN）3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化無肝硬化4 重度重度PNBN范圍廣，多小葉范圍廣，多小葉壞死壞死4早期肝硬化早期肝硬化慢性乙型肝炎重型肝炎肝硬化膽汁性肝硬化肝 癌臨床表現(xiàn)輕度：病情較輕，癥狀不明顯,生化指標(biāo)僅1-2項(xiàng)輕度異常中

10、度：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾腫大,無門脈高壓,白蛋白32g/L、膽紅素85.5mol/L、PTA40%-60%(三項(xiàng)之一)HBV基因分型 HBV基因型的種類：根據(jù)HBV全基因核苷酸序列異源性8或者S基因區(qū)核苷酸序列異源性的原則，目前分為8個(gè)基因型即A，B，C，D，E，F(xiàn)，G和H型。 我國A、B、C、D 4個(gè)基因型都存在。北方城市以基因C型流行為主，由北方至南方，基因B型感染率逐漸增高，廣州和深圳基因B型和C型感染率比例相當(dāng)，少數(shù)民族地區(qū)基因A、D型有較高的感染率，西藏則以D型為主。HBV基因分型的臨床意義基因分型的臨

11、床意義1. 預(yù)測疾病進(jìn)展預(yù)測疾病進(jìn)展 與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。2. 治療方案的選擇治療方案的選擇 HBeAg陽性患者對(duì)干擾素治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型；A基因型患者高于D基因型乙肝的突變 HBV具有病毒復(fù)制產(chǎn)量高(10 病毒 天)和突變率高(10 個(gè)點(diǎn)突變天)的特征 ，高突變源于高復(fù)制，尤其是由于基因組復(fù)制，需先轉(zhuǎn)錄為RNA中間體，而RNA聚合酶又缺乏校正功能。YMDD變異 在乙肝的慢性感染過程中，HBV會(huì)出現(xiàn)一些天然變異的亞種，YMDD就是其中一種，變異株多聚酶催化活性部位對(duì)賀普丁的親和力減低。 此

12、變異并非直接由賀普丁造成 變異株不象野生株那樣有效地復(fù)制，毒力較野生株弱Y= 酪氨酸M= 蛋氨酸V= 纈氨酸D= 天冬氨酸YMDD變異株的臨床結(jié)局如何？ YMDD變異株的出現(xiàn)并非總與藥物失效相關(guān)，絕大多數(shù)出現(xiàn)YMDD變異的病人堅(jiān)持賀普丁的治療仍可獲益，部分病人仍可出現(xiàn)肝病的改善和HBeAg的血清轉(zhuǎn)換。 在某些病人中，這些益處會(huì)降低41 生化學(xué)檢查 - ALT、AST：一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最常用 - 血清膽紅素(BIL)：通常與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān) - 凝血酶原時(shí)間(PT)：反映肝臟凝血因子合成功能 - 膽堿酯酶(ChE)：反映肝臟合成功能，可作參考 - 白蛋白(ALB)：反映肝臟合成功能，

13、A/G可作參考 - 甲胎蛋白(AFP)：出現(xiàn)明顯升高往往提示發(fā)生HCC血清病毒標(biāo)志物乙肝兩對(duì)半 HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb-IgGHBV-DNA 檢測出血清HBV-DNA表示病毒復(fù)制?？乖贵w名稱抗原抗體名稱 臨臨 床床 意意 義義HBsAg HBsAg 陽性陽性感染感染HBV，結(jié)合臨床癥狀診斷，結(jié)合臨床癥狀診斷無癥狀攜帶者（肝功正常，肝切片異常）無癥狀攜帶者（肝功正常，肝切片異常）抗抗HBsHBs陽性陽性恢復(fù)期恢復(fù)期接種疫苗者接種疫苗者抗抗HBcHBc陽性陽性HBcAb-IgM:HBcAb-IgM:提示病毒在體內(nèi)復(fù)制提示病毒在體內(nèi)復(fù)制HBcAb-IgG:HBc

14、Ab-IgG:低低- -既往感染；高既往感染；高- -急性感染急性感染HBeAgHBeAgHBVHBV在體內(nèi)復(fù)制，血清具有傳染性在體內(nèi)復(fù)制，血清具有傳染性抗抗HbeHbe陽性陽性疾病恢復(fù)期疾病恢復(fù)期HBsAgHBeAg 抗-HBs抗-HBe抗-HBc結(jié)果分析結(jié)果分析+-HBV HBV 感染或無癥狀攜帶者感染或無癥狀攜帶者+-急性或慢性乙型肝炎，或無癥急性或慢性乙型肝炎，或無癥狀攜帶者狀攜帶者+-+急性或慢性乙型肝炎（傳染性急性或慢性乙型肝炎（傳染性強(qiáng)，強(qiáng)，“大三陽大三陽”）+-+急性感染趨向恢復(fù)（急性感染趨向恢復(fù)（“小三小三陽陽”）-+既往感染恢復(fù)期既往感染恢復(fù)期-+-既往感染恢復(fù)期既往感染恢

15、復(fù)期-+既往感染既往感染-+-既往感染或接種過疫苗既往感染或接種過疫苗 病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測結(jié)果分析病毒抗原抗體系統(tǒng)檢測結(jié)果分析纖維化指標(biāo) III型前膠原（PCIII）層粘連蛋白（Ln）IV型膠原（Cl-IV）透明質(zhì)酸（HA）影像學(xué)檢查 B超肝彩超造影肝臟CT47 乙肝或HBsAg陽性史超過6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和/或HBV DNA仍陽性者，可診斷為慢性HBV感染慢性慢性乙型肝炎乙型肝炎隱匿性隱匿性慢性乙肝慢性乙肝乙型肝炎乙型肝炎肝硬化肝硬化攜帶者攜帶者 慢性HBV攜帶(耐受)非活動(dòng)性HBsAg攜帶HBeAg(+)HBeAg(-)慢性慢性HBVHBV感染感染代償期失代償期HBsAg(-)，HBV

16、 NDA(+)根據(jù)肝功能損害程度分為輕度/中度/重度分為活動(dòng)期/靜止期ALT正常48 慢性乙型肝炎 - HBeAg陽性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù) 升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變 - HBeAg陰性慢性乙型肝炎： 血清HBsAg和HBV DNA 陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清 ALT持續(xù)或反復(fù)異常,或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變49 乙型肝炎肝硬化 彌漫性纖維化 + 假小葉形成 - 代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh A級(jí)。 可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST 可異常，但尚無明顯肝功

17、能失代償表現(xiàn) - 失代償期肝硬化： 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)。 患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦 病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯肝功能失代償50 攜帶者 - 慢性HBV攜帶者： 血清HBsAg和HBV DNA為陽性， HBeAg或抗-HBe陽性，但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT和AST均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無異常 - 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者： 血清HBsAg陽性、HBeAg 陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到或低 于最低檢測限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上 ALT 均在 正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示 Knodell 肝炎活動(dòng) 指數(shù)(HAI)4或

18、其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)病變輕微 51 慢性乙肝治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長期抑制或消除 HBV ，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死以及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、 HCC 及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間 慢性乙肝治療包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對(duì)癥治療，抗病毒是關(guān)鍵52 抗病毒治療的一般適應(yīng)證： 具有并有或患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常也應(yīng)考慮抗病毒治療53 單項(xiàng)應(yīng)答 - 病毒學(xué)應(yīng)答：指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或 低于檢測下限，或較基線下降2log10 - 血清學(xué)應(yīng)答：指

19、血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn) 換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 - 生化學(xué)應(yīng)答：指血清ALT和AST水平恢復(fù)正常 - 組織學(xué)應(yīng)答：指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程 度改善達(dá)到某一規(guī)定值54 時(shí)間順序應(yīng)答 - 初始或早期應(yīng)答：治療12周時(shí)的應(yīng)答 - 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答：治療結(jié)束時(shí)的應(yīng)答 - 持久應(yīng)答：治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上， 療效維持不變，無復(fù)發(fā) - 維持應(yīng)答：在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢 測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常55 時(shí)間順序應(yīng)答 - 反彈：達(dá)到初始應(yīng)答，但在未更改治療情況下， HBV DNA 水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽 性，可

20、有或無 ALT 升高。有時(shí)也指ALT和AST復(fù)常 后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除 由其他因素引起的ALT和AST升高 - 復(fù)發(fā)：達(dá)到治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，但停藥后 HBV DNA 重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時(shí)亦指ALT和AST在停藥后再 度升高，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT和AST升高56 聯(lián)合應(yīng)答 - 完全應(yīng)答(CR)： HBeAg陽性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 HBeAg陰性慢性乙肝患者-治療后ALT恢復(fù)正常， HBV DNA檢測不出(PCR法) - 部分應(yīng)答(PR)：介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間 - 無應(yīng)答(NR)：未達(dá)到以上

21、應(yīng)答者57 干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素 - 有下列因素可取得較好療效：治療前高 ALT 水 平；HBV DNA2108拷貝/ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝纖維化程度輕；對(duì) 治療依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者。 其中，治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是 預(yù)測療效的主要因素 - 治療12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)預(yù)測療效也很重要58：IFN1b、IFN2a、IFN2b：C-IFN(非人體自然產(chǎn)生的生物合成IFN)：PegIFN-2a、(PegIFN-2b) - 聚乙二醇化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)：保護(hù)以減少抗體、阻止 蛋白降解、降低給藥頻率、延長藥物半衰期 - 派羅欣 (40KD)：有限

22、分布，固定單一劑量給藥 佩樂能 (12KD)：廣泛分布，需按體重調(diào)節(jié)劑量介紹：用于慢性乙型肝炎治療的干擾素59 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療前應(yīng)檢查：生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、 膽紅素、白蛋白及腎功能；血常規(guī)、甲狀腺功 能、血糖及尿常規(guī)；病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、 HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或者水平； 對(duì)中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測血壓； 排除自身免疫性疾??；尿人絨毛膜促性腺激 素(HCG)檢測以排除妊娠60 干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 - 治療過程中應(yīng)檢查：開始治療后的第一個(gè)月應(yīng) 每1-2周檢查 1 次血常規(guī)，以后每月檢查 1 次直至 治療結(jié)束；生化學(xué)指標(biāo)，

23、包括ALT、AST等，治 療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可 每 3 個(gè)月 1 次；病毒學(xué)標(biāo)志，治療開始后每 3 個(gè) 月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA； 其他，每3個(gè)月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常 規(guī)等指標(biāo)；應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)61 干擾素的不良反應(yīng)及其處理 - 流感樣癥候群：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛等 - 一過性骨髓抑制：外周血中白細(xì)胞和血小板減少 如NEU絕對(duì)計(jì)數(shù)0.75109/L，PLT30109/L，應(yīng)停藥 - 精神異常：表現(xiàn)抑郁、妄想癥、重度焦慮等癥狀 - 干擾素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 - 其他少見不良反應(yīng)：腎臟損害、心血管并發(fā)癥

24、等62 干擾素治療的禁忌證 - 絕對(duì)禁忌證：妊娠、精神病史、未控制的癲癇、 未戒斷的酗酒 / 吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性 疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療 前NEU計(jì)數(shù)1.0109/L和PLT計(jì)數(shù)50109/L - 相對(duì)禁忌證：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、 既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血 壓、TBIL51mol/L特別是以間接膽紅素為主者63 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 - 治療前：ALT、AST、BIL、ALB等；HBeAg、 抗-HBe和 HBV DNA基線狀態(tài)或水平；根據(jù)病情 需要，檢測血常規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等 - 治療中：生化學(xué)指標(biāo)治療開始

25、后每月一次連續(xù) 3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月一次；病毒學(xué) 指標(biāo)治療開始后每3個(gè)月檢測一次HBsAg、HBeAg、 抗-HBe 和 HBV DNA；根據(jù)病情需要，檢測血常 規(guī)、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等64 應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時(shí)的監(jiān)測和隨訪 - 無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，于治療1年時(shí) 仍可檢測到HBV DNA，或HBV DNA下降2log10者， 應(yīng)改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1-3月) - 但對(duì)肝硬化或肝功能失代償患者， 不可輕易停藥 65 免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療重要手段之一，但目前缺乏乙肝特異性免疫治療方法 胸腺肽1可增強(qiáng)非特異性免疫功能，不良反應(yīng)小，使用安全。

26、對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽11.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月66 我國臨床研究表明，苦參素(氧化苦參堿)具有改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)及一定的抗HBV作用。但其抗HBV確切療效尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行嚴(yán)格多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國的應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴(yán)格隨機(jī)、對(duì)照研究，其抗病毒療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證67：在肝，傷于脾腎，兼及心肺：毒、濕、熱、瘀：正虛邪留、肝膽濕熱、肝郁脾虛、肝腎陰虛、肝血瘀阻：祛濕解毒、疏肝理氣、健脾益腎：小柴胡湯、茵陳蒿湯、強(qiáng)肝湯介紹：中醫(yī)對(duì)慢性病毒性肝炎治療的認(rèn)識(shí)6

27、8 不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療 HBeAg 陽性或陰性慢性乙型肝炎；序貫治療效果需研究 不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變慢性乙型肝炎患者 已有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí) 干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效需進(jìn)一步證實(shí)69 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 - 慢性 HBV 攜帶者：如肝組織學(xué)Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療；如肝炎病 變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不治療 - 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者：一般不需治療 - 攜帶者應(yīng)每 3-6 個(gè)月進(jìn)

28、行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎 蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT2ULN且同時(shí) HBV DNA陽性，可用IFN或核苷(酸)類似物治療70 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 對(duì)于HBV DNA1105拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療?？蛇x用 IFN(應(yīng)ALT10ULN)或核苷(酸)類似物治療 - 對(duì)HBV DNA陽性但低于1105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測 病情 3 個(gè)月，HBV DNA仍未轉(zhuǎn)陰且ALT異常，則應(yīng) 抗病毒治療71 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉

29、內(nèi)注射，一般療程為6個(gè)月。如有應(yīng)答，為提 高療效亦可延長療程至1年或更長，應(yīng)注意劑量 及療程的個(gè)體化；如治療6個(gè)月無應(yīng)答者，可改 用其他抗病毒藥物 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮下注射，療程 1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定72 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。治療1年時(shí)如 HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT 復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù) 用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次 至少間隔6個(gè)月)仍保持不變者可以停藥 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程參照LAM - 恩替卡

30、韋：0.5mg，每日1次口服。療程參照LAM73 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 對(duì)于HBV DNA1104拷貝/ml，ALT2ULN者， 或ALT2ULN但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI4， 或G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。治療至 檢測不出HBV DNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù) 發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 - 對(duì)達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持 續(xù)HBV DNA陽性且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療74 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 - 普通IFN：5 MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌 肉內(nèi)注射，療程至少1年 - PegIFN-2a：180g，每周1次，皮

31、下注射，療程 至少1年 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。療程至少1年 - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。療程至少1年 - 恩替卡韋：0.5mg(對(duì)拉米夫定耐藥患者為1mg)， 每日1次口服。療程可參照阿德福韋酯75 代償期乙型肝炎肝硬化患者 - HBeAg陽性者治療指征為HBV DNA105 拷貝/ml， HBeAg陰性者為HBV DNA104 拷貝/ml，ALT 正常 或升高。目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC - 拉米夫定：100mg，每日1次口服。無固定療程 - 阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。無固定療程 - 干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可 能，應(yīng)十分慎重

32、。如認(rèn)為有必要宜從小劑量開始76 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 - 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏摺Ｖ委?目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩 或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病 進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局 - 干擾素治療肝硬化可導(dǎo)致肝衰竭，因此屬禁忌證 - 對(duì)于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動(dòng)的失代償期肝硬化 患者，在其知情同意基礎(chǔ)上可給予拉米夫定治療77 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 - 對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 ( 特別 是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使 HBV DNA陰性和ALT正常也應(yīng)在治療前 1 周開始服 用拉米夫定，

33、每日100mg，化療和免疫抑制劑治療 停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間 - 對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療 耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停 用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意！78 肝移植患者 - 應(yīng)于肝移植術(shù)前1-3個(gè)月開始服用拉米夫定，每 日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期 使用拉米夫定和小劑量HBIG(第 1 周每日800IU， 以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑 量和用藥間隔，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 - 對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者, 可選用其他已批準(zhǔn)的 能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物79 其他特殊情況的

34、處理 - 普通IFN治療無應(yīng)答患者：經(jīng)過規(guī)范的普通IFN 治療無應(yīng)答患者，再次應(yīng)用普通IFN治療的療效 很低。可試用PegIFN-2a或核苷(酸)類似物治療 - 強(qiáng)化治療：指在治療初始階段每日應(yīng)用普通IFN 連續(xù)2-3周后改為隔日或每周3次的治療。目前對(duì) 此療法意見不一，因此不予推薦80 其他特殊情況的處理 - 應(yīng)用核苷(酸)類似物發(fā)生耐藥突變后的治療：拉 米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變出現(xiàn)反彈，建議 加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷(酸)類 似物并重疊1-3個(gè)月，或根據(jù)HBV DNA檢測陰性后 撤換拉米夫定；也可使用IFN(建議重疊1-3個(gè)月) - 停用核苷(酸)類似物后復(fù)發(fā)者的治療：如停

35、藥前 無拉米夫定耐藥可再用拉米夫定治療，或其他核 苷(酸)類似物治療。如無禁忌證亦可用IFN治療81 兒童患者 - 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN治療的 適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為 3-6 MU/m2，最大劑量不超過10MU/m2 - 在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的 劑量和療程用拉米夫定治療 82 肝臟炎癥壞死及其所致肝纖維化是疾病進(jìn)展主要病理學(xué)基礎(chǔ)，如有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化發(fā)展 甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是 ALT 水平8

36、3 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于 ALT 明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物 不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用引起不良效應(yīng)84 抗乙型肝炎病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ) 根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎 應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，重視肝組織學(xué)檢查，進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效 85：反映肝內(nèi)型膠原合成，血清含量與肝纖程度一致，與血清球蛋白水平明顯相關(guān)：反映基底膜膠原更

37、新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖過程，是肝纖早期標(biāo)志之一：為基底膜中特有的非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，與肝纖維化活動(dòng)程度及門靜脈壓力呈正相關(guān)：由間質(zhì)細(xì)胞合成，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損的狀況介紹：血清肝纖維化標(biāo)志物及其意義86 干擾素類 - 優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高， 療效相對(duì)持久，耐藥變異較少；缺點(diǎn)是需要注射 給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者 核苷(酸)類似物 - 優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，可用于肝功 能失代償者；缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清 學(xué)轉(zhuǎn)換率低，療效不夠持久，長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐 藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化87ALTALT2

38、2ULNULNHBVHBV DNADNA1 110105 5拷貝拷貝/ /mlmlALTALT 2 2ULNULNALTALT2 2ULNULNHBVHBV DNADNA1 110104 4拷貝拷貝/ /mlml普通普通IFNIFN 或或PegIFNPegIFN -2a-2a或拉米夫定或拉米夫定或阿德福韋酯或阿德福韋酯或恩替卡韋或恩替卡韋 觀察觀察ALTALT升高或升高或肝活檢有中重度炎癥者可肝活檢有中重度炎癥者可考慮治療考慮治療 普通普通IFNIFN 或或PegIFNPegIFN -2a-2a或拉米夫定或拉米夫定或阿德福韋酯或阿德福韋酯或恩替卡韋或恩替卡韋 HBeAgHBeAg陽性陽性HBe

39、AgHBeAg陰性陰性代償性肝病代償性肝病 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎失代償性肝病、失代償性肝病、肝移肝移植、免疫抑制患者植、免疫抑制患者拉米夫定，但對(duì)拉米夫定拉米夫定，但對(duì)拉米夫定耐藥患者可用其他已批準(zhǔn)耐藥患者可用其他已批準(zhǔn)的核苷的核苷( (酸酸) )類似物類似物88：替比夫定(Telbivudine，L-dT，L-dC，L-dA)克拉夫定(Clevudine，L-FMAU)替諾福韋(Tenofovir，TDF)恩曲他濱(Entricitabine，F(xiàn)TC)瑞莫福韋(Remofovir)：合成肽疫苗、基因(核酸)疫苗、抗病毒多肽疫苗介紹：在研的慢性乙型肝炎治療藥物療效評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)指標(biāo)及檢測方法病毒

40、血病毒血清標(biāo)志清標(biāo)志物指標(biāo)物指標(biāo)組織組織學(xué)指學(xué)指標(biāo)標(biāo)l按按20002000年病毒性肝炎防治方案制訂年病毒性肝炎防治方案制訂的標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)l參照參照KnodellKnodell的的HAIHAI指數(shù)指數(shù)l治療前后的肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化分治療前后的肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化分級(jí)分期級(jí)分期lHBsAgHBsAg、抗抗- -HBsHBslHBeAgHBeAg、抗抗- -HBeHBel抗抗- -HBc HBc REF: 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì). 病毒性肝炎防治方案.中華肝臟病雜志，2000，8：324-329療效評(píng)價(jià)生化學(xué)應(yīng)答 完全應(yīng)答: 2次監(jiān)測ALT均復(fù)常(間隔1個(gè)月) 無應(yīng)答：AL

41、T未復(fù)常應(yīng)排除其他藥物或疾病對(duì)應(yīng)排除其他藥物或疾病對(duì)ALTALT升高或下降的影響升高或下降的影響療效評(píng)價(jià)血清免疫學(xué)應(yīng)答 完全應(yīng)答:HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換； 部分應(yīng)答:HBeAg陰轉(zhuǎn)但未出現(xiàn)抗-HBe； 無應(yīng)答：為未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)血清免疫學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生應(yīng)血清免疫學(xué)應(yīng)答時(shí)應(yīng)考慮是否為不能產(chǎn)生HBeAgHBeAg的的HBVHBV變異株；變異株；有條件進(jìn)行有條件進(jìn)行HBeAgHBeAg定量檢測，觀察治療前后動(dòng)態(tài)定量檢測，觀察治療前后動(dòng)態(tài)變化；變化；HBeAgHBeAg陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)陰性的患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)療程療程至少1年，應(yīng)根據(jù)患者的治療應(yīng)答形式不同

42、確定個(gè)體化療程REF：1. Lok AS, et al. Chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(6):1225-12412. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus update on “The management of chronic hepatitis B”. (in press)療效評(píng)價(jià)綜合療效評(píng)價(jià) 完全應(yīng)答：療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)所有指標(biāo)均達(dá)到完全應(yīng)答； 部分應(yīng)答：為療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)介于完全應(yīng)答和無應(yīng)答之間； 無應(yīng)答：療程結(jié)束時(shí)，生化學(xué)、病毒學(xué)和血清免疫學(xué)指標(biāo)均

43、為無應(yīng)答。HBeAgHBeAg陰性伴陰性伴HBV DNAHBV DNA活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患活躍復(fù)制的慢性乙型肝炎患者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)者不進(jìn)行血清免疫學(xué)應(yīng)答評(píng)價(jià)，但應(yīng)進(jìn)行生化學(xué)和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)。和病毒學(xué)指標(biāo)的療效評(píng)價(jià)。療程治療前HBeAg陽性患者 治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到完全應(yīng)答者 建議至少繼續(xù)用藥6個(gè)月 期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全應(yīng)答者可停藥觀察 治療1年時(shí)綜合療效達(dá)到部分應(yīng)答者 建議繼續(xù)用藥直至達(dá)到完全應(yīng)答后,再繼續(xù)用藥至少6個(gè)月 期間每3個(gè)月1次復(fù)查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗-HBe，仍持續(xù)完全

44、應(yīng)答者可停藥觀察 治療1年時(shí)綜合療效仍無應(yīng)答 可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療 病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化患者，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療療程HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復(fù)制 綜合療效完全應(yīng)答者療程至少2年； 對(duì)于完成1年治療仍無應(yīng)答者可改用或加用其他有效 治 療方案。HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之一 HBV是較穩(wěn)定的共價(jià)閉合環(huán)狀DNA結(jié)構(gòu) 一般中西藥不易完全將它清除 一旦停止抗HBV治療，HBV又可以重新復(fù)制HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之二 HBV具有較強(qiáng)的變異性 由于HBV在逆轉(zhuǎn)錄過程中缺乏校正功能 同時(shí)受人體免疫和抗HBV藥物的影響 HBV容易變異 通過改變其

45、DNA上的部分結(jié)構(gòu) 而使原來較有效的藥物作用大大下降HBV感染的疾病與治療學(xué)特征之三 HBV具有泛嗜性 除在肝組織細(xì)胞中存在和復(fù)制外 還廣泛地在膽囊、淋巴、胰腺、胃等器官存在和復(fù)制 停藥半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3-6個(gè)月檢測1次，至少隨訪12個(gè)月 對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每 6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查 對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個(gè)月檢測1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查 對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC

46、高?；颊?40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3-6個(gè)月檢測AFP和腹部 B 超(必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC 對(duì)于肝硬化患者，還應(yīng)每1-2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道 X 線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況肝肝功功能能l包括包括ALTALT、ASTAST、膽紅素、白蛋白膽紅素、白蛋白l治療開始前應(yīng)測定基線水平治療開始前應(yīng)測定基線水平l治療開始后每月治療開始后每月1 1次、連續(xù)次、連續(xù)3 3次次l以后隨改善情況延長到每以后隨改善情況延長到每3 3個(gè)月個(gè)月1 1次次5 監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（一）病病毒毒學(xué)學(xué)標(biāo)標(biāo)志志l治療開始前測定治療開始前測定H

47、BeAgHBeAg和和HBV DNAHBV DNA的基線狀態(tài)或水的基線狀態(tài)或水平；平；l治療開始后每治療開始后每3 3個(gè)月個(gè)月1 1次監(jiān)測次監(jiān)測HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗抗HBeHBe和和HBV DNAHBV DNA；l盡可能做到在治療開始后每月盡可能做到在治療開始后每月1 1次、連續(xù)次、連續(xù)3 3次定量次定量檢測檢測HBV DNAHBV DNA。監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（二）監(jiān)測和隨訪治療過程中的監(jiān)測和隨訪（三） 根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標(biāo)； 肝組織學(xué)：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次； 觀察臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)； 了解患

48、者用藥順應(yīng)性，督促患者配合治療和正規(guī)用藥，告誡患者不能擅自停藥。療效影響因素機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，機(jī)體的免疫狀態(tài)是重要因素之一，ALTALT水平高水平高低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，治療前低是反映機(jī)體免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)，治療前ALTALT水平越高患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答越好水平越高患者對(duì)抗病毒治療的應(yīng)答越好REF：1. Chien RN, et al. Pretherapy alanine transaminase level as a determinant for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine ther

49、apy in patients with chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lanivudine Trial Group. Hepatology. 1999;30:770-774 2. Perrilo RP, et al. Predictors of HBsAg seroconversion in chronic hepatitis B patients treated with lamivudine (abstract). Hepatology 1999;30:317A評(píng)價(jià)基線評(píng)價(jià)基線ALTALT水平時(shí)要排除藥物等因素的影響，基水平時(shí)要排除藥物等因素的

50、影響，基線線ALTALT水平以近水平以近1 1個(gè)月內(nèi)檢測的最高水平為準(zhǔn)個(gè)月內(nèi)檢測的最高水平為準(zhǔn)治療過程中ALT升高的處理查找ALT升高原因 有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒 有無合并細(xì)菌感染 有無酗酒 有無合并酒精性或非酒精性脂肪肝 有無同時(shí)使用其他導(dǎo)致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物 是否按規(guī)定服藥、有無非正規(guī)用藥 是否是疾病本身的波動(dòng)或正處HBeAg血清轉(zhuǎn)換期 如排除以上原因，療程6個(gè)月以上則應(yīng)注意是否出現(xiàn)YMDD變異治療過程中ALT升高的處理ALT升高處理（代償性肝?。?ULN低于治療前水平 可繼續(xù)使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強(qiáng)保肝治療 55mg/dL（85.5mol/

51、L）血清白蛋白血清白蛋白35g/L凝血酶原活動(dòng)度凝血酶原活動(dòng)度60%（或較正常對(duì)照延長（或較正常對(duì)照延長4秒）秒）明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性膜炎、黃疸進(jìn)行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進(jìn)行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等?？s小、肝性腦病及上消化道出血等。停藥-復(fù)發(fā)-再治療l慢性乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎治療困難，持續(xù)應(yīng)答率低、復(fù)發(fā)率較高，常需率較高，常需“再治療再治療”l拉米夫定治療有效的患者停藥復(fù)發(fā)后再次治療拉米夫定治療有效的患者停藥復(fù)發(fā)后再次治療仍然

52、有效仍然有效l建議對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治建議對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法療，也可改用其他有效治療方法 停藥-復(fù)發(fā)-再治療HBeAg陰性患者停藥復(fù)發(fā)的處理l對(duì)于對(duì)于HBeAgHBeAg陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療陰性的患者，經(jīng)拉米夫定治療2 2年后年后HBV DNAHBV DNA陰轉(zhuǎn)和陰轉(zhuǎn)和ALTALT復(fù)常，可繼續(xù)治療復(fù)常，可繼續(xù)治療l如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上如果患者由于各種原因要求停藥，應(yīng)按上述原則同樣處理述原則同樣處理治療期間治療期間YMDDYMDD變異株的變異株的出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理出現(xiàn)、臨床表現(xiàn)及處理l發(fā)生率：常發(fā)生在治療發(fā)生率

53、：常發(fā)生在治療6 6個(gè)月以后，個(gè)月以后，1 1年時(shí)發(fā)生率為年時(shí)發(fā)生率為14%-32%14%-32%，并隨治療時(shí)，并隨治療時(shí)間延長逐漸增高間延長逐漸增高l臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)：HBV DNAHBV DNA水平升高，或伴水平升高，或伴ALTALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益續(xù)拉米夫定治療大多數(shù)仍可獲益YMDDYMDD變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報(bào)道，應(yīng)引起重視，但其因果變異株出現(xiàn)后發(fā)生的肝炎加重偶有報(bào)道，應(yīng)引起重視，但其因果關(guān)系尚不明確關(guān)系尚不明確l處理：可參照本共識(shí)處理：可參照本共識(shí)“治療過程中治療過程中ALTALT升高的處理升高的處理”REF： 1. Kobayashi S, et al. Detection of YMDD motif mutations in some lamivudine-untreated asymptomatic hepatitis B virus carriers. J Hepatol 2001;34:584-586 2. Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States