晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療策略

1、晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的策略轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC)：概述在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會(huì)接受輔助治療，但是仍有30%-40%會(huì)發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年.轉(zhuǎn)移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59 73%2+年軟組織19 30%3+年肺實(shí)質(zhì)62 71%6 12個(gè)月胸膜46 51%2年肝35 65%4個(gè)月腦16 30%1 4個(gè)月Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.Jackisch C, presented at 2010 ES

2、MO.轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療 過(guò)去十年，中位生存期有所改善 1991年：14個(gè)月；2001年：22個(gè)月 與生存改善相關(guān)的可能因素有： 新的全身治療方法 對(duì)腫瘤生物學(xué)、靶向治療更好的理解 支持治療的進(jìn)步 盡管有新發(fā)展，但長(zhǎng)期生存依然是一大挑戰(zhàn)Rugo H, presented in 2011.轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo) 轉(zhuǎn)移性乳腺癌是不可治愈的 治療目標(biāo)： 延緩疾病進(jìn)展 緩解癥狀 改善生活質(zhì)量 延長(zhǎng)生存Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.晚期乳腺癌治療選擇依據(jù)晚期乳腺癌治療選擇依據(jù)疾病因素患者因素l DFSl 既往治療和療效既往治

3、療和療效l 分子分子marker：ER/PR,HER2l 腫瘤負(fù)荷腫瘤負(fù)荷l 需要快速控制的疾病需要快速控制的疾病/癥狀癥狀l 患者意愿l 年齡l 月經(jīng)狀態(tài)l 一般狀況和合并癥l 社會(huì)經(jīng)濟(jì)和心理因素l 所在國(guó)家的醫(yī)保狀況晚期HR+乳腺癌治療： 化療Versus內(nèi)分泌治療MBC患者一線(xiàn)治療選擇的現(xiàn)狀患者一線(xiàn)治療選擇的現(xiàn)狀一線(xiàn)化療 vs. 一線(xiàn)內(nèi)分泌治療中國(guó)vs韓國(guó)激素受體陽(yáng)性乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者中國(guó)的回顧性分析中國(guó)的回顧性分析139例激素受體陽(yáng)性乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，一例激素受體陽(yáng)性乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，一線(xiàn)化療者線(xiàn)化療者99例，一線(xiàn)內(nèi)分泌治療者例，一線(xiàn)內(nèi)分泌治療者40例例,

4、一線(xiàn)化療比例一線(xiàn)化療比例71.2%，一線(xiàn)內(nèi)分泌比，一線(xiàn)內(nèi)分泌比例例28.8%， 139例患者中位例患者中位OS為為61個(gè)月個(gè)月1同期韓國(guó)學(xué)者報(bào)道同期韓國(guó)學(xué)者報(bào)道146例乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者例乳腺癌單純骨轉(zhuǎn)移患者(85%HR+，8.2%HER2+，6.8%TN)，一線(xiàn)化療比例為，一線(xiàn)化療比例為32.9%，一線(xiàn)內(nèi)分泌比例，一線(xiàn)內(nèi)分泌比例45.9%，HR+亞組患者中位亞組患者中位OS為為65個(gè)月個(gè)月21.徐兵河等. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2012;92(46):3279-3282.2. Lee SJ , et al. Cancer Res Treat.2011,43(2):89-95.一線(xiàn)化療一線(xiàn)內(nèi)分泌治療

5、接受治療的患者比例，%歐洲晚期乳腺癌一線(xiàn)治療選擇比例Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress. PCN 59.隊(duì)列與平均治療時(shí)間(一線(xiàn)三線(xiàn))診斷為ABC時(shí)的乳腺癌病史輔助治療一線(xiàn)治療二線(xiàn)治療三線(xiàn)治療x62%(n=218)20.9個(gè)月Y7%(n=26)22.9個(gè)月任何(或無(wú))(n=102 Tx,116 無(wú))任何(或無(wú))(n=17 Tx,9 無(wú))內(nèi)分泌治療TT(n=218)化療HTTT(n=218)任何(或無(wú))(n=69 Tx,149 無(wú))39周24周28周內(nèi)分泌治療TT(n=26)內(nèi)分泌治療TT(n=26)化療HTTT(n=

6、26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7個(gè)月任何(或無(wú))(n=86 Tx,25 無(wú))化療HTTT(n=111)任何治療(n=111)任何(或無(wú))(n=38 Tx,73 無(wú))28周34周25周激素難治性乳腺癌復(fù)發(fā)乳腺癌(輔助治療期間復(fù)發(fā))復(fù)發(fā)乳腺癌(輔助治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā))復(fù)發(fā)乳腺癌 (1年復(fù)發(fā))初始ABC新確診ABC為主輔助治療后超過(guò)1年復(fù)發(fā)的ABC為主輔助治療期間或治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)的ABC為主兩組所有患者均接受內(nèi)分泌一線(xiàn)治療，占總?cè)巳旱?9%回顧性分析比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、瑞典和荷蘭355例HR+HER2- ABC患者的臨床資料內(nèi)分泌 vs. 細(xì)胞毒治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的RCT：O

7、S由于毒性較小，生存相似，初始內(nèi)分泌治療是絕經(jīng)后MBC患者是更為合適的治療選擇ANZBCTG. J Clin Oncol 1986; 4:186-193.TAM vs. AC vs. TAM+AC中位OS：21個(gè)月 vs. 18個(gè)月 vs. 20個(gè)月P0.0501224364860720.00.20.40.60.81.0TAM+ACACTAM生存時(shí)間 (月)根據(jù)初始治療方法的OS (%)The response rate to initial TAM (22.1%) was inferior to that for AC (45.1%), and for TAM plus AC (51.3%)

8、. However, patients randomized to the sequence TAM followed by AC showed a 42.5% overall tumor response to sequential protocol therapy, similar to the 46.9% for those randomized to AC followed by TAMA randomized trial in postmenopausal patients with advanced breast cancer comparing endocrine and cyt

9、otoxic therapy given sequentially or in combination. The Australian and New Zealand Breast Cancer Trials Group, Clinical Oncological Society of Australia.2013年年CSCO年會(huì)廈門(mén)年會(huì)廈門(mén) 治療方法治療方法CSCO發(fā)起的47家研究中心MBC 調(diào)研項(xiàng)目N=200 （1:1）ER+和/或PR+、Her-2-一線(xiàn)解救化療(N=100)內(nèi)分泌治療(N=100)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)一線(xiàn)化療組與內(nèi)分泌治療組的有效

10、率一線(xiàn)化療組與內(nèi)分泌治療組的有效率2013年年CSCO年會(huì)廈門(mén)年會(huì)廈門(mén) CBR（%）NCBR（%）P化療組100670.333內(nèi)分泌治療組10069一線(xiàn)化療組與內(nèi)分泌組治療的臨床獲益率2013年年CSCO年會(huì)廈門(mén)年會(huì)廈門(mén) EventEvent（% %）TTPTTP（周）（周）P P內(nèi)分泌治療組(A組)82480.589化療組(B組)3652一線(xiàn)化療組與內(nèi)分泌組治療的疾病進(jìn)展時(shí)間晚期乳腺癌一線(xiàn)化療與內(nèi)分泌治療對(duì)比的晚期乳腺癌一線(xiàn)化療與內(nèi)分泌治療對(duì)比的Meta分析分析RCT薈萃分析：化療 vs. 內(nèi)分泌治療MBC腫瘤緩解率較高Wilcken N, et al. The Cochrane Libra

11、ry 2011;(7):CD002747.內(nèi)分泌(n/N)化療(n/N)Clavel 1982Taylor 1986Tashiro 1990Dixon 1992ANZBCTG 1986Priestman 1978總體 (95% CI)總事件：131內(nèi)分泌；110化療異質(zhì)性: Chi2=22.66, df=6(P=0.00092): I2=74%總效應(yīng)檢驗(yàn): Z=2.06(P=0.040)8.8%39.3%8.7%3.7%23.4%9.1%100.0%0.45 0.16, 1.300.80 0.56, 1.141.62 0.87, 3.001.75 0.57, 5.362.04 1.37, 3.

12、052.09 1.10, 3.961.25 1.01, 1.540.1 0.2 0.512510Goldenberg 197525/11310/3443/9910/304/3010/473938/404/3033/9514/267/3051/11320/453742/357.0%0.29 0.06, 1.26研究或亞組RRM-H,Fixed, 95%CI權(quán)重Risk RatioM-H,Fixed, 95%CI支持內(nèi)分泌支持化療RCT薈萃分析：化療 vs. 內(nèi)分泌治療MBC24個(gè)月死亡率無(wú)顯著差異Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD

13、002747.支持內(nèi)分泌支持化療Dixon 1992Tashiro 1990ANZBCTG 1986Taylor 1986Clavel 1982Priestman 1978總體 (95% CI)總事件：193內(nèi)分泌；190化療異質(zhì)性: Chi2=9.94, df=5(P=0.08): I2=50%總效應(yīng)檢驗(yàn): Z=0.54(P=0.59)18/3013/3060/11349/9516/3437/4714/3015/2673/11350/869/3029/456.5%10.6%39.9%29.6%5.9%7.4%100.0%1.71 0.62, 4.770.56 0.19, 1.620.62 0

14、.36, 1.060.77 0.43, 1.382.07 0.74, 5.822.04 0.81, 5.160.92 0.68, 1.250.1 0.2 0.512510349330內(nèi)分泌(n/N)化療(n/N)研究或亞組權(quán)重大樣本研究Odds RatioM-H,Fixed, 95%CIOdds RatioM-H,Fixed, 95%CIRCT薈萃分析：化療 vs. 內(nèi)分泌治療MBC總死亡率風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)顯著差異Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.0.1 0.2 0.512510Dixon 1992Tashiro 1990

15、ANZBCTG 1986Taylor 1986Clavel 1982Priestman 1978總體 (95% CI)異質(zhì)性: Chi2=9.22, df=5(P=0.10): I2=46%總效應(yīng)檢驗(yàn): Z=0.66(P=0.51)18/3023/3095/11368/9917/3440/4714/3024/26100/11369/9516/3033/454.8%8.7%39.1%29.0%3.6%14.9%100.0%0.76 0.34, 1.660.76 0.42, 1.360.85 0.65, 1.120.84 0.61, 1.161.61 0.65, 4.001.65 1.06, 2.

16、570.94 0.79, 1.12內(nèi)分泌(n/N)化療(n/N)研究或亞組Hazard RatioExp(O-E/V),fixed,95%CI權(quán)重支持內(nèi)分泌支持化療Hazard RatioExp(O-E/V),fixed,95%CI大樣本研究薈萃分析中，化療vs.內(nèi)分泌 較高的緩解率并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為生存獲益Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.結(jié)局結(jié)局/亞組名稱(chēng)亞組名稱(chēng)研究數(shù)研究數(shù)患者數(shù)患者數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)方法效應(yīng)大小效應(yīng)大小腫瘤緩解率腫瘤緩解率 (包括包括Rosner的研究的研究)9874Peto OR (Peto,

17、Fixed, 95%CI)1.42 (1.06, 1.90)腫瘤緩解率腫瘤緩解率7767RR (M-H, Fixed, 95%CI)1.25 (1.01, 1.54)12個(gè)月死亡率個(gè)月死亡率6679OR (M-H, Fixed, 95%CI)1.03 (0.74, 1.43)24個(gè)月死亡率個(gè)月死亡率6679OR (M-H, Fixed, 95%CI)0.92 (0.68, 1.25)總死亡率的總死亡率的HR6692HR (95%CI)0.94 (0.79, 1.12)總死亡率的總死亡率的HR (不包括不包括Priestman的研究的研究)5600HR(95%CI)0.84 (0.70-1.02

18、)RR: Risk Ratio; OR: Odds Ratio; HR : Hazard ratio 各大指南均建議HR+MBC首選內(nèi)分泌治療，除非疾病需快速控制或存在內(nèi)分泌耐藥顧慮1. NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18.2. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii11-9. 3. Cardoso F, et al. Breast 2012;21:242-52.lER和/或PR陽(yáng)性復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者適用初始內(nèi)分泌治療除非腫瘤為臨床進(jìn)展性疾病必須得到快速緩解

19、或腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療是否敏感存有疑慮，內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的優(yōu)選2013 NCCN 12011 ESMO 22012 ABC1 3l內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性疾病患者的優(yōu)選，即使在伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中，除非存有對(duì)內(nèi)分泌耐藥的顧慮或證據(jù)或需要疾病快速緩解NCCN指南推薦：內(nèi)分泌敏感型患者建議優(yōu)選連續(xù)三次內(nèi)分泌治療方案NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18. 多項(xiàng)國(guó)際指南強(qiáng)調(diào)了內(nèi)分泌一線(xiàn)，二線(xiàn)，甚至是三線(xiàn)治療在基于激素受體陽(yáng)性及潛在內(nèi)分泌反應(yīng)性選擇的患者中的地位。Montemurro F, et al. Exper

20、t Opin Pharmacother 2012;13:2143-56.晚期HR+乳腺癌： 一線(xiàn)內(nèi)分泌治療R R 腫瘤進(jìn)展或患者死亡 北美0027歐洲0030 R 腫瘤進(jìn)展或患者死亡 EORTC10951 R RP025絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線(xiàn)內(nèi)分泌治療1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758.2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748.3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:25964 Paridaens et al . J Clin Oncol 2008 ;2

21、6:4883.阿那曲唑20mg/天他莫西芬20mg/天來(lái)曲唑2.5mg/天他莫西芬20mg/天來(lái)曲唑2.5mg/天他莫西芬20mg/天進(jìn)展R R 腫瘤進(jìn)展或患者死亡 北美0027歐洲0030阿那曲唑1mg/天他莫西芬20mg/天依西美坦25mg/天他莫西芬20mg/天患者基本情況患者基本情況患者數(shù)目激素狀態(tài)ER或/和PR轉(zhuǎn)移情況僅軟組織轉(zhuǎn)移 僅骨轉(zhuǎn)移 軟組織+骨轉(zhuǎn)移內(nèi)臟轉(zhuǎn)移治療情況接受內(nèi)分泌治療無(wú) 來(lái)曲唑3( P025)907TAM=454LET=45366.0%25.2%15.5%14.9%12.4%18.4%68.5%（北美）阿那曲唑 1（0027 ）353 TAM=182ANA=1718

22、6.1%14.4%24.9%11.3%48.2%19.5%60.3%（歐洲）阿那曲唑 2（0030）668TAM=328ANA=34034.6%35.0%14.8%15.9%34.0%11.4%69.6% 依西美坦 4 EORTC 10951371TAM=189EXE=18286.5%17.5%11.6%23.7%47.2%21.3%58.2%25研究結(jié)果患者數(shù)目客觀有效率 (%)臨床受益率 (%) TTP (mo)TTF (mo) 總生存期 (mo)來(lái)曲唑3( P025)907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30（北美）阿

23、那曲唑 1（0027 ）353 21 vs 17 59 vs 46*11.1 vs 5.6*7.6 vs 5.433 vs 32（歐洲）阿那曲唑 2（0030）66832.9 vs 32.656.2 vs 55.58.2 vs 8.36.2 vs 6.038 vs 42*Statistically significant 依西美坦 4 EORTC 1095137146 vs 3167 vs 499.9 vs 5.8N.AN.A1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758.2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18

24、:3748.3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:25964 Paridaens et al . J Clin Oncol 2008 ;26:4883.不良事件患者數(shù)目關(guān)節(jié)痛（%）骨痛（%）靜脈血栓（%）便秘（%）腹瀉(%)惡心(%)嘔吐(%)潮熱(%)陰道出血(%)來(lái)曲唑3( P025)90714vs13 20vs18 15vs16 18vs15（北美）阿那曲唑 1（0027 ）353 1.2 vs 2.217.1 vs 12.630.6vs 34.114.7vs 12.1 36.5 vs 24.21.2 vs 3.8（歐洲）阿那曲唑 2（0030）

25、6686.3 vs 6.10.6vs 3.06.3vs 8.53.3 vs 3.012.5 vs 13.43.9vs 4.319.6vs 18.11.2vs 2.4 依西美坦 4 EORTC 1095137111.5 vs 5.3 3.8 vs 5.81.6 vs 2.18.2 vs 12.28.8vs 2.917.0 vs 24.0 8.2 vs 6.935.1 vs 38.11.1vs 3.727 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線(xiàn)治療中，AI（依西美坦、阿那曲唑、來(lái)曲唑），比他莫西芬有更高的有效率，可獲得更長(zhǎng)的無(wú)進(jìn)展生存期。 AI在療效和毒性方面不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可用于絕經(jīng)后晚期一線(xiàn)內(nèi)分泌治療。小小

26、結(jié)結(jié)晚期HR+乳腺癌： 二線(xiàn)內(nèi)分泌治療盡量不重復(fù)使用輔助治療或一線(xiàn)治療用過(guò)的藥物非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來(lái)曲唑）治療失敗可選甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑（依西美坦）RV Laffaioli et al. British Journal of Cncer.2005；92：1621-1625.依西美坦與非甾體類(lèi)芳香化酶抑制劑無(wú)交叉耐藥性非甾體類(lèi)AI失敗后換用甾體類(lèi)AI臨床證據(jù)探索性、開(kāi)放、隨機(jī)、II期研究絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性晚期乳腺癌(N=103)瑞寧得1mg/d PO(n=52)依西美坦25mg/d PO(n=51)R主要終點(diǎn)：ORR探索性次要終點(diǎn)：交叉入組后(二線(xiàn)) ORR、CBR、TTP治療

27、直至疾病進(jìn)展*根據(jù)研究者判斷，進(jìn)展后允許交叉入組Llombart-Cussac A, et al. Cancer. 2012 Jan 1;118(1):241-7.AE (n=12)：中位 4.4個(gè)月EA (n=16)：中位 2.0個(gè)月HR=4.0195%CI=1.64-9.81時(shí)間 (月)TTP0.80.60.40.20.00412161.08樣本量過(guò)小非研究預(yù)設(shè)終點(diǎn)循證醫(yī)學(xué)級(jí)別低HR陽(yáng)性的陽(yáng)性的MBC總生存改善不顯著總生存改善不顯著內(nèi)分泌耐藥乳腺癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與ER信號(hào)傳導(dǎo)的交叉對(duì)話(huà)Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-253

28、5.n 乳腺癌內(nèi)分泌治療主要通過(guò)ER/PR起作用n ER信號(hào)通路和其他信號(hào)傳導(dǎo)通路間的crosstalk是引起內(nèi)分泌治療耐藥的重要原因n 因此，阻斷和ER有crosstalk的信號(hào)傳導(dǎo)通路是解決內(nèi)分泌治療耐藥的理想方案n Pi3k- Akt mTOR是其中的一條重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子受體血漿細(xì)胞膜細(xì)胞漿ER靶向基因轉(zhuǎn)錄核非核的/非基因組的核的/基因組的晚期HR+乳腺癌：內(nèi)分泌耐藥后治療BOLERO-2中有17%的患者既往接受過(guò)芙仕得治療,提示芙仕

29、得序貫mTOR抑制劑能夠獲益*每組均有50%的患者接受3次治療 絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌既往非甾體類(lèi)AI治療后進(jìn)展*依西美坦 25 mg/d +依維莫司 10 mg/d(n = 485)依西美坦 25 mg/d +安慰劑(n = 239)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R 主要終點(diǎn)：PFS (研究者評(píng)估)2:1Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.724例患者既往接受內(nèi)分泌治療EVE+EXE (n=485)PLB+EX

30、E (n=239) 氟維司群17%16%BOLERO-2: 聯(lián)合組顯著延長(zhǎng)PFSBaselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012依維莫司+依西美坦(中位PFS 6.9個(gè)月)安慰劑+依西美坦(中位 PFS 2.8個(gè)月)10080604020006121824303642485460667278HR 0.43(95%CI 0.35-0.54)Log rank 檢驗(yàn)P0.001事件發(fā)生率(%)local評(píng)估時(shí)間 (周)PFS分層分析：既往接受過(guò)治療的次數(shù)越多，獲益越大Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:52

31、0-529.亞組No.HR (95% CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治療次數(shù)123最近的治療AI抗雌激素其他最近治療的目的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的姑息性治療輔助治療既往氟維司群治療是否既往化療是僅新輔助或輔助治療轉(zhuǎn)移性疾病的治療 (有或無(wú)新輔助或輔助治療)否孕激素受體陽(yáng)性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑依維莫司聯(lián)合組不良事件發(fā)生率高于依西美坦組Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.截止

32、2011/2依維莫司+依西美坦 (n=482)安慰劑+依西美坦 (n=238)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)粘膜炎 (%)56801110皮疹 (%)3610600乏力 (%)33312610腹瀉 (%)30211610食欲減退 (%)29101010惡心 (%)27112710高血糖 (%)1341210依維莫司聯(lián)合組3/4級(jí)不良事件發(fā)生率高于依西美坦組3/4級(jí)不良事件發(fā)生率 (%)Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑依維莫司聯(lián)合組因不良事件中止治療的發(fā)生率可高達(dá)19%因不良事

33、件中止治療率 (%)Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.LoRusso PM. Oncology 2013; 84:43-56.EVE=依維莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰劑TAMRAD對(duì)照組的結(jié)果提示AI失敗后使用TAM療效不佳Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-27

34、24.絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌既往接受AI治療(輔助或轉(zhuǎn)移性)他莫昔芬 20 mg/d +依維莫司 10 mg/d(n =54)他莫昔芬 20mg/d*(n = 57)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性或患者決定R 主要終點(diǎn)：6個(gè)月臨床獲益率次要終點(diǎn)：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬組患者 (%)氟維司群在AI治療失敗的患者中療效研究設(shè)計(jì)人群OS/PFS（TTP）(month)CBRCONFIRM(n=736)氟維司群500mgvs氟維司群250mg2nd line (post-AO +post-AI)PFS: 6.5 vs 5.5 OS:26.4 vs 22.345.6

35、% vs 39.6%FIRST (n=205)氟維司群500mg vs瑞寧得1st line(post-AO + post-AI)TTP: 23.4 vs 13.172.5% vs 67.0%John F.R. Robertson, et al.J Clin Oncol 27:4530-4535. 2009Angelo Di Leo, 2012 SABCS Oral Presentation氟維司群是一類(lèi)新型甾體類(lèi)雌激素受體拮抗劑，主要用于抗雌激素治療無(wú)效的HR陽(yáng)性絕經(jīng)后晚期乳腺癌治療。氟維司群與依西美坦治療非甾體類(lèi)AI獲得性耐藥MBC的薈萃分析 (EFECT & SoFEA）)EFECT：NSAI治療后進(jìn)展/復(fù)發(fā)的HR+ ABC (全球138個(gè)中心/693例)SoFEA： 既往NSAI治療