液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

1、 液體制劑生產(chǎn)技術(shù)液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第一節(jié)第一節(jié) 知識準(zhǔn)備知識準(zhǔn)備一、液體制劑的含義與特點一、液體制劑的含義與特點 二、液體制劑的分類二、液體制劑的分類四、增加藥物溶解度的方法四、增加藥物溶解度的方法 三、常用溶媒三、常用溶媒 五、常用附加劑五、常用附加劑液體制劑的含義液體制劑的含義液體制劑系指藥物在一定液體制劑系指藥物在一定條件下，以不同的條件下，以不同的分散方分散方式式和不同的分散程度分散和不同的分散程度分散于分散介質(zhì)中所形成的液于分散介質(zhì)中所形成的液體分散體系。體分散體系。分散方式（溶解、溶解、分散方式（溶解、溶解、膠溶、乳化、混懸等）膠溶、乳化、混懸等）分散程度（離子、分子、分散程度（離

2、子、分子、膠粒、液滴、微?；蚱浠炷z粒、液滴、微?；蚱浠旌闲问降龋┖闲问降龋┮后w制劑的特點液體制劑的特點穩(wěn)定性較差，穩(wěn)定性較差，貯藏、運輸不方便貯藏、運輸不方便分散度大、吸收分散度大、吸收快、作用迅速；易快、作用迅速；易控制藥物濃度，可減控制藥物濃度，可減少固體藥物口服后由少固體藥物口服后由于局部濃度過高而引于局部濃度過高而引起的胃腸道刺激性；起的胃腸道刺激性；便于分劑量和服用便于分劑量和服用常用溶媒常用溶媒1制成可溶性鹽類 2引入親水基團3使用混合溶劑 4加入助溶劑5加入增溶劑u增加藥物溶解度的方法藥物分子中若含有酸性或堿性基團，則可用堿或酸與其成鹽，使成為離子型極性化合物而增溶。 1制成可溶

3、性鹽類2引入親水基團將親水基團引入難溶性藥物分子中可增加在水中的溶解度。 當(dāng)混合溶劑中各溶劑的量處于一定比例時，藥物在復(fù)合溶劑中的溶解度與其在各單一溶劑中的溶解度相比出現(xiàn)極大值，稱潛溶，此混合溶劑稱為潛溶劑。3使用混合溶劑難溶性藥物當(dāng)加入第三種物質(zhì)時，能夠藥物在水中的溶解度而不降低其生物活性，稱助溶，第三種物質(zhì)稱助溶劑。常用的助溶劑：某些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉、水楊酸鈉等；酰胺化合物，如烏拉坦、乙酰胺等；某些無機化合物，如碘化鉀、氯化鈉等4使用助溶劑第二節(jié)第二節(jié) 真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)一、知識準(zhǔn)備一、知識準(zhǔn)備二、真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)二、真溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)

4、三、典型品種舉例三、典型品種舉例v 真溶液型制劑是指藥物以分子或離子（直徑在真溶液型制劑是指藥物以分子或離子（直徑在1nm1nm以下）以下）狀態(tài)分散在液體分散媒中，制成供內(nèi)服或外用的溶液型制狀態(tài)分散在液體分散媒中，制成供內(nèi)服或外用的溶液型制劑，屬于均勻分散系。劑，屬于均勻分散系。v特點特點 藥物在分散媒中分散度最大，分散最均藥物在分散媒中分散度最大，分散最均勻；澄明，可通過半透膜；吸收迅速，湊效勻；澄明，可通過半透膜；吸收迅速，湊效快；分劑量準(zhǔn)確?？欤环謩┝繙?zhǔn)確。u制法制備方法有三種，包括溶解法、稀釋法和化學(xué)反應(yīng)法。 藥物稱量溶解包裝質(zhì)量檢查濾過 溶解法制備流程圖溶解法制備流程圖操作要點u取總

5、量1/23/4的溶劑加入藥物攪拌溶解；u小量藥物或附加劑或溶解度小的藥物應(yīng)先溶解；u難溶性藥物采用適當(dāng)方法增加溶解度，溶解緩慢的藥物采用粉碎、攪拌或加熱等措施加快溶解；u液體藥物及揮發(fā)性藥物應(yīng)最后加入；u溶劑應(yīng)通過濾器加至全量。溶解法操作要點v 2 2稀釋法稀釋法 是將高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液加是將高濃度溶液或易溶性藥物的濃貯備液加溶劑稀釋到治療濃度范圍內(nèi)的方法。本法適用于濃溶液或溶劑稀釋到治療濃度范圍內(nèi)的方法。本法適用于濃溶液或易溶性藥物的濃貯備液等原料。易溶性藥物的濃貯備液等原料。v 3 3化學(xué)反應(yīng)法化學(xué)反應(yīng)法 是利用化學(xué)反應(yīng)制備溶液的方法。本法是利用化學(xué)反應(yīng)制備溶液的方法。本法適

6、用于原料藥物缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況、如氫氧化適用于原料藥物缺乏或不符合醫(yī)療要求的情況、如氫氧化鈣溶液可用其化學(xué)純品溶解于水制備，也可用氧化鈣與水鈣溶液可用其化學(xué)純品溶解于水制備，也可用氧化鈣與水經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制得。經(jīng)化學(xué)反應(yīng)制得。v 4 4水蒸氣蒸餾法水蒸氣蒸餾法 取含揮發(fā)性成分的中藥材一定量，適取含揮發(fā)性成分的中藥材一定量，適當(dāng)粉碎后，置蒸餾器中，加適量的蒸餾水浸泡一定時間后當(dāng)粉碎后，置蒸餾器中，加適量的蒸餾水浸泡一定時間后通入水蒸氣蒸餾。至蒸餾液達到規(guī)定量。一般約為藥材重通入水蒸氣蒸餾。至蒸餾液達到規(guī)定量。一般約為藥材重的的6 61010倍，除去過量未溶解的揮發(fā)油，必要時濾過澄清倍，除去過

7、量未溶解的揮發(fā)油，必要時濾過澄清，使成澄明溶液。，使成澄明溶液。例 復(fù)方碘口服溶液的制備處方碘50g 碘化鉀100g 純化水 加至 1000ml制法 取碘化鉀，加入少量純化水約100ml溶解配成濃溶液，加入碘攪拌使溶，再加入純化水適量至1000ml，即得。討論（1）描述所制備的溶液的外觀，分析其組成并說明碘化鉀在此處方中的作用。（2）概括溶液劑制備的操作步驟。助溶劑和穩(wěn)定劑制備的碘溶液的制備的碘溶液的為棕色溶液，碘為棕色溶液，碘化鉀在此處方中化鉀在此處方中主要用作助溶劑主要用作助溶劑和穩(wěn)定劑。和穩(wěn)定劑。取碘化鉀，加取碘化鉀，加純化水適量配純化水適量配成濃溶液，然成濃溶液，然后加入碘溶解后加入碘

8、溶解。第三節(jié)第三節(jié) 膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)一、知識準(zhǔn)備一、知識準(zhǔn)備二、膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)二、膠體溶液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)三、典型品種舉例三、典型品種舉例含義含義v 膠體溶液型液體制劑系指具有膠體微粒的固體藥物膠體溶液型液體制劑系指具有膠體微粒的固體藥物或高分子化合物分散在溶劑中的液體制劑?；蚋叻肿踊衔锓稚⒃谌軇┲械囊后w制劑。高分子溶液劑: 高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻分散的液體藥劑。以水為溶劑者，稱親水膠體溶液。溶膠劑: 固體藥物微細(xì)粒子（1100nm）分散在水中形成的非均勻分散的液體藥劑，又稱疏水膠體溶液。u分子狀態(tài)分散u均相分散體系u熱力學(xué)穩(wěn)定l

9、固體微粒l非均相分散體系l熱力學(xué)不穩(wěn)定高分子溶液劑的制備均要經(jīng)過溶脹過程 溶脹是指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子的親水基團發(fā)生水化作用，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子，體積膨脹，這個過程稱有限溶脹。 由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子化合物分子間的作用力（范德華力），使溶脹過程繼續(xù)進行，最后高分子化合物完全分散在水中形成高分子溶液，這一過程稱為無限溶脹。靜置靜置即可即可需攪拌或加熱 親水膠體溶液的制備親水膠體溶液的制備v 1 1粉末狀原料粉末狀原料 取所需水量的取所需水量的1/21/23/43/4，置于大口盛器，置于大口盛器內(nèi)，將原料撒在水面上，令其充分吸水膨脹，最后略

10、加振內(nèi)，將原料撒在水面上，令其充分吸水膨脹，最后略加振搖即可均勻溶解。也可將原料置于干燥的盛器內(nèi)，先加少搖即可均勻溶解。也可將原料置于干燥的盛器內(nèi)，先加少量乙醇或甘油使其均勻潤濕，然后加大量水振搖使溶。量乙醇或甘油使其均勻潤濕，然后加大量水振搖使溶。v 2 2片狀、塊狀原料片狀、塊狀原料 先使成細(xì)粒，加少量水放置，令其先使成細(xì)粒，加少量水放置，令其充分吸水膨脹，然后加足熱水，并加熱使溶（如明膠、瓊充分吸水膨脹，然后加足熱水，并加熱使溶（如明膠、瓊脂等）。脂等）。 1荷電性 因結(jié)構(gòu)中的某些基團解離而帶電，具雙電層結(jié)構(gòu)。 帶負(fù)電荷：海藻酸鈉、阿拉伯膠、西黃耆膠、淀粉、磷脂、酸性染料（伊紅、靛藍等）

11、、鞣酸等 帶正電荷：瓊脂、血紅蛋白、明膠、堿性染料（亞甲藍、甲紫等）、血漿蛋白等。+- - - -阿拉伯膠阿拉伯膠- - - - - H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-高分子溶液劑的性質(zhì)2滲透壓 較高3黏度與分子量高分子溶液是黏稠性流體，粘稠性大小用黏度表示。4穩(wěn)定性 主要取決于水化作用和荷電。 影響因素（1）雙電層結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性（2）電學(xué)性質(zhì) 具有電泳現(xiàn)象。 （3）光學(xué)性質(zhì) 具有丁鐸爾效應(yīng)（4）動力學(xué)性質(zhì) 有布朗運動。 向溶膠劑中加入一定濃度的親水性高分子溶液，可使溶膠劑具有親水膠體的性質(zhì)而增加穩(wěn)定性，這種膠體稱為保護膠體。 溶膠劑的性質(zhì)1分散法機械分散法膠溶法超聲分散法

12、2凝聚法物理凝聚法化學(xué)凝聚法機械分散法。常采用膠體磨進行制備。藥物、分散介質(zhì)以及穩(wěn)定劑從加料口處加入膠體磨中，膠體磨以10000r/min轉(zhuǎn)速高速旋轉(zhuǎn)將藥物粉碎成膠體粒子范圍。膠溶法。又稱解膠法，系使新生的粗粒子重新分散成溶膠粒子的方法。超聲分散法。用20000Hz以上超聲波所產(chǎn)生的能量使粗分散相粒子分散成溶膠劑的方法。分 散 法物理凝聚法：通過改變分散介質(zhì)的性質(zhì)使溶解的 藥物凝聚成為溶膠的方法?；瘜W(xué)凝聚法：借助于氧化、還原、水解、復(fù)分解 等化學(xué)反應(yīng)制備溶膠的方法。凝 聚 法第四節(jié)混懸型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)第四節(jié)混懸型液體制劑生產(chǎn)技術(shù) 一、知識準(zhǔn)備一、知識準(zhǔn)備二、混懸型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)二、混懸型液

13、體制劑生產(chǎn)技術(shù)三、典型品種舉例三、典型品種舉例 難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑。l粒度：0.510 ml分散介質(zhì)：水、植物油l熱力學(xué)不穩(wěn)定l動力學(xué)不穩(wěn)定l非均勻分散體系l液體混懸劑和干混懸劑混懸劑按混懸劑的要求將藥物制成粉末狀或顆粒狀制劑，臨用前加水振搖即迅速分散成混懸劑 哪些藥物宜制成混懸劑難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用藥物劑量超過了溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時兩種溶液混合因溶解度降低而析出固體藥物或產(chǎn)生難溶性化合物時使藥物產(chǎn)生緩釋作用注意注意毒劇藥或劑量小的藥物不宜制成混懸劑使用混懸劑的制備關(guān)鍵：使混懸微粒具有適當(dāng)?shù)姆稚⒍惹伊６染鶆?，以減小微粒的沉

14、降速度。方法：分 散 法凝 聚 法1.1.工藝流程工藝流程藥物粉碎分散分散介質(zhì)混懸劑2. 操作要點：親水性藥物：加液研磨疏水性藥物：先將藥物與潤濕劑共研，再加液研磨質(zhì)重、硬度大的藥物：水飛法制備器械：乳缽、乳勻機、膠體磨復(fù)方硫黃洗劑復(fù)方硫黃洗劑v 【處方處方】硫酸鋅硫酸鋅30g 30g 沉降硫沉降硫30g 30g 樟腦醑樟腦醑250ml 250ml 甘油甘油100ml 100ml 羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉5g 5g 蒸餾水適量蒸餾水適量 共制共制1000ml1000mlv 【制法制法】取羧甲基纖維素鈉，加適量蒸餾水，使成膠漿狀取羧甲基纖維素鈉，加適量蒸餾水，使成膠漿狀；另取沉降硫分次加入甘

15、油研磨細(xì)膩后，與前者混合。再；另取沉降硫分次加入甘油研磨細(xì)膩后，與前者混合。再取硫酸鋅溶于取硫酸鋅溶于200ml200ml蒸餾水中，濾過，將濾液緩緩加入上蒸餾水中，濾過，將濾液緩緩加入上述混合液中，然后再緩緩加入樟腦醑，隨加隨研，最后加述混合液中，然后再緩緩加入樟腦醑，隨加隨研，最后加蒸餾水至蒸餾水至10001000毫升，攪勻，即得。毫升，攪勻，即得。沉降硫甘油羧甲基纖維素鈉膠漿硫酸鋅溶液樟腦醑制法第五節(jié)第五節(jié) 乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)一、知識準(zhǔn)備一、知識準(zhǔn)備二、乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)二、乳濁液型液體制劑生產(chǎn)技術(shù)三、典型品種舉例三、典型品種舉例 分散一種液體另一種液體

16、乳劑非均相乳濁液型液體制劑簡稱乳濁液，又稱乳劑，系指兩種（或兩種以上）乳濁液型液體制劑簡稱乳濁液，又稱乳劑，系指兩種（或兩種以上）互不相溶的液體，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散于另一液體中形成非互不相溶的液體，其中一種液體以液滴狀態(tài)分散于另一液體中形成非均勻分散體系的液體制劑。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連均勻分散體系的液體制劑。形成液滴的液體稱為分散相、內(nèi)相或非連續(xù)相，容納分散相的另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。續(xù)相，容納分散相的另一液體則稱為分散介質(zhì)、外相或連續(xù)相。根據(jù)內(nèi)、外相不同，乳劑可分為水包油型（簡寫O/W型）和油包水型（簡寫為W/O型）及復(fù)合型乳劑（或稱多重乳劑）。水包油型

17、油包水型分 類O/W型與W/O乳劑的鑒別乳化劑的種類、要求與選擇具有較強的乳化能力；一定的生理適應(yīng)能力，無毒，無刺激性；可以口服、外用或注射給藥；受各種因素的影響小，穩(wěn)定性好。乳化劑的基本要求乳化劑的種類天然乳化劑表面活性劑類固體粉末類輔助乳化劑天然乳化劑 多為高分子化合物，具有較強親水性，能形成O/W型乳劑。乳劑形成時被吸附于乳滴表面，形成多分子乳化膜。多數(shù)黏性較大，能增加乳劑的穩(wěn)定性。 宜新鮮配制或加入適宜防腐劑 性性 質(zhì)質(zhì)常用的天然乳化劑阿拉伯膠：適用于乳化植物油、揮發(fā)油。乳化能力較弱，常與西黃蓍膠、瓊脂等合用。西黃蓍膠：乳化能力較差，一般與阿拉伯膠合并使用。明膠：兩性蛋白質(zhì)，作O/W型

18、乳化劑，常與阿拉伯膠合用。杏樹膠：乳化能力和黏度均超過阿拉伯膠。磷脂：乳化能力強，精制品可供靜脈注射用。表面活性劑類 具有較強的親水性親油性，乳化能力強，容易在乳滴周圍形成單分子乳化膜，性質(zhì)較穩(wěn)定。 非離子型表面活性劑如聚山梨酯和脂肪酸山梨坦類毒性、刺激性均較小，性質(zhì)穩(wěn)定，應(yīng)用廣泛。一般HLB值38者為W/O型乳化劑， HLB值816者為O/W型乳化劑。固體粉末類 不溶性固體微粉，聚集于液-液界面上形成固體微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。 90時形成W/O型。乳化劑為氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂等。 固體粉末與水相的接觸角決定乳劑類型輔助乳化劑 乳化能力很弱或無，但能提高乳劑黏度，并能使乳化膜

19、強度增大，防止液滴合并。 增加水相黏度：甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、海藻酸鈉、西黃蓍膠、 阿拉伯膠、黃原膠等增加油相黏度：鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等2乳化劑的選用原則根據(jù)乳劑的類型選擇根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇 根據(jù)乳化劑性能選擇 混合乳化劑的選擇 膠溶法n工藝流程：乳化劑油混合水初乳水乳劑乳化劑水混合油初乳水乳劑濕膠法（水中乳化劑法）干膠法（油中乳化劑法）新生皂法植物油堿攪拌或振搖乳劑硬脂酸、油酸等氫氧化鈉、氫氧化鈣、三乙醇胺等 新生皂（鈉皂、有機胺皂為O/W乳化劑，鈣皂則為W/O型乳化劑）此法多用于乳膏劑的制備 機械法乳勻機乳勻機乳 劑油相水相乳化劑本法系

20、借助機械提供的強大能量制成乳劑，可不考慮混合順序。兩相交替加入法乳劑的穩(wěn)定性分層分層絮凝絮凝轉(zhuǎn)相轉(zhuǎn)相合并合并破裂破裂酸敗酸敗分層（乳析）乳劑放置過程中出現(xiàn)分散相液滴上浮或下沉的現(xiàn)象。產(chǎn)生原因：分散相和分散介質(zhì)之間的密度差造成。特點：液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律； 可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)；外觀較粗糙，容易引起絮凝甚至破裂。 絮 凝 分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象，形成疏松聚集體。 產(chǎn)生原因：乳劑中的電解質(zhì)和離子型乳化劑的存在，同時絮凝與乳劑的黏度、相比等因素有關(guān)。 特點： 可逆過程，經(jīng)振搖后仍能恢復(fù)成均勻狀態(tài)； 液滴及乳化膜完整，但穩(wěn)定性降低，表示趨于合并破裂 轉(zhuǎn) 相某些條件的變化而引起乳劑類型的改變。 O/W型乳劑 W/O型