藥學(xué)課件：中藥、生藥與天然藥物化學(xué)

1、中藥、生藥與天然藥物化學(xué)第一節(jié)中藥的起源與發(fā)展一、中藥與天然藥物的概念（一）中藥與西藥中藥：中醫(yī)基礎(chǔ)理論性味歸經(jīng)升降沉浮功效配伍規(guī)律 中草藥 民族藥西藥：西醫(yī)理論體系 化學(xué)藥、生物制品 天然藥物 中藥與西藥在產(chǎn) 生過(guò)程中形成各自獨(dú)特的理論體系，都有其科學(xué)性.西藥的概念藥物本身性能以其物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)來(lái)表示。藥物功效以相應(yīng)的病理、生理、 生化等的指標(biāo)和術(shù)語(yǔ)來(lái)表示藥物配合使用時(shí)，考慮藥物間的物理、化學(xué)變化，考慮各個(gè)藥物各自作用的結(jié)果，而不是把各種配合使用的藥物作為一個(gè)功效整體。中藥的概念藥物性能的表達(dá)藥物功效以中醫(yī)藥學(xué)術(shù)語(yǔ)表述。藥物配合使用 時(shí)，按君臣佐使關(guān)系配伍，使各味藥共同構(gòu)成一個(gè)功效整體與

2、機(jī)體證相對(duì)應(yīng)而發(fā)揮作用。生藥：來(lái)源于植物、動(dòng)物和礦物的新鮮品或經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單的加工，直接用于醫(yī)療保健或作為醫(yī)藥用原料的天然藥物。植物生藥人參 動(dòng)物生藥斑蝥 礦物生藥朱砂（二）天然藥物與化學(xué)合成藥物 中藥學(xué)與天然藥物化學(xué)在人類歷史發(fā)展早期，最早應(yīng)用的是天然藥物 。天然藥物是動(dòng)植物和微生物原料發(fā)展形成的，具有生理活性的產(chǎn)物的總稱：以植物藥為主，動(dòng) 物藥、菌類藥、礦物藥、海洋藥 也占有一定的比例。民間藥（驗(yàn)方、秘方）、民族藥（藏藥）。天然藥物與中藥相同點(diǎn)：中藥與天然藥物的原料資源都取自天 然生長(zhǎng)的植物、動(dòng)物和礦物，又都屬于制備成各種制劑的原料藥。不同點(diǎn)1.概念不同 中藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，用以預(yù)防、治

3、療疾病及康復(fù)保健等方面的物質(zhì)。中藥材、中藥飲片和中藥成方制劑。天然藥物是經(jīng)過(guò)物理化學(xué)提取分離過(guò)程獲取天然動(dòng)物、植物或礦物中的某一種或多種有效成分而成的藥物。 2.中藥材講究產(chǎn)地、采集與貯藏，炮制；天然藥物僅重視某種成分的獲得有些民間藥，通過(guò)研究、歸納、總結(jié)，確定其重要的基本特性又遵循中醫(yī)理論來(lái)使用，就可稱為中藥?；瘜W(xué)合成藥物：隨著有機(jī)化學(xué)與藥學(xué)的發(fā)展以及天然藥物中有效成分結(jié)構(gòu)的闡明、修飾、合成，逐步形成了合成藥物二、中藥的起源與發(fā)展中藥：動(dòng)、植物和礦物1原始社會(huì)藥物的起源 植物藥:以神農(nóng)為首的氏族部落 中藥栽培:農(nóng)業(yè)技術(shù)的進(jìn)步. 動(dòng)物藥:狩獵和畜牧業(yè)的發(fā)展2夏商周時(shí)期 藥酒和湯液的出現(xiàn) 西周的

4、是現(xiàn)存最早的中醫(yī)理論典籍3先秦時(shí)期 山海經(jīng)100余種藥物。 4秦漢時(shí)期 神農(nóng)本草經(jīng)365種藥物。5魏晉南北朝時(shí)期 本草經(jīng)集注730種藥物。6、隋唐時(shí)期 新修本草載有844種藥物。7、宋代 證類本草載有1500余種藥物。8金元時(shí)期 素問(wèn)藥注、用藥心法9明代 本草綱目1892種藥物，附方11000。 10清代 本草綱目拾遺921種藥物。 11民國(guó)時(shí)期 中國(guó)藥學(xué)大辭典 12當(dāng)代的本草成就 中華人民共和國(guó)藥典、中華本草、中藥大辭典、中藥志主要本草著作簡(jiǎn)介神農(nóng)本草經(jīng) 神農(nóng)本草經(jīng)，簡(jiǎn)稱本經(jīng)有：“炎帝神農(nóng)氏嘗味草木，宜藥療疾，著本草四卷”之說(shuō)，作者是神農(nóng)。主要內(nèi)容和學(xué)術(shù)價(jià)值： 1我國(guó)現(xiàn)存最早的藥學(xué)專著。 2

5、總結(jié)了藥物的四氣五味、有毒無(wú)毒、祛邪治病與養(yǎng)身延年的不同。3系統(tǒng)地總結(jié)了漢以前的藥學(xué)成就。 新修本草作者：李勣、蘇敬等。成書年代：唐。載藥數(shù)目：844種。主要學(xué)術(shù)價(jià)值： 1、為我國(guó)歷史上第一部官修本草，也是全世界最早的一部藥典學(xué)著作。 2、增加了藥物圖譜，并附文字加以說(shuō)明，這種圖文對(duì)照的方法，開創(chuàng)了世界藥學(xué)專著的先例。 本草綱目本草綱目(公元1578年，明萬(wàn)歷6年)是李時(shí)珍編著。本草綱目載藥1892種(其中新藥370余種)，附方11096首，附圖1160幅。本草綱目是一部偉大的藥學(xué)巨著 總結(jié)了16世紀(jì)以前中國(guó)人民用藥的經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)。每味藥后“附方” 的來(lái)源，不單是從醫(yī)方中得來(lái)，有許多是民間驗(yàn)方。

6、將藥物的炮制、鑒別、培植等知識(shí)充實(shí)到本書之中。本草綱目分類，是一大進(jìn)步本草綱目分類，是一大進(jìn)步三、藥用資源（一）中藥及天然藥物資源人類要回歸大自然 ，藥用植物資源的開發(fā)和利用已受到各國(guó)的關(guān)注。 我國(guó)具有豐富的藥用植物資源且應(yīng)用中草藥歷史悠久。全國(guó)中草藥匯編、中藥大辭典、新華本草綱要、中國(guó)本草圖錄、中國(guó)中藥資源志要我國(guó)現(xiàn)有藥用植物11146種，藥用動(dòng)物1581種，其中野生藥用動(dòng)、植物約占80%（中藥品種的80%、商品數(shù)量的60%，來(lái)源于野生資源，而藏藥材幾乎100%來(lái)源于野生資源）我國(guó)天然藥用種類6000種左右，藥典等收載中藥材約500種。我國(guó)由野生轉(zhuǎn)為家種的藥用植物主要的有龍膽、柴胡、甘草、五

7、味子、半夏、何首烏、天麻等。藥用植物在人類與疾病的斗爭(zhēng)方面發(fā)揮了作用。如生津安神大補(bǔ)元?dú)獾?人參 ，治療小兒麻痹癥的特 效藥石蒜 堿。另外，從植 物中尋找和研制能高效殺蟲、殺菌的低濃度農(nóng)藥的工作正在加緊進(jìn)行之中。引種國(guó)外藥用植物約30余種，重要的有顛茄、丁香、毛花洋地黃、古柯、安息香、大風(fēng)子等。藏、蒙、維、彝、壯族等藥， 中醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)。民族藥資源豐富，其中藏藥有2805種，蒙藥有1340種，壯藥有2076種，維藥有1917種，具有極大的發(fā)掘潛力。療效奇特、蘊(yùn)藏量大的物種仍養(yǎng)在深山無(wú)人識(shí)，亟需進(jìn)行有效開發(fā)利用。 （二）民族藥用資源特殊的地理環(huán)境：耐寒和抗旱性 能強(qiáng)已從中開發(fā)出一批療效突出的新藥，

8、如燈盞細(xì)辛中研制成功燈盞乙素片、燈盞細(xì)辛注射液來(lái)治療腦血管意外偏癱，利用青陽(yáng)參制成的青陽(yáng)參片來(lái)治療癲癇等。 全球?qū)Σ菟幮枨蟮募ぴ鲈斐闪思s1/5的藥用植物正在滅絕，名貴中藥品種。全球氣候變暖也對(duì)藥用植物陷入危境起到落井下石的作用。溫室效應(yīng)則會(huì)加速森林消失、藥用植物的滅絕。 （三）中藥資源保護(hù)一些中藥材如甘草、麻黃、雪蓮、冬蟲夏草等由于過(guò)度采挖或掠奪式開發(fā)，資源量逐年萎縮，已開始影響到中醫(yī)臨床用藥及制藥企業(yè)的生產(chǎn)。中國(guó)植物紅皮書一稀有瀕危植物第一冊(cè)收載藥用植物168種，其中稀有種38種，漸危種84種、瀕危種46種。加強(qiáng)野生變家種及引種馴化研究建立藥用植物種質(zhì)資源庫(kù)藥用植物資源“地道性”的研究栽培與

9、農(nóng)藥污染：寧夏枸杞故事地點(diǎn)：寧夏康灘鄉(xiāng)萬(wàn)畝枸杞園有機(jī)磷類劇毒農(nóng)藥 如果我們?cè)囼?yàn)地的產(chǎn)量低于你們的產(chǎn)量，我們賠錢！利用轉(zhuǎn)基因植物生產(chǎn)活性物質(zhì)細(xì)胞組織培養(yǎng)（四）中藥資源創(chuàng)新第二節(jié) 中藥學(xué)中藥學(xué)的研究范圍中藥學(xué)是研究中藥基本理論和各味中藥的來(lái)源、性味、功效及應(yīng)用方法等知識(shí)的一門科學(xué)。一、中藥的藥性藥性是指藥物的性味和功能：四氣、五味、升降沉浮、歸經(jīng)等。二、中藥的四氣五味1. 四氣（四性）：寒、熱、溫、涼藥性石膏、黃連寒涼藥性治療熱性病附子、干姜溫?zé)崴幮灾委熀圆?. 五味：辛、甘、酸、苦、咸味：藥物作用的標(biāo)志辛散、甘緩、酸收、苦堅(jiān)、咸軟辛：發(fā)散、行氣、行血。麻黃治風(fēng)寒表證，紅花行氣、行血甘：補(bǔ)益、和

10、中。人參補(bǔ)益元?dú)?，大棗調(diào)和脾胃酸：收澀、固澀。五味子澀腸止瀉苦：燥濕，瀉降。黃連清熱燥濕。大黃瀉下。咸：軟堅(jiān)、瀉下。海藻軟堅(jiān)散節(jié)，芒硝瀉下通便。中藥復(fù)方：藥物的氣味相同，作用才同麻黃與薄荷為辛味藥。辛發(fā)散，發(fā)汗解表。但麻黃性溫，用于風(fēng)寒表證。薄荷性涼，用于風(fēng)熱表證。中藥辨癥用藥：感冒三、中藥的升降沉浮升降沉?。核幬镒饔泌呄?。沉下行泄利浮上行發(fā)散升浮陽(yáng)沉降陰黃芪治久瀉脫肛，升的作用牡蠣治肝陽(yáng)上亢的頭暈、頭痛，降。麻黃治風(fēng)寒表證，浮。大黃治腸燥便秘的實(shí)證，沉。升降沉浮受配伍或炮制的影響升浮藥在眾多沉降藥中，會(huì)隨之下降有些藥，酒炒則升，姜汁炒散，醋制則收斂，鹽水炒則下行。四、中藥的歸經(jīng)歸經(jīng)是指藥物對(duì)

11、于機(jī)體某部分的選擇作用。寒性藥物：清熱作用，清肺熱，清心熱，清胃熱五、中藥的炮制中藥炮制中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，依據(jù)醫(yī)療、制劑和調(diào)劑的不同要求，對(duì)原藥材所進(jìn)行的各種加工處理的總稱?！爸兴庯嬈敝参锼幗?jīng)切制成不同規(guī)格的飲片，便于調(diào)劑時(shí)分劑量配方，易于煎出有效成分。礦物藥、貝殼類、動(dòng)物骨骼類經(jīng)煅制后，易于粉碎，利于煎出有效成分。1. 降低或消除藥物的毒副作用草烏：生用大毒，多外用，制草烏：毒性降低，可供內(nèi)服。2 轉(zhuǎn)變藥物的功能：麻黃為辛溫解表藥，蜜炙后降低辛散，增強(qiáng)止咳平喘。3. 增強(qiáng)療效：枇杷葉蜜炙后增強(qiáng)潤(rùn)肺止咳。4 . 改變或增強(qiáng)藥物作用的部位和傾向5. 易于粉碎，適應(yīng)調(diào)劑、制劑的需要。如石決明炮

12、制后易于粉碎和有效成分煎出。便于調(diào)劑和制劑 6. 保證藥物的凈度，利于儲(chǔ)藏。 7. 矯嗅矯味，便于服用 。常采用酒制、醋制、蜜炙等方法處理，起到矯嗅矯味的效果。如紫河車、乳香等。制造新藥，擴(kuò)大療效。炮制可將非藥用者轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬?。如人發(fā)經(jīng)煅為血余炭后，能止血散瘀。通過(guò)炮制多個(gè)品種，使一藥多用。如黑豆生用滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)血祛風(fēng)，解毒；經(jīng)發(fā)酵制成淡豆豉，又可解表除煩；經(jīng)發(fā)芽制成大豆黃卷，具清熱利濕、發(fā)汗解表之效。生藥學(xué)是研究生藥的科學(xué)一、生藥的概念及分類生藥按自然屬性分為植物、動(dòng)物和礦物三類1.按字母編制2.按藥用部位分類3.按化學(xué)成分分類4.按功效分類5.按自然分類法分類第三節(jié) 生藥學(xué)二、生藥的記載大綱

13、三、生藥的鑒定商品生藥的鑒定，必須注意供檢定藥材取樣的代表性1.基原鑒定2形狀鑒定：海馬“馬頭蛇尾瓦楞身”3 顯微鑒定利用顯微鏡來(lái)觀測(cè)生藥內(nèi)部的細(xì)部、組織構(gòu)造及細(xì)胞后含物的特征，來(lái)鑒定生藥的真?zhèn)位蛑贫ㄉ庯@微鑒別的依據(jù)。4 理化鑒定是通過(guò)物理和化學(xué)的方法，對(duì)生藥（及其制劑）中所含主要成分或有效成分進(jìn)行定性和定量分析。5 DNA分子鑒定四、生藥學(xué)的起源與發(fā)展德國(guó)Martius是生藥學(xué)（Pharmakognosie，Pharmacognosy）1 傳統(tǒng)的本草學(xué)時(shí)期2 近代商品生藥學(xué)時(shí)期3 現(xiàn)代生藥學(xué)新時(shí)期第四節(jié)天然藥物化學(xué)一、天然藥物化學(xué)的性質(zhì)和主要研究?jī)?nèi)容天然藥物化學(xué)是運(yùn)用化學(xué)理論和方法來(lái)研究天

14、然藥物中化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、提取、分離、檢識(shí)、結(jié)構(gòu)鑒定的學(xué)科。其次是生物合成途徑和必要的化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾或改造，以及構(gòu)效關(guān)系等。二、天然藥物化學(xué)的任務(wù)（一）研究開發(fā)新藥50年代中國(guó)科學(xué)院植物研究所利用植物分類與化學(xué)分類原理，找出蘿芙木（Rauwolfia verticillata），取代了進(jìn)口降壓藥利血平。根據(jù)本草綱目關(guān)于青蒿治瘧記載，從該植物中分離出青蒿素。研究野生薯蕷（Dioscoreaspp）的活性成分，生產(chǎn)了治冠心病藥“地奧心血康”，其年產(chǎn)值 1992年近 13億元。先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾：喜樹堿10-羥基喜樹堿鬼臼毒素2-二甲氨基鬼臼毒素（二）推進(jìn)中藥現(xiàn)代化進(jìn)程，使中藥早日進(jìn)入國(guó)際醫(yī)

15、藥主流市場(chǎng)化學(xué)藥物不良反應(yīng)大中藥：毒副作用小 癌癥 HIV 禽流感中醫(yī)藥全世界受歡迎長(zhǎng)春花：抗腫瘤東漢：華佗 “麻沸散” 洋金花：莨菪堿 東莨菪堿 三、天然藥物化學(xué)的發(fā)展歷史及進(jìn)程瑞典藥劑師 化學(xué)家 舍勒 天然藥物化學(xué)的發(fā)展于科學(xué)技術(shù)嗎啡：150年利血平：幾年微量活性成分、水溶性成分海洋生物：抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗炎等。中藥有效成分是次生代謝產(chǎn)物，生物合成途徑復(fù)雜，關(guān)鍵酶基因工程技術(shù)克隆關(guān)鍵酶基因載體表達(dá)：生物堿、黃酮、萜類等。50多基因被克隆。東莨菪堿天仙子胺-6-B-羥基化酶Ri質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到富含天仙子胺的莨菪毛狀根中含量增加5倍（一）天然藥物化學(xué)成分分類1 分類的依據(jù)（1）按基本類型：植物

16、藥、動(dòng)物藥、礦物藥（2）按化學(xué)成分：無(wú)機(jī)物和有機(jī)物。礦物藥都是無(wú)機(jī)物，雄黃是三硫化二砷。從有機(jī)化學(xué)的骨架母核可分為生物堿、苷、黃酮等。（3）按成分的酸堿性：酸性、堿性、中性四、天然藥物化學(xué)知識(shí)簡(jiǎn)介（4）按成分的溶解性：非極性（親脂性）、中等極性、極性（親水性）（5）按有無(wú)活性：有效成分、無(wú)效成分（6）按成分的生物合成途徑：一級(jí)代謝物糖類、蛋白質(zhì)，每種中藥都有。二級(jí)代謝物生物堿、苷、黃酮等，是各自特殊代謝途徑產(chǎn)生，常有特殊活性。單體： 即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常數(shù)和確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化學(xué)物質(zhì) 。有效成分：具有生理活性或醫(yī)療效用的單體化合物，能用分子式和結(jié)構(gòu)式表示。常見三大類：生物

17、堿、糖苷、萜類揮發(fā)油。無(wú)效成分：雜質(zhì)（水溶性和脂溶性）、葉綠素 2 有效成分和無(wú)效成分有效成分和無(wú)效成分的關(guān)系二者的劃分也是相對(duì)的。一方面，隨著科學(xué)的發(fā)展，一些過(guò)去被認(rèn)為是無(wú)效成分的化合物，如某些多糖、多肽、蛋白質(zhì)和油脂類成分等，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)它們具有新的生物活性或藥效。例如鞣質(zhì)，多數(shù)中藥中無(wú)用，但在五倍子中有效成分。茯苓多糖、天花粉蛋白質(zhì)。另一方面，某些過(guò)去被認(rèn)為是有效成分的化合物，經(jīng)研究證明是無(wú)效的。如麝香的抗炎有效成分，近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)證實(shí)是其所含的多肽而不是過(guò)去認(rèn)為的麝香酮等。有效部位：在中藥化學(xué)中，常將含有一種主要有效成分或一組結(jié)構(gòu)相近的有效成分的提取分離部分，稱為有效部位。如人參總皂苷、苦參

18、總生物堿、銀杏葉總黃酮等。有效部位群：含有兩類或兩類以上有效部位的中藥提取或分離部分。 3 天然藥物中主要有效化學(xué)成分 結(jié)構(gòu)類型簡(jiǎn)介（1）生物堿類（Alkaloids）為一類存在于生物體內(nèi)分子中含有氮原子的有機(jī)化合物的總稱；游離生物堿具親脂性；生物堿鹽具親水性。大多有較復(fù)雜的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，多呈堿性，可與酸成鹽；生物堿多具有顯著而特殊的生物活性。如嗎啡、延胡索乙素鎮(zhèn)痛；小檗堿抗菌消炎；麻黃堿止咳平喘；奎寧抗瘧；喜樹堿、紫杉醇抗癌。苯丙胺 麻黃堿 小檗堿（2）糖苷類（glycosides）苷類（glycosides）是糖或糖的衍生物與另一非糖物質(zhì)通過(guò)糖的端基碳原子連接而成的一類化合物，又稱為配糖體。苷

19、中的非糖部分稱為苷元(genin)或配基（aglycone）。苷具親水性，苷元具親脂性。苷類化合物多具有廣泛的生物活性，如天麻苷是天麻安神鎮(zhèn)靜的主要活性成分；三七皂苷是三七活血化瘀的活性成分；強(qiáng)心苷有強(qiáng)心作用；苷類具有旋光性，多數(shù)苷呈左旋。苷類水解后由于生成的糖是右旋的，因而使混合物呈右旋。蘆薈苷 黃酮苷類： C6-C3-C6槐花米中的蘆丁皂苷類：起泡沫和溶血，甘草中的齊墩果酸強(qiáng)心苷類：是生物界中存在的一類對(duì)心臟有顯著生理活性的甾體苷類，是由強(qiáng)心苷元（cardiac aglycones）與糖縮合的一類苷。蟾蜍中的蟾蜍甾海蔥甾二烯（蟾蜍甾二烯） 木脂素和香豆素類：基本母核具有一個(gè)或幾個(gè)C6-C3

20、單元的天然有機(jī)化合物類群。桂皮醛存在于桂皮中桂皮醛蒽醌類：醌類化合物是中藥中一類具有醌式結(jié)構(gòu)的化學(xué)成分。大黃中的大黃素苷大黃酚（chrysophanol） R1=H R2= CH3大黃素（emodin） R1= OH R2= CH3大黃素甲醚（physcion） R1=OCH3 R2= CH3蘆薈大黃素（aloe-emodin） R1=H R2=CH2OH大黃酸（rhein） R1=H R2=COOH（3）萜類揮發(fā)油萜類化合物（terpenoids）是一類由甲戊二羥酸（mevalonic acid，MVA）衍生而成。異戊二烯骨架，單萜、倍半萜、二萜、三萜等。揮發(fā)油：為一類可隨水蒸氣蒸餾出來(lái)的與

21、水不相混溶的油狀液體的總稱。具有香味或特殊氣味的中藥往往都含有揮發(fā)油。薄荷、藿香等。異 戊 二 烯 甲 戊 二 羥 酸青蒿素 山道年 -山道年（二）天然藥物化學(xué)有效成分的提取、分離1 有效成分的提取中藥材總提取物分離純化精制結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu)修飾化學(xué)成分預(yù)實(shí)驗(yàn)建立提取分離方法（1） 溶劑提取法提取原理：根據(jù)化學(xué)成分與溶劑間“極性相似相溶”的原理，選擇對(duì)所提成分溶解度大、對(duì)雜質(zhì)溶解度小的溶劑，將所提成分從藥材中溶解出來(lái)的方法。提取溶劑及溶劑的選擇：分類：通常分三類：非極有機(jī)溶劑；中等極性溶劑和極性溶劑。極性大?。核状家掖急〈迹ㄒ宜嵋阴ィ┍绞兔?提取溶劑的選擇：提取溶劑的選擇原則：要對(duì)所提取成分溶解度大；對(duì)雜質(zhì)溶解度小。要與所提取成分不起意外的化學(xué)變化。要廉價(jià)、易得、安全。提取方法：浸漬法：將藥材粗粉以水類或稀醇在常溫下浸泡。適于成分遇熱易破壞的。滲濾法：將中藥粗粉裝于滲瀘筒中，從滲瀘筒下端不斷流出滲瀘液。煎煮法：為中藥水提取最常用的方法。將中藥粗粉用水加熱煮沸，此法提取效率高?；亓魈崛》ǎ河糜谝杂袡C(jī)溶劑加熱提取成分。受熱易破壞成分不宜用。缺點(diǎn)為溶劑消耗量大，需回流設(shè)備。 連續(xù)回流提取法：以索氏提取器回流提取?？朔嘶亓鞣ㄐ鑾状?/p>