Cajal間質(zhì)細胞和糖尿病胃輕癱表現(xiàn)和診斷

1、Cajal間質(zhì)細胞和糖尿病胃輕癱表現(xiàn)和診斷消化病進展胃腸動力性疾病胃腸道腫瘤胰腺疾病肝臟疾病幽門螺桿菌胃腸激素消化道介入學消化病進展胃腸動力性疾病胃腸動力性疾?。―isorder of gastrointestinal motility, DGIM）功能性胃腸?。‵unctional gastrointestinal Disorders, FGIDs)概 述(1)糖尿病胃腸功能紊亂DM常見的慢性并發(fā)癥DM病人消化道癥狀調(diào)查(澳大利亞)組 別頻繁腹痛腸相關(guān)疼痛消化不良反流腹瀉便秘大便失禁所有DM(1101例)96(8.7%)149(13.5%)155(14.1%)158(14.4%)28(12.

2、5%)270(24.5%)74(16.7%)1型DM(145例)11(7.6%)19(13.1%)21(14.5%)13(9.0%)3(2.1%)38(26.2%)5(3.4%)2型DM(956例)85(8.9%)130(13.6%)134(14.1%)145(15.2%)25(2.6%)232(24.3%)69(7.2%)The American Journal of Gastroenterology,2001,96(1): 71糖尿病糖尿病胃腸功能紊亂并發(fā)嘔吐腹脹便秘腹瀉加重生活質(zhì)量血糖影響概 述(2)糖尿病胃腸功能紊亂發(fā)病機制 ？ICC高血糖自主神經(jīng)病變胃腸激素血管病變平滑肌病變概 述(

3、3)發(fā)病機制糖尿病胃腸功能紊亂型糖尿病人（n）對照（n12）全消化道 57.922.3a （14） 33.211.0上消化道 14.48.3 （21） 9.9 6.1 胃 3.4 4.4 （21） 2.11.5 上段小腸 3.84.8 （21） 2.62.6 下段小腸 8.36.8 （21） 5.26.7下消化道 44.620.9a（14）23.38.5 升結(jié)腸 14.89.3a （20） 6.92.8 橫結(jié)腸 10.411.3 （19） 4.03.1 降結(jié)腸 14.913.6b （19） 4.92.6 乙、直腸 7.27.3 （14） 7.66.9胃腸道轉(zhuǎn)運時間（核素法，h）abJourna

4、l of Gastroenterology and Hepatology 2000, 15:381糖尿病胃腸功能紊亂胃輕癱小腸功能紊亂結(jié)腸功能紊亂GERD糖尿病胃腸功能紊亂糖尿病結(jié)腸功能紊亂 DM病人結(jié)腸通過時間多延長便秘常見 轉(zhuǎn)運時間(h)糖尿病人(n=28)對照(n=28)全結(jié)腸34.929.6*20.415.6右半結(jié)腸 6.16.76.17.0左半結(jié)腸14.414.2*7.21.3乙、直腸14.515.7*7.21.5Yonsei Medical Journal,2003,44(2): 265結(jié)腸轉(zhuǎn)運時間（核素法）糖尿病胃腸功能紊亂 DM伴便秘患者進餐后 結(jié)腸電和結(jié)腸動力反應遲鈍 結(jié)腸張

5、力低下或無張力、運動緩慢、排空延遲 胃結(jié)腸反射消失糖尿病胃腸功能紊亂糖尿病結(jié)腸功能紊亂糖尿病小腸功能紊亂 糖尿病小腸功能紊亂主要有兩種情況小腸運動幅度和頻率降低、移行時間延長 小腸推進性蠕動增快、幅度增高, 移行時間縮短 細菌過度繁殖 小腸運動過快腹瀉糖尿病胃腸功能紊亂Samsom等研究1型DM胃竇十二指腸異常動力 DM患者都存在自主神經(jīng)障礙與消化不良癥狀 DM小腸MMC明顯延長、相延長、相縮短 高熱量餐后十二指腸運動出現(xiàn)相和移行波的爆發(fā) 異常的胃十二指腸動力及消化不良癥狀與進餐質(zhì) 量有關(guān)糖尿病胃腸功能紊亂糖尿病小腸功能紊亂糖尿病胃輕癱 1958年，Kassander 首先提出 糖尿病胃輕癱（

6、Diabetic gastroparesis，DGP） 是指繼發(fā)于糖尿病的、以胃動力低下為特點 的臨床癥候群 主要表現(xiàn)：胃動力障礙，胃排空減慢， 如惡心、腹脹、早飽等，多見于餐后糖尿病胃腸功能紊亂 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22. 病理生理特點：胃電節(jié)律異常，胃腸轉(zhuǎn)運時間 延長，排空延遲正 常糖尿病糖尿病胃輕癱糖尿病胃腸功能紊亂胃排空減緩胃電節(jié)律紊亂Diabetes,2000,49:2731糖尿病胃輕癱糖尿病胃腸功能紊

7、亂 體表胃電圖：胃動過緩多見，可能有異位胃電起搏點 胃-幽門-十二指腸測壓技術(shù)：DGP胃竇收縮幅度下 降、頻率減低、推進性蠕動減少或消失，消化間期的 移行性復合運動（MMC）期減少或消失 超聲：DGP胃竇較正常人擴張、動力低下、幽門痙攣 或關(guān)閉不全、胃竇-幽門-十二指腸協(xié)調(diào)收縮減少糖尿病胃輕癱糖尿病胃腸功能紊亂 Kassander P, Ann Intern Med.1958,48(4):797-812. Moldovan C, et al. Rom J Gastroenterol. 2005,14(1):19-22.糖尿病胃輕癱（DGP）流行病學Gautam A, et al. Middle

8、 East J Anesthesiol. 2009, 20(2): 187-97. Feldman M, et al. Ann Intern Med. 1983,98:378-84. 臨床研究發(fā)現(xiàn)： DM患病率在全球迅速增長 超過30-60%的DM患者形成DGP DGP嚴重影響患者的生活質(zhì)量和血糖的控制 DGP機制復雜限制了新療法的出現(xiàn) DGP是多因素疾病： 高血糖、自主神經(jīng)病變、平滑肌病及許多胃腸激素等 都與其有關(guān) 大量研究發(fā)現(xiàn)，DGP患者及其動物模型： ICC數(shù)目明顯減少，結(jié)構(gòu)破壞 與神經(jīng)末梢及平滑肌之間連接減少ICC的異?？赡苁荄GP的重要發(fā)病機制糖尿病胃輕癱（DGP）發(fā)病機制 1893

9、年，西班牙神經(jīng)解剖學家Cajal首次發(fā)現(xiàn) interstitial cell of Cajal，ICC 存在于胃腸道組織中，類似神經(jīng)元 以網(wǎng)絡(luò)狀分布在胃腸神經(jīng)末梢及平滑肌之間 ENS-SMC-ICC組成“功能元件” 維持著胃腸道諸多生理生化功能 在許多胃腸疾病的發(fā)病中亦起重要作用ICC簡介ICC的發(fā)現(xiàn)Ward等依據(jù)ICC所在位置將其分為4亞型：肌間ICC（myenteric ICC，IC-MY） 位于環(huán)行肌和縱行肌間的腸肌叢黏膜下ICC（submucosal ICC，IC-SM） 位于黏膜下環(huán)行肌層表面深層肌叢ICC（deep muscular plexus ICC，IC-DMP） 位于小腸深

10、肌叢肌內(nèi)ICC（intramuscular ICC，IC-IM） 位于胃腸道環(huán)行肌和縱行肌束內(nèi)Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.ICC簡介ICC的分類胃腸道不同部位，ICC的分布亦存在差異 食管、食管下括約肌均存在IC-IM 胃底僅有IC-IM 胃體、胃竇有IC-IM、IC-MY和IC-SM 小腸有IC-MY、IC-IM及IC-DMP 結(jié)腸存在IC-MY、IC-SM及IC-IM 肛門內(nèi)括約肌、回盲部括約肌僅有IC-IMICC簡介ICC的分布肌間ICC粘膜下ICC深肌叢

11、ICC肌內(nèi)ICC食管胃體胃竇胃底肌內(nèi)ICC小腸肌間ICC結(jié)腸肌間ICC肌內(nèi)ICC肛門內(nèi)括約肌回盲部括約肌肌內(nèi)ICCICC簡介ICC的分布Huizinga JD, et al. Trends Pharmacol Sci. 1997,18(10):393-403.ICC形態(tài)結(jié)構(gòu)的共同特征光鏡下：ICC網(wǎng)絡(luò)狀分布，胞體呈紡錘型或星形，發(fā)出細長的細 胞突起，突起與SMC及ENS形成廣泛的聯(lián)系電鏡下：胞質(zhì)和突起內(nèi)含豐富的線粒體；胞質(zhì)內(nèi)有成束中間絲；胞質(zhì)內(nèi)缺乏肌動纖維；有胞膜小凹；形態(tài)不一的基底層；與3級神經(jīng)纖維間存在突觸樣連接；發(fā)育良好的粗、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；ICC相互之間、與SMC間可見縫隙連接ICC簡介I

12、CC形態(tài)學特征 ICC表達的酪氨酸激酶受體c-kit（特異性標志） 共聚焦顯微鏡能夠清晰顯示被抗c-kit抗體標記的ICC 網(wǎng)絡(luò)，識別全部胃腸道的ICC 結(jié)腸ICC免疫組化結(jié)腸ICC免疫熒光ICC簡介ICC形態(tài)學特征 豐富的線粒體 胞膜小凹 較多中間絲 非常接近三級神經(jīng)束 ICC相互之間、與SMC 間可見縫隙連接ICC 的超微結(jié)構(gòu)特點mSMCSMCICCm結(jié)腸ICC （EM6000）ICC簡介ICC形態(tài)學特征ICC發(fā)育成熟后表型仍具有可塑性，由kit依賴性SCF/kit信號通路調(diào)控，失去該信號，ICC即轉(zhuǎn)化為SMC表型從來源上，ICC與SMC可能來源于相同的間質(zhì)細胞IC-MY與胃腸縱行肌由相同

13、的kit陽性前體細胞發(fā)育而來IC-DMP可能與深肌叢與粘膜下層之間的一薄層環(huán)肌同源ICC與SMC的前體細胞都表達kit當kit表達下調(diào)而肌絲蛋白生成上調(diào)時，細胞分化為SMC當kit持續(xù)表達，細胞則分化為ICC起源發(fā)育維持Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.Sanders KM, et al. J Physiol. 2007, 578(Pt1): 33-42ICC簡介ICC的起源與發(fā)育Ward SM, et al. Am J Physiol Gastrointest Li

14、ver Physiol. 2001, 281(3): G602-G611.ICC簡介ICC的起源與發(fā)育IC-MY 的發(fā)育及表型維持由于ICC與肌層內(nèi)SMC、成纖維細胞形態(tài)相似以往使用甲基藍、嗜銀染色法和碘化鋅-餓酸法（ZIO）標記ICC缺乏特異性，阻礙了對其的研究目前多用抗c-Kit抗體的免疫組化法：可標記ICC和肥大細胞但肥大細胞僅為Kit陽性細胞的3%-8%，且主要分布于粘膜下層可認為胃腸道，尤其平滑肌間的c-kit陽性細胞，主要是ICCICC簡介ICC的識別Pedro等最近研究發(fā)現(xiàn)，Ano1亦可標記ICC優(yōu)于Kit標記的特點：不標記肥大細胞；可標記Kit弱表達的ICC；利用Ano1蛋白或

15、mRNA可增加ICC定量的準確度 但僅使用Kit或Ano1標記，仍不能區(qū)分ICC的亞型最近研究發(fā)現(xiàn)在IC-DMP存在神經(jīng)激肽1受體（NK-1R）而IC-MY上不表達同時標記NK-1R和Kit共表達的細胞可鑒別同一組織中IC-DMP和IC-MY Gomez-pinilla PJ, et al. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2009,296(6):G1370-81.Chen H, et al. Physiol Genomics. 2007, 31（3）: 492-509.ICC簡介ICC的識別Epperson A, et al. Am J Ph

16、ysiol Cell Physiol. 2000,279(2):C529-39.目前國內(nèi)外已建立了實驗動物胃腸道ICC體外培養(yǎng)法 加快了ICC生理功能、病理學改變及其細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導的研究A：isolated murine gastric fundus IC-IM (arrow) B：Kit-positive Strongly (green fluorescence)ICC簡介ICC的培養(yǎng)我們實驗室亦成功建立了酶解法原代分離培養(yǎng)小鼠胃ICC的方法A：光鏡下分離的胃ICC細胞（100倍）B：免疫熒光Kit陽性細胞（200倍）ICC簡介ICC的培養(yǎng)參與胃腸道平滑肌運動的起搏推進肌電活動的擴布參與神經(jīng)

17、沖動的傳導ICC的其它功能ICC簡介ICC的功能近年來，隨著研究的深入，證明ICC才是胃腸慢波的起搏者 ICC產(chǎn)生慢波、控制胃腸道平滑肌的收縮和蠕動 類似心臟起搏細胞 胃腸道不同部位具有各自的起搏區(qū) 人體胃起搏區(qū)位于胃體大彎側(cè)中部上1/3的區(qū)域 起搏細胞位于縱肌環(huán)肌交接區(qū)和黏膜下環(huán)形肌層表面過去，由于能從SMC記錄到胃腸慢波認為慢波起源于SMCICC的功能胃腸起搏細胞 胃腸道存在起搏點: 胃起搏區(qū)：胃體大彎側(cè)中上1/ 3 區(qū)域，起搏細胞是 位于縱肌環(huán)肌交接區(qū)和內(nèi)環(huán)肌層粘膜下的ICC 小腸起搏區(qū)：系膜緣環(huán)肌與縱肌之間，全長散在分布 結(jié)腸起搏區(qū)：一是在IC-MY分布的腸肌間區(qū)，另一是 在結(jié)腸環(huán)行肌

18、表面的粘膜下區(qū)（由IC- SM構(gòu)成的 致密網(wǎng)絡(luò)）全長散在分布ICC的功能胃腸起搏細胞（1）ICC含有豐富的線粒體 其功能活躍，適應慢波起搏的需要（2）ICC與ICC、SMC間有廣泛的縫隙連接 是作為起搏細胞的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) （3）體外分離的ICC是一種自發(fā)興奮性細胞 自發(fā)產(chǎn)生周期性去極化和鈣離子濃度變化 而SMC無自發(fā)性電活動（4）ICC存在一種低閾值的鈣離子通道，類似心臟起搏細胞ICC產(chǎn)生慢波的細胞學基礎(chǔ)ICC的功能胃腸起搏細胞（5）ICC發(fā)育及功能需要c-Kit信號的維持 自發(fā)性c-Kit突變的W/Wv小鼠胃腸ICC的發(fā)育受損 不能產(chǎn)生慢波 Kit抗體使Kit失活I(lǐng)CC發(fā)育受阻不產(chǎn)生胃腸慢波（6

19、）原位同步記錄發(fā)現(xiàn) ICC產(chǎn)生的起搏電位頻率、持續(xù)時間 與鄰近環(huán)形平滑肌層的慢波頻率一致 且ICC去極化發(fā)生在SMC去極化之前ICC的功能胃腸起搏細胞ICC產(chǎn)生慢波的細胞學基礎(chǔ)支持ICC是起搏細胞的證據(jù) ICC具有自律性 ICC 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)形成后 才出現(xiàn)胃腸節(jié)律性慢波 缺少ICC則無慢波形成 小鼠胚胎小腸慢波發(fā)育ICC的功能胃腸起搏細胞Neurogastroenterology and Motility,1999,11:311支持ICC是起搏細胞的證據(jù) 阻斷c-kit信號，影響ICC 發(fā)育成熟，慢波電位消失 具有c-kit或SCF突變的動 物，ICC網(wǎng)絡(luò)發(fā)育缺陷，胃 腸組織不能記錄到完整規(guī)則 的

20、自發(fā)性慢波 阻斷c-kit信號途徑, 小腸組織慢波消失Neurogastroenterology and Motility,1999,11:311ICC的功能胃腸起搏細胞(1)自發(fā)電活動的傳播受到離子環(huán)境、神經(jīng)遞質(zhì)和激素等 生物活性物質(zhì)的共同影響(2)胃腸道“運動神經(jīng)末梢-ICC- SMC”組成完整的“功能元件” ICC是ENS調(diào)控胃腸SMC的中介 是擴布電活動的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) (3)ICC可使自發(fā)性電活動擴布到鄰近SMC 引起和調(diào)節(jié)胃腸平滑肌的自發(fā)節(jié)律性收縮活動ICC的功能推進肌電活動的擴布驅(qū)動電位傳導慢 波動作電位？產(chǎn)生 縫隙連接補充ICC的功能推進肌電活動的擴布 Ward等發(fā)現(xiàn)：ICC是獨特的

21、間質(zhì)細胞 與神經(jīng)元的關(guān)系十分密切 研究表明，ICC細胞膜上存在多種受體 如毒蕈堿M2、M3受體、神經(jīng)激肽受體(NK-1R、NK-3R) 血管活性腸肽受體(VIP-1R和VIP-2R)、一氧化氮（NO）受體 5-HT受體等 結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)ICC具有傳遞和調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的作用 Epperson A, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2000,279(2):C529-39. Iino S, et al. Neuroscience. 2008, 152(2): 437-48.Wouters MM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,

22、19(2): 5-12. ICC的功能參與神經(jīng)信號的傳導介導神經(jīng)信號的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 功能元件：腸運動神經(jīng)末梢ICCSMC 超微結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)： 腸神經(jīng)突起與ICC的距離非常接近，約2025 nm ICC相互之間、與平滑肌細胞間存在縫隙連接ICC的功能參與神經(jīng)信號的傳導 胃腸道運動神經(jīng)元釋放多種活性物質(zhì) 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：如乙酰膽堿(Ach)和神經(jīng)激肽(NK)等 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)：如一氧化氮(NO)和血管活性腸肽(VIP)等 神經(jīng)遞質(zhì)ICC膜上相應受體細胞內(nèi)信號傳導途徑縫隙連接 興奮或抑制性連接后電位傳遞給相鄰的SMC SMC去極化或超極化興奮或抑制性效應 推測可能存在神經(jīng)元信號傳至ICC后再作用于SMC的通

23、路？Iino S, et al. Neurogastroenterol Motil. 2009, 21(5): 542-50.ICC的功能參與神經(jīng)信號的傳導介導神經(jīng)信號的途徑腸運動神經(jīng)末梢ICCSMC功能元件 腸運動神經(jīng)元釋放的神經(jīng) 遞質(zhì)與ICC受體結(jié)合 ICC通過與SMC的縫隙連 接傳導興奮性或抑制性連 接后電位 使SMC活化，產(chǎn)生興奮 或抑制反應 ICC的功能參與神經(jīng)信號的傳導 Neurogastroenterol Motil ,2004,16 (Suppl. 1):112，免疫熒光Kit &Ach免疫熒光Kit &NOSICC的功能參與神經(jīng)信號的傳導這些功能均與ICC的特殊結(jié)構(gòu)有關(guān)免疫調(diào)

24、節(jié)生長纖維化修復ICC其他功能ICC的功能其他功能IC-MY和IC-SM主要參與胃腸起搏，產(chǎn)生慢波并控制其傳導 最近報道：豚鼠胃體存在IC-IM而缺乏IC-MY 但在豚鼠胃體記錄到持續(xù)性規(guī)則的高頻慢波 認為慢波可能來源于IC-IMIC-IM可能也提供主要的起搏點活動Hashitani H, et al. J Physiol. 2005, 569(Pt2): 459-65.ICC的功能ICC亞型的功能IC-IM和IC-DMP主要參與胃腸神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導 缺乏IC-IM的W/Wv及Sl/Sld突變小鼠胃內(nèi) 對電刺激誘發(fā)的膽堿及硝基能反應減少或消失 IC-IM介導神經(jīng)信號傳遞的功能 但也有報道在W/W(

25、v)突變小鼠LES中 缺乏IC-IM，但NO介導的LES的抑制反應仍存在 IC-IM在硝基能神經(jīng)傳遞中不起作用？ 最近Huizinga等也發(fā)現(xiàn)IC-IM缺乏時，對硝基能神經(jīng)的傳輸無影響 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)NO可以直接到達SMCWard SM , et al. Anat Rec 2001; 262: 12535. Sivrao DV, et al. Gastroenterology. 2001, 121(1): 34-42.Huiziga JD, et al. AM J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008, 294(2): G589-94.ICC的功能I

26、CC亞型的功能肌間ICC粘膜下ICC深肌叢ICC肌內(nèi)ICC胃腸起搏慢波產(chǎn)生慢波傳導胃 腸 神 經(jīng)信 號 的 傳 導ICC的分類與功能 雖然ICC在胃腸道僅占肌層細胞的5% 但它是胃腸運動的引領(lǐng)者 ICC數(shù)量、結(jié)構(gòu)和功能的異常胃腸動力性疾病 多數(shù)研究證明，ICC網(wǎng)絡(luò)破壞在DGP發(fā)病中有關(guān)鍵作用 ICC與DGP 許多胃腸疾病與ICC密切有關(guān) ICC在DM胃腸功能紊亂發(fā)病機制中的作用 胃腸道ICC超微結(jié)構(gòu)異常分布異常功能異常糖尿病胃腸功能紊亂發(fā)病機制?ICC與DGP Ordog等對NOD/LtJ（nonobese diabetic）小鼠的研究發(fā)現(xiàn) 胃竇大部分區(qū)域電活動靜止、電節(jié)律紊亂 胃竇ICC(I

27、C-MY和IC-IM)明顯減少 IC-MY的減少 使產(chǎn)生和推進慢波的能力下降 正常電節(jié)律傳播受損 IC-IM與神經(jīng)末梢連接的破壞， 細胞間基質(zhì)蛋白填充在ICC和神經(jīng)元突起間 阻止神經(jīng)信號的傳遞，引起胃容受性舒張功能受損Ordog T, et al. Diabetes.2000,49(10):1731-1739. ICC與DGPDGP動物模型中ICC的改變 Yamamoto等在2型糖尿病db/db小鼠模型中 也發(fā)現(xiàn)了胃竇ICC減少 伴隨胃動力障礙 但近期研究發(fā)現(xiàn)在STZ誘導的DM大鼠中 主要為胃竇IC-IM和IC-SM密度減少 而IC-MY無變化 原因不清 Yamamoto T, et al.

28、J Gastroenterol Hepatol.2008,23(4):660-7. Wang XY, et al. Neurogastroenterol Motil.2009,6(30):1-13. ICC與DGPDGP動物模型中ICC的改變國內(nèi)研究亦發(fā)現(xiàn)STZ誘導DM大鼠模型中胃竇ICC數(shù)目顯著減少線粒體等細胞器明顯減少ICC間縫隙連接減少殘存的細胞連接松散因此認為DGP的形成與胃竇ICC異常密切有關(guān)龍慶林， 等。中華消化雜志，2004，24(7)：434-435。秦榕， 等。胃腸病學和肝病學雜志，2009，18（6）：569-571。ICC與DGPDGP動物模型中ICC的改變 Ordog等

29、對NOD/L tJ ( nonobese diabetic)鼠研究發(fā)現(xiàn)正常鼠糖尿病鼠(NOD)胃竇慢波Diabetes,2000,49:2731 胃竇大部分區(qū)域無電活動，電節(jié)律也受影響 異常電活動與胃竇ICC ( ICC-MY和ICC-IM） 缺失有關(guān) ICC與DGPDGP動物模型中ICC的改變正常鼠胃竇糖尿病鼠胃竇全層肌層ICC環(huán)肌層ICC肌間叢ICCICC與DGPDGP動物模型中ICC的改變 Forster等在DGP患者的胃竇大彎側(cè)組織中發(fā)現(xiàn) 胃竇ICC明顯減少甚至缺失 患者癥狀加重，伴胃動過速、慢波節(jié)律紊亂 胃起搏治療無顯效 均與ICC病變相關(guān) 提示ICC是DGP的關(guān)鍵病因Forster

30、 J, et al. J Gastrointest Surg. 2005,9(1):102-108. ICC與DGPDGP患者中ICC的改變Iwasaki等在2型DM患者胃竇組織中也發(fā)現(xiàn)ICC密度減低，以環(huán)肌層的IC-IM減少顯著 可能與DGP發(fā)病有關(guān)然而，對DM患者的胃活檢組織進行研究，可能存在偏差： ICC在胃腸道分布不均 獲取對照組完全相同部位的標本較困難 Iwasaki H, et al. J Gastroenterol. 2006,41(11):1076-1087. ICC與DGPDGP患者中ICC的改變ICC中細胞器減少或缺失諸多功能障礙、能量供應減少影響胃腸道許多功能 DGP時胃

31、組織中ICC數(shù)量減少和超微結(jié)構(gòu)改變 “運動神經(jīng)末梢-ICC-SMC”內(nèi)部聯(lián)系被破壞，導致：作為胃腸起搏細胞慢波產(chǎn)生及傳導障礙誘發(fā)的動作電位使SMC不規(guī)則或無效收縮胃運動障礙相應的臨床癥狀作為ENS控制SMC的中介細胞ICC對神經(jīng)信號的轉(zhuǎn)導障礙影響調(diào)節(jié)SMC的功能第一第二第三ICC與DGPICC在DGP發(fā)病中的作用 干細胞因子（Stem cell factor，SCF） 是一種多功能細胞生長因子 與Kit結(jié)合后形成SCF-Kit信號系統(tǒng) SCF-Kit在ICC發(fā)育、增殖和表型維持過程關(guān)鍵作用 人體內(nèi)SCF以兩種形式存在 可溶型（soluble stem cell factor, s-SCF） 膜

32、結(jié)合型（membrane-bound stem cell factor, m-SCF）DGP時ICC病變因素分析干細胞因子對ICC的作用m-SCF和s-SCF均有生物活性，作用有所不同以往研究認為 m-SCF對ICC的分化、發(fā)育、增殖和表型維持起主要作用最近研究表明 m-SCF可促使ICC前體細胞分化為成熟的ICC網(wǎng)絡(luò) s-SCF可維持ICC前體細胞的數(shù)量和功能目前認為 ICC 分化、發(fā)育、增殖和表型維持所需的m-SCF 可能來自SMC，而非ENSRich A, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2003,284(2):G313-G

33、320.Lorincz A, et al. Gastroenterology. 2008,134:10831093. Horvath VJ, et al. Gastroenterology. 2006,130(3):759770.DGP時ICC病變因素分析干細胞因子對ICC的作用龍慶林等發(fā)現(xiàn)STZ誘導的DGP大鼠胃竇平滑肌組織中SCF mRNA顯著下降伴有c-Kit蛋白表達下降和ICC超微結(jié)構(gòu)病變，且胃排空明顯延遲SCF-Kit系統(tǒng)損害與DM大鼠胃竇ICC數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常有關(guān)Horvath等認為DM病程中，胃SMC萎縮，合成SCF減少，導致ICC病變徐麗明等給予外源性SCF，可改善或逆轉(zhuǎn)DM小鼠

34、相關(guān)的ICC病變以及胃腸運動障礙，進一步提示SCF對ICC的重要作用龍慶林 ，等。第三軍醫(yī)大學學報，2007，29(2)：141-143。 Horvath VJ, et al. Gastroenterology. 2006,130(3):759770.徐麗明， 等。中華消化雜志，2008，28(6)：388-391。DGP時ICC病變因素分析干細胞因子對ICC的作用研究表明胃腸道不同部位及不同亞型的ICC對SCF的需求量不同 SCF對某些ICC可能不是主要的生存因子是否其它因子參與DGP的發(fā)??？Ordog T, et al. Gastroenterology. 2002, 123: 2028-

35、2040. Fox EA, et al. Anat Embryol. 2002, 205: 325-324. Seki K, et al. Anat Embryol. 2002, 206: 57-65. DGP時ICC病變因素分析干細胞因子對ICC的作用以往研究認為 高血糖是DGP時ICC病變的重要原因之一 胰島素通過控制高血糖而對ICC起保護作用但Horvath等離體培養(yǎng)DM小鼠胃竇和胃體組織 單純高糖培養(yǎng)液：ICC數(shù)量和網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)無改變 應激誘導的HO-1合成CO，或者其它因素對ICC起某些保護作用 正常糖培養(yǎng)液+胰島素或IGF-1完全阻止ICC的減少 DM胃腸道ICC網(wǎng)絡(luò)破壞是由胰島素或I

36、GF-1相關(guān)信號轉(zhuǎn)導障礙 而非高血糖所致（適度的高糖環(huán)境對ICC似有保護作用）Horvath VJ, et al. Gastroenterology.2006,130(3):759770.DGP時ICC病變因素分析胰島素對ICC的作用Horvath等進一步研究發(fā)現(xiàn) ICC上不存在胰島素或IGF-1受體推測 胰島素或IGF-1胃SMC的相應受體？ 改善DM胃平滑肌病變SMC合成SCF增加 改善ICC介導的 DGP病理狀態(tài)Horvath VJ, et al. Gastroenterology.2006,130(3):759770.DGP時ICC病變因素分析胰島素對ICC的作用Ordog T. Ne

37、urogastroenterol Motil. 2008, 20(1):8-18.DGP時ICC病變因素分析胰島素對ICC的作用Iwasaki等研究發(fā)現(xiàn) 2型DM患者胃組織中nNOS減少，伴有胃組織ICC密度降低 提示兩者有關(guān)聯(lián)最近發(fā)現(xiàn) NO不僅是胃腸道重要的抑制性遞質(zhì) 還是維持ICC存活的因子之一 人類胃腸ICC減少同時 多伴有神經(jīng)元一氧化氮合酶（nNOS）表達降低Ward SM, J Neuroscience. 2000,20: 1393-1403. Iwasaki H, et al. J Gastroenterol. 2006,41(11):1076-1087. DGP時ICC病變因素分

38、析NO對ICC的作用Choi等研究表明 nNOS(-/-)小鼠胃體ICC明顯少于正常對照組 胃體組織體外培養(yǎng) S-亞硝基-N-乙?；嗝拱罚∟O釋放劑）ICC數(shù)量明顯增加 N（G）-硝基-L-精氨酸甲酯（NOS抑制劑）ICC數(shù)量明顯減少NO能夠調(diào)控ICC的生長與網(wǎng)絡(luò)形成，是ICC生存的調(diào)控因子之一Choi KM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(7): 585-595. DGP時ICC病變因素分析NO對ICC的作用ICC上有多種5-HT受體大鼠小腸IC-DMP和IC-MY表達5-HT3受體小鼠小腸IC-DMP和IC-MY存在5-HT4受體Wouters等發(fā)現(xiàn) 外源性5-HT 通過ICC上的5-HT2B受體 使體外培養(yǎng)的小鼠空腸ICC數(shù)量明顯增加Wouters MM, et al. Neurogastroenterol Motil. 2007,19(2): 5-12. Wouters MM, et al. Gastroenterology. 2007,133(3):897-906.DGP時I