獸醫(yī)藥理學(xué)第四章影響藥物作用因素和臨床合理用藥

1、獸醫(yī)藥理學(xué)第四章影響藥物作用因素和臨床合理用藥一、影響藥物作用的因素劑型劑量給藥途徑聯(lián)合用藥重復(fù)給藥1、藥物方面獸醫(yī)臨床常用藥物劑型按其形態(tài)可分為：液體劑型注射劑、溶液劑、搽劑等固體劑型散劑、片劑、顆粒劑、丸劑等半固體劑型軟膏劑、糊劑等氣體劑型氣霧劑、噴霧劑等劑型改變藥物作用的性質(zhì) 劑型不同，給藥途徑不同，如硫酸鎂內(nèi)服為瀉下作用，注射為抗驚厥作用。影響藥物療效和毒副作用 如平喘藥氨茶堿注射劑和片劑可興奮心臟導(dǎo)致心率增加，栓劑可減輕對心臟的不良反響。影響藥物作用的潛伏期和持續(xù)時間 速效制劑：注射劑、吸入氣霧劑等；慢效制劑：片劑、丸劑、透皮劑等；緩釋制劑；控釋制劑靶向作用 如脂質(zhì)體、微球、微囊藥物

2、劑型不同，可影響藥物作用的性質(zhì)、大小、快慢和部位：同一藥物，同一劑型，制劑工藝不同，可影響藥物的生物利用度，進(jìn)而影響藥物療效。有報道不同藥廠生產(chǎn)的地高辛片在血液中的濃度可相差4-7倍。同一藥物，同一劑型，同一藥廠用相同工藝生產(chǎn)的制劑，生產(chǎn)批號不同，其生物利用度也可能不同。多數(shù)藥物的作用或效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨著劑量的增加而增強(qiáng)。劑量應(yīng)根據(jù)獸藥典、獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)使用藥物劑量，按動物個體、病情調(diào)整給藥劑量巴比妥類藥物劑量：效應(yīng)：大鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥麻醉小少數(shù)藥物隨著劑量的不同，作用性質(zhì)會發(fā)生變化。人工鹽劑量：效應(yīng)：大健胃瀉下小口服給藥給藥途徑口服給藥缺乏：優(yōu)點：簡便、經(jīng)濟(jì)、平安起效慢、吸收不完全、有首過消除

3、作用多種因素影響胃腸道藥物的吸收，進(jìn)而影響藥物的起效快慢、作用強(qiáng)度和持效時間。藥物劑型： 水溶液劑混懸液散劑膠囊劑片劑胃腸液pH值：貓、犬、豬pH偏低，牛、羊pH偏高腸道內(nèi)容物：內(nèi)容物多少與性質(zhì)，多價金屬離子胃腸道機(jī)能：胃排空、腸蠕動、消化液分泌首過效應(yīng)： 口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首過效應(yīng)的關(guān)系示意圖 靜脈注射：藥物無吸收過程，起效快；容易控制用藥量。有靜脈推注、靜脈滴注兩種。肌肉注射: 最常用的注射給藥方式，藥物吸收速度受注射部位血流量的影響。藥物刺激性不能過大。皮下注射: 用藥量有限，吸收較肌注緩慢，血 管收縮藥物如腎上腺素可影響藥物吸收速度。腹腔注射: 藥物不應(yīng)有刺激性。注射給藥注

4、射給藥缺乏：優(yōu)點：吸收快速、完全，起效快操作難度大、制劑質(zhì)量要求高特點：起效快，受制劑及藥物理化性質(zhì)制約如揮發(fā)性、氣霧劑。吸入給藥局部給藥特點：吸收有限而不規(guī)那么，主要用于局部治療。為了增強(qiáng)藥物療效，減少或消除藥物不良反響，臨床上同時或先后使用兩種或兩種以上的藥物，稱聯(lián)合用藥或合并用藥。采用相同或不同途徑，同時或先后給予機(jī)體兩種或多種藥物所起的藥效學(xué)或藥動學(xué)相互影響使藥物原有作用增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象，稱藥物相互作用。聯(lián)合用藥影響藥物吸收藥動學(xué)相互作用胃排空 胃腸道動力藥西沙必利cisapride可促進(jìn)胃內(nèi)容物迅速進(jìn)入腸道，吸收提前。腸蠕動 抗膽堿藥阿托品可抑制胃腸蠕動，腸道內(nèi)容物滯留而增加吸收；甲

5、氧氯普胺metoclopramide，胃復(fù)安可加強(qiáng)胃腸蠕動，促進(jìn)腸內(nèi)容物移行，使藥物吸收減少。消化液分泌及其pH改變 如抗酸藥氫氧化鎂或氫氧化鋁減少弱酸性藥物，增加弱堿性藥物的吸收。離子絡(luò)合作用 如二價或三價金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋁、鉍等與四環(huán)素類抗生素在消化道形成難溶性絡(luò)合物而使吸收減少。腸道菌叢的改變 內(nèi)服廣譜抗生素，可抑制或殺滅腸道菌叢，影響藥物的代謝和吸收。如抗生素治療可使洋地黃在腸道的生物轉(zhuǎn)化減少，吸收增加。藥物誘導(dǎo)改變腸粘膜功能 有些藥物可能損害胃腸粘膜,從而影響藥物吸收或阻斷主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程。影響藥物分布主要通過與血漿蛋白競爭性結(jié)合產(chǎn)生影響。血漿蛋白結(jié)合率不同的藥物聯(lián)合使用時，血漿蛋

6、白結(jié)合率高的藥物可將結(jié)合率低的藥物從血漿蛋白分子上置換下來，使游離型的藥物濃度升高。如保泰松、水楊酸鹽與磺胺藥合用，可增加磺胺血藥濃度，使毒副反響增多；三氯醛酸水合氯醛代謝物與抗凝血藥華法林合用，可增加華法林的血藥濃度，使抗凝血作用增強(qiáng)，甚至引起出血。影響藥物生物轉(zhuǎn)化一些藥物如苯巴比妥、本妥因、水合氯醛、氨基比林、保泰松和苯海拉明等能使肝臟藥酶活性增強(qiáng)，加快本身及其他合用藥物的代謝，甚至出現(xiàn)藥物耐受性。另一些藥物如有機(jī)磷殺蟲劑、氯霉素、對氨基水楊酸和異煙肼那么能使肝臟藥酶活性減弱，造本錢身及其他合用藥物消除減慢，血藥濃度高于正常，藥效增強(qiáng)，甚至引起中毒。影響藥物排泄利尿藥物如呋塞米、氫氯噻嗪等

7、可增加排尿量，加快合用藥物的排泄。尿液酸化劑如NH4Cl等可使合用的弱堿性藥物如苯丙胺、奎尼丁、普魯卡因酰胺等加速排泄。尿液堿化劑如NaHCO3等可使合用的弱酸性藥物如水楊酸鹽、巴比妥類等加速排泄。由腎小管同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動排泌的藥物合用可因競爭性抑制而影響藥物排泄。如丙磺舒與青霉素合用，可提高青霉素血藥濃度，延長半衰期。藥效學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用可表現(xiàn)以下幾種類型：協(xié)同作用(synergism)相加作用(additive effect)拮抗作用(antagonism)協(xié)同作用(synergism)是指兩藥合用產(chǎn)生的效應(yīng)大于單藥效應(yīng)的代數(shù)和。如青霉素鏈霉素；磺胺TMP等。相加作用(Additi

8、ve effect)是指兩藥合用的效應(yīng)等于單藥效應(yīng)的代數(shù)和。如四環(huán)素類磺胺類。拮抗作用(Antagonism)是指兩藥合用的效應(yīng)小于單藥效應(yīng)的代數(shù)和。如青霉素四環(huán)素類藥效學(xué)相互作用機(jī)理作用于相同的受體 如毛果蕓香堿與阿托品作用于M-受體作用于相同的生理系統(tǒng)或組織細(xì)胞 如催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、麻醉藥等都作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有協(xié)同作用促進(jìn)另一藥物的吸收 如青霉素破壞細(xì)胞壁可增加鏈霉素進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的濃度數(shù)量改變體液和電解質(zhì)平衡 如排K利尿藥可增加強(qiáng)心苷的作用；糖皮質(zhì)激素的鈉潴留作用可減弱利尿的作用體外相互作用兩種或兩種以上的藥物混合使用或制成制劑時，不僅在體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用，在體外就可能發(fā)生中

9、和、水解、破壞失效等理化反響，出現(xiàn)混濁、沉淀、產(chǎn)氣、變色等外觀異常的現(xiàn)象，稱為配伍禁忌incompatibility。如靜滴的葡萄糖注射液中參加磺胺嘧啶鈉SD注射液，幾分鐘即可見液體中有微細(xì)的SD析出，這是SD鈉在溶液pH降低出現(xiàn)的結(jié)果。 重復(fù)給藥為了獲得藥物的持續(xù)療效，需要給機(jī)體連續(xù)重復(fù)給藥。重復(fù)給藥可能出現(xiàn)如下一些現(xiàn)象：反復(fù)給藥因劑量過大，或給藥次數(shù)過頻而間隔時間過短，或由于機(jī)體對藥物的生物轉(zhuǎn)化功能減退、排泄速率過慢，而引起體內(nèi)藥物蓄積。藥物畜積可增強(qiáng)藥物效應(yīng)和持續(xù)作用，也可能引起蓄積中毒。反復(fù)給藥后機(jī)體對藥物的反響性減弱，需要不斷增加劑量才可到達(dá)原先較少劑量所能產(chǎn)生的效果，這種現(xiàn)象稱為耐

10、受性。蓄積作用cumulative effect耐受性tolerance指對某種疾病規(guī)定連續(xù)治療的一段時間。包括給藥次數(shù)、間隔時間及持續(xù)的日期。 耐藥性又稱抗藥性，是指病原體細(xì)菌、寄生蟲等與藥物屢次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對該病原體的療效降低或無效的現(xiàn)象。耐藥性resistance因此反復(fù)用藥治療某種疾病時，需制定科學(xué)的療程進(jìn)行。療程period of treatment一、影響藥物作用的因素種屬差異生理因素病理狀態(tài)個體差異2、動物方面動物品種繁多，解剖、生理特點各異。不同種屬動物對同一藥物的藥效學(xué)和藥動學(xué)差異很大。種屬差異保定藥賽拉嗪豬：牛：最敏感最不敏感許多抗菌藥物在馬

11、、牛、羊等動物體內(nèi)的半衰期表現(xiàn)出很大差異?？咕幬镌诓煌瑒游锏陌胨テ趆不同年齡、性別、懷孕和哺乳期動物對同一藥物的反往往有一定差異，這與器官機(jī)能、組織功能狀態(tài)，尤其與肝臟藥物代謝酶系統(tǒng)有密切關(guān)系。初生動物肝功能不完全，腎功能較弱；老齡動物肝腎功能也退化，可能影響藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄，從而引起藥物蓄積、延長半衰期，增強(qiáng)藥物作用，甚至引起毒性反響懷孕動物濫用藥物可能引起流產(chǎn)，哺乳期動物濫用藥物可能影響幼畜發(fā)育，或殘留于乳汁中危害人體健康。生理因素藥物的藥理效應(yīng)一般都是在健康動物試驗中觀察到的。而動物在病理狀態(tài)下對藥物的反響性可能存在一定程度的差異性。一些藥物在疾病狀態(tài)下作用顯著，而在健康狀態(tài)下無明

12、顯作用。如解熱鎮(zhèn)痛藥的降溫作用，洋地黃的強(qiáng)心作用。嚴(yán)重肝、腎功能障礙，可能影響藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄，從而引起藥物蓄積、延長半衰期，增強(qiáng)藥物作用，甚至引起毒性反響病理狀態(tài)給予同種動物不同個體相同的藥物，有少數(shù)個體可能特別敏感，稱高敏性hypersensitivity；另有少數(shù)個體可能不敏感，稱耐受性tolerance。人體之間的差異性，在最敏感與最不敏感之間約相差點10倍劑量。動物對藥物的個體差異還表現(xiàn)為生物轉(zhuǎn)化過程的差異，藥物代謝酶尤其是細(xì)胞色素P-450的多態(tài)性是其主要影響因素。藥物在特異質(zhì)idiosyncrasy)個體還可能表現(xiàn)為質(zhì)的差異，如變態(tài)反響。個體差異動物機(jī)體的功能狀態(tài)與藥物作用有

13、著密切的關(guān)系，因此，飼養(yǎng)管理水平和環(huán)境可通過影響機(jī)體的健康狀態(tài)、免疫力而對藥物的效應(yīng)產(chǎn)生直接或間接影響。飼料成分構(gòu)成、動物飼養(yǎng)密度、圈舍通風(fēng)、溫度、濕度等均可對藥物療效產(chǎn)生影響。3、飼養(yǎng)管理和環(huán)境方面1、合理選藥 一種疾病常有多種藥物對之有效。應(yīng)在掌握常用藥物藥效、藥動學(xué)知識的根底上，根據(jù)疾病病情、病因及病癥加以合理選擇，選藥原那么為：療效高毒副作用低使用方便價格廉價二、臨床合理用藥2、合理用藥 合理用藥就是以當(dāng)代藥物和疾病的系統(tǒng)知識和理論為根底，平安、有效、經(jīng)濟(jì)、適當(dāng)?shù)厥褂盟幬铩Ｒ龅胶侠碛盟?，必須掌握藥理學(xué)的根本知識，熟悉所用藥物的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點，全面掌握病畜的生理、病理特點，同時掌握

14、用藥原測，不斷積累臨床經(jīng)驗。 合理用藥的原那么包括以下幾個方面：明確診斷，嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)證適宜的劑型、劑量、給藥途徑和療程科學(xué)的聯(lián)合用藥對癥治療和對因治療相結(jié)合掌握適應(yīng)證是用藥的最主要原那么?？紤]藥物適應(yīng)證時，首先應(yīng)對疾病作出明確論斷，包括并發(fā)癥，其次還應(yīng)了解病畜的用藥史。應(yīng)根據(jù)病情和醫(yī)療條件選擇劑型和給藥途徑，如急癥多用注射劑。劑量和療程確實定應(yīng)以平安、有效、經(jīng)濟(jì)、方便為原那么。在治療過程中，還應(yīng)根據(jù)病情變化隨時調(diào)整劑量和療程。臨床中多聯(lián)合用藥。聯(lián)合用藥時既要充分考慮藥物的協(xié)同作用，提高療效，又要考慮藥物之間的拮抗作用及不良反響，還應(yīng)注意防止配伍禁忌。一般用藥首先考慮對因治療，但也要重視對

15、癥治療。如急癥需先用藥緩解病癥，慢性病多使用針對致病因子的藥物。獸藥管理1、新獸藥及獸藥新制劑研制管理2、獸藥注冊管理3、獸藥生產(chǎn)管理4、獸藥經(jīng)營管理5、獸藥使用管理1、新獸藥研究管理國家鼓勵研制新獸藥，依法保護(hù)研制者的合法權(quán)益 。新獸藥研究，包括臨床前研究和臨床試驗兩大內(nèi)容。臨床前研究包括生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)確證、理化性質(zhì)及純度，劑型選擇、處方篩選，檢驗方法、質(zhì)量指標(biāo)，穩(wěn)定性，藥理學(xué)、毒理學(xué)等；臨床試驗分I期臨床試驗、II期臨床試驗和III期臨床試驗。主要法律規(guī)章有?獸藥管理條例?和?新獸藥研制管理方法?1、新獸藥研究管理續(xù)研制新獸藥，應(yīng)當(dāng)在臨床前研究階段進(jìn)行平安性評價。即通過系列毒理學(xué)研究評估新

16、獸藥對靶動物和人的健康風(fēng)險。從事獸藥平安性評價的單位，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門認(rèn)定。研制用于食用動物的新獸藥，還應(yīng)當(dāng)按照國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門的規(guī)定進(jìn)行獸藥殘留試驗并提供休藥期、最高殘留限量標(biāo)準(zhǔn)、殘留檢測方法及其制定依據(jù)等資料。2、獸藥注冊管理新獸藥臨床試驗完成后，研制者應(yīng)向國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門申請新獸藥注冊，獲得?新獸藥注冊證書? 。注冊時應(yīng)當(dāng)提交新獸藥的樣品和以下資料：名稱、主要成分、理化性質(zhì)；研制方法、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法；藥理和毒理試驗結(jié)果、臨床試驗報告和穩(wěn)定性試驗報告；環(huán)境影響報告和污染防治措施。主要法律規(guī)章有?獸藥管理條例?和?獸藥注冊方法?。分 “新獸藥注冊、 進(jìn)口

17、獸藥注冊和獸藥變更注冊三種情況：2、獸藥注冊管理續(xù)首次向中國出口獸藥，應(yīng)當(dāng)由出口方駐中國境內(nèi)的辦事機(jī)構(gòu)或由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)向農(nóng)業(yè)部申請注冊，獲得?進(jìn)口獸藥注冊證書?已經(jīng)注冊的獸藥擬改變原批準(zhǔn)事項的，應(yīng)當(dāng)向農(nóng)業(yè)部申請獸藥變更注冊。 獸藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按?獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?進(jìn)行建設(shè)、生產(chǎn)和管理，經(jīng)國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門審查合格，發(fā)給?獸藥生產(chǎn)許可證?，?獸藥生產(chǎn)許可證?有效期為5年。 國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門，應(yīng)當(dāng)對獸藥生產(chǎn)企業(yè)是否符合獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)的要求進(jìn)行監(jiān)督檢查，并公布檢查結(jié)果。3、獸藥生產(chǎn)管理主要法律規(guī)章有?獸藥管理條例?、?中華人民共和國獸藥典?、?獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?和?

18、獸藥標(biāo)簽和說明書管理方法?等。獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)獸藥，應(yīng)當(dāng)取得國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門核發(fā)的產(chǎn)品批準(zhǔn)文號，產(chǎn)品批準(zhǔn)文號的有效期為5年。 獸藥包裝應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽，附具說明書，并在顯著位置注明“獸用字樣。 獸藥的標(biāo)簽和說明書經(jīng)國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門批準(zhǔn)并公布后，方可使用。3、獸藥生產(chǎn)管理續(xù)獸藥標(biāo)簽和使用說明書主要內(nèi)容【獸藥通用名稱】【成分及含量】 【性狀】【藥理作用】 【適應(yīng)癥/功能主治】【用法與用量】【不良反響】【禁忌/不良反響/本卷須知】【休藥期】【規(guī)格】【產(chǎn)品批號/生產(chǎn)日期】【包裝】【貯藏/保管條件】【有效期】【產(chǎn)品批準(zhǔn)文號/進(jìn)口獸藥注冊證號】【生產(chǎn)企業(yè)】【 】 經(jīng)營獸藥的企業(yè)應(yīng)依照?獸藥經(jīng)營質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?GSP進(jìn)行建設(shè)和經(jīng)營，經(jīng)縣級以上地方人民政府獸醫(yī)行政管理部門依法審查合格，發(fā)給?獸藥經(jīng)營許可證 ?。?獸藥經(jīng)營許可證 ?有效期為5年。4、獸藥經(jīng)營管理主要法律規(guī)章有?獸藥管理條例?、?中華人民共和國獸藥典?等。獸藥廣告的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與獸藥說明書內(nèi)容相一致，在全國重點媒體發(fā)布獸藥廣告的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門審查批準(zhǔn)，取得獸藥廣告審查批準(zhǔn)文號。