腫瘤壞死因子TNFPPT通用課件

1、腫瘤壞死因子Tumor Necrosis Factor, TNF 簡介與生物學(xué)活性吳玉婷Tumor Necrosis Factor, TNFTNF信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)理屈見聞幾種TNF介紹劉思英TNF與臨床王雅西目 錄CONTENTS有關(guān)TNF的最新研究現(xiàn)狀 鄒昕 簡 介1975年Carswell等發(fā)現(xiàn)接種BCG的小鼠注射LPS后，血清中含有一種能殺傷某些腫瘤細(xì)胞或使體內(nèi)腫瘤組織發(fā)生血壞死的因子，稱為腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor,TNF)。1985年Shalaby活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名

2、為TNF-。TNF家族目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD95L、VEGI、TRAIL等30余種細(xì)胞因子。YOUR TEXT HERE殺殺傷和抑制腫瘤細(xì)胞抗感染提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力 1324Biological activities of TNFTNF的生物學(xué)活性TNF是一種內(nèi)源性熱原質(zhì)促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化56促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化TNF殺傷腫瘤的機(jī)理還不十分清楚，與補(bǔ)體或穿孔素（perforin)殺傷細(xì)胞相比，TNF殺傷細(xì)胞沒有穿孔現(xiàn)象，而且殺傷過程相對(duì)比較緩慢。TNF殺傷腫瘤組織細(xì)胞可能與以下機(jī)理有關(guān)。直接殺傷或抑制作用TNF與相應(yīng)受體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)移，被靶細(xì)胞溶酶體攝取導(dǎo)致溶酶體穩(wěn)定性降低，各種

3、酶外泄，引起細(xì)胞溶解。也有認(rèn)為TNFN激活磷脂酶A2，釋放超氧化物而引起DNA斷裂。TNF可或改變靶細(xì)胞糖代謝，使細(xì)胞內(nèi)pH降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。通過TNF對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)T細(xì)胞及其它殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷。TNF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞或?qū)е卵芄δ芪蓙y，使血管損傷和血栓形成，造成腫瘤組織的局部血流阻斷而發(fā)生出血、缺氧壞死殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞1234增加過氧化物陰離子產(chǎn)生，增強(qiáng)ADCC功能，刺激細(xì)胞脫顆粒和分泌髓過氧化物酶。如抑制瘧原蟲生長，抑制病毒復(fù)制（如腺病毒II型、皰疹病毒II型），抑制病毒蛋白合成、病毒顆粒的產(chǎn)生和感染性，并可殺傷病毒感染細(xì)胞。TNF抗病毒機(jī)理不十

4、分清楚。引起發(fā)熱，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞急性期蛋白的合成。TNF引起發(fā)熱可能是通過直接刺激下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞和刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-1而引起，還可通過IL-1、TNF-刺激其它細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力 抗感染TNF是一種內(nèi)源性熱源質(zhì)56如促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞ML-1、單核細(xì)胞白血病細(xì)胞U937、早幼粒白血病細(xì)胞HL60的分化，機(jī)理不清楚。TNF促進(jìn)T細(xì)胞NHC類抗原表達(dá)，增強(qiáng)IL-2依賴的胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞增殖能力，促進(jìn)IL-2、CSF和IFN-等淋巴因子產(chǎn)生，增強(qiáng)有絲分裂原或外來抗原刺激B細(xì)胞的增殖和Ig分泌。TNF-對(duì)某些腫瘤細(xì)胞具有生長因子樣作用，并協(xié)同EGF、PDGF和胰島素的促增

5、殖作用，促進(jìn)EGF受體表達(dá)。TNF也可促進(jìn)c-myc和c-fos等與細(xì)胞增殖密切相關(guān)原癌基因的表達(dá)，引起細(xì)胞周期由Go期向G1期轉(zhuǎn)變。促進(jìn)髓樣白血病細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化TNF信號(hào)傳導(dǎo)的分子機(jī)理(TNF-)作用 機(jī)制TNF受體(TNFR)85%This is a good space for a short subtitleTNF-R2 “配體傳遞”，獨(dú)立激活TNF-R1TNF-R2信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體 主要細(xì)胞效應(yīng)激活JNK和NF-B，都是由TRAF2介導(dǎo)的。TNF-R1信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體 TNF首先TNF-R1的胞外區(qū)結(jié)合，引起TNF-R1的三聚。三聚的TNF-R1通過其聚集的胞內(nèi)區(qū)死

6、亡結(jié)構(gòu)域招募下游的信號(hào)傳導(dǎo)蛋白如TRADD, FADD, TRAFZ和RIP等組裝成龐大的TNF-R1信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合體，這個(gè)復(fù)合體激活下游的各條信號(hào)傳導(dǎo)通路，最后激活轉(zhuǎn)錄因子 NF-B, JNK激酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。TNF信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖TNF信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖Signaling Pathways of the TNF Superfamily 種類介紹幾種TNF的介紹（TNF-、 TNF- ）CD95L、TRAIL、VEGIOption 01Option 02靶細(xì)胞的殺傷機(jī)制CTL細(xì)胞在活化后，可以通過兩條互不相關(guān)的途徑殺傷靶細(xì)胞：分泌穿孔素和顆粒酶，以Ca2+依賴的方式作用于靶細(xì)胞膜，殺傷靶細(xì)

7、胞；在CTL細(xì)胞識(shí)別靶細(xì)胞后，細(xì)胞表面表達(dá)的高水平FasL與靶細(xì)胞表面的Fas相互識(shí)別，通過Fas觸發(fā)靶細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序，使靶細(xì)胞發(fā)生程序性細(xì)胞死亡。 在Fas/FasL發(fā)現(xiàn)以前，一般認(rèn)為CTL細(xì)胞的殺傷作用是通過穿孔素(perforin)和顆粒酶(granzyme)實(shí)現(xiàn)的，穿孔素在Ca2+存在的條件下可以插入靶細(xì)胞膜，并多聚化形成管狀結(jié)構(gòu)，破壞靶細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)。而顆粒酶是一類絲氨酸酯酶，進(jìn)入胞漿后可以直接活化胞漿中的蛋白酶，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。穿孔素和顆粒酶的作用是Ca2+依賴的。但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在沒有Ca2+存在的情況下，活化的CTL細(xì)胞系PC60-d10S仍然可以殺傷靶細(xì)胞。這個(gè)細(xì)胞系正是通過F

8、as/FasL實(shí)現(xiàn)其Ca2+非依賴性殺傷作用的。WHAT MAKES US DIFFERENTWe have many PowerPoint templates that has been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time. Fas/FasL (CD95L)Fas是一種跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族成員，它與FasL結(jié)合可以啟動(dòng)凋亡信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)引起細(xì)胞凋亡。它的活化包括一系列步驟：首先配體誘導(dǎo)受體三聚體化，然后在

9、細(xì)胞膜上形成凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物，這個(gè)復(fù)合物中包括帶有死亡結(jié)構(gòu)域的Fas相關(guān)蛋白FADD。Fas又稱CD95，是由325個(gè)氨基酸組成的受體分子，F(xiàn)as一旦和配體FasL結(jié)合，可通過Fas分子啟動(dòng)致死性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終引起細(xì)胞一系列特征性變化，使細(xì)胞死亡。WHAT MAKES US DIFFERENTWe have many PowerPoint templates that has been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time

10、. TRAILTRAIL(TNF related apoptosis inducing ligand)是最近發(fā)現(xiàn)的TNF 家族成員。在體外實(shí)驗(yàn)中，TRAIL能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，而正常組織細(xì)胞卻對(duì)其不敏感，提示TRAIL可能成為一種新的抗腫瘤藥物。TRAIL受體的發(fā)現(xiàn)揭示了一種新的細(xì)胞凋亡調(diào)控機(jī)制，既通過假受體競爭性抑制配體，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用。TRAIL可能與Fas互補(bǔ)而發(fā)揮作用，而且與HIV-1感染所致的T細(xì)胞減少及p53介導(dǎo)的DNA損傷所致細(xì)胞凋亡有關(guān)。WHAT MAKES US DIFFERENTWe have many PowerPoint templates that has

11、been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time. VEGI血管內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制因子(VEGI)是一種新型的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長抑制因子，屬于TNF超家族，是型跨膜蛋白。重組VEGI不僅可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而且可阻止新生血管生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤生長的作用。VEGI作為一個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管生成負(fù)調(diào)控因子可激活JNK、P38MAPA及胱冬肽，也可激活 NF-B ，從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。VEGI的N段部分

12、缺失可影響其生物活性，具有重要的病理生理意義，在腫瘤生物治療方面有很大的應(yīng)用前景。TNF與臨床 臨 床The balance between life and death mediated by TNF-superfamily membersInsert Header Topic HereThe main physiological and pathological effects linked to members of the TNF superfamily A Double-edged SwordInsert Header Topic HereWHAT MAKES US DIFFEREN

13、T ?We have many PowerPoint templates that has been specifically designed to help anyone that is stepping into the world of PowerPoint for the very first time. Present and future therapeutics based on members of the TNF superfamily and their receptors有關(guān)TNF的最新研究現(xiàn)狀 擴(kuò) 展1. TNF基因治療的研究 TNF-的基因工程產(chǎn)品目前已試用于臨床，

14、雖收到了較好的治療效果。但其存在的最大問題是TNF-的血漿半衰期短，需持續(xù)用藥，又可引起不良反應(yīng)，使患者難以耐受。為探討能持續(xù)維持體內(nèi)TNF濃度的新方法，不少學(xué)者想到了基因治療。目前開展的TNF基因治療腫瘤的研究主要有以下幾個(gè)方面：上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院合作進(jìn)行了腫瘤壞死因子-基因抑制耐藥性人乳腺癌細(xì)胞的研究，得出結(jié)論：外源性TNF-基因的導(dǎo)入能有效抑制耐藥細(xì)胞，阻滯細(xì)胞周期、抑制端粒酶活性可能為其主要機(jī)制。（1）以TNF基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體主動(dòng)免疫 通過基因工程技術(shù)，將TNF基因?qū)肽[瘤細(xì)胞內(nèi)，可通過分泌TNF直接殺傷腫瘤細(xì)胞，又可誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)抵制腫瘤

15、，因而提高TNF抗腫瘤治療效果，為TNF治療腫瘤開拓了新的途徑。 患者自體或同種腫瘤細(xì)胞在體外轉(zhuǎn)入TNF基因，其致瘤性消失，但仍保留免疫原性，將其作為瘤苗接種，使機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生主動(dòng)免疫，同時(shí)轉(zhuǎn)入TNF基因的腫瘤細(xì)胞又可分泌TNF，機(jī)體免疫和TNF的殺傷作用相協(xié)同，可達(dá)到較好的抗腫瘤效果。（2）將TNF基因?qū)朊庖呒?xì)胞，利用過繼免疫治療腫瘤對(duì)腫瘤有免疫力的供者淋巴細(xì)胞或腫瘤患者自身的淋巴細(xì)胞，在體外導(dǎo)入TNF基因，經(jīng)培養(yǎng)、增殖后再回輸至患者體內(nèi)，這些回輸?shù)拿庖呒?xì)胞在發(fā)揮特異的免疫反應(yīng)的同時(shí)，尚可在腫瘤周圍大量分泌TNF，增強(qiáng)其抗腫瘤活性。（3）將TNF受體基因轉(zhuǎn)入腫瘤細(xì)胞，提高對(duì)TNF的敏感性TNF殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制是于腫瘤表面的TNF受體結(jié)合，通過受體產(chǎn)生的一系列效應(yīng)來發(fā)揮作用。對(duì)某些腫瘤果不理想的原因的是腫瘤細(xì)胞表面缺乏TNF受體。將TNFR1（在TNF殺傷腫瘤中起主導(dǎo)作用的受體亞型）基因?qū)肽[瘤細(xì)胞，可使原來TNF受體不表達(dá)或低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞也可表達(dá)TNF受體，增加其對(duì)TNF的敏感性，提高TNF的抗腫瘤效果。Insert Header Topic HereWHAT MAKES US DIFFERENT ?We have many PowerPoint templa