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文檔簡介
1、第十五章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制The Molecular Mechanism of Cellular Signal Transduction生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識(shí)別和相互作用來實(shí)現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào),而另一些細(xì)胞則接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?,這一過程稱為細(xì)胞通訊(cell communication)。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)。 年度 重要發(fā)現(xiàn) 諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1923年胰島素Frederick Grant BantingJohn James Richard Macleod
2、1936年神經(jīng)沖動(dòng)的化學(xué)傳遞Henry Hallett DaleOtto Loewi1950年腎上腺皮質(zhì)激素Edward Calvin KendallPhilip Showalter HenchTadeus Reichstein1970年神經(jīng)末梢的神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放及滅活Sir Bernard KatzUlf von EulerJulius Axelrod1971年激素作用的第二信使機(jī)制Earl Wilber Sutherland1982年前列腺素及相關(guān)的生物活性物質(zhì)Sune K. BergstrmBengt I. SamuelssonJohn R. Vane1986年生長因子Stanley
3、 CohenRita Levi-Montalcini年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制Edmond H. FischerEdwin G. Krebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用Alfred Gilman,Martin Rodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子Robert F. Furchgott,Louis J. Ignarro,F(xiàn)erid Murad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Arvid Carlsson,Paul Greengard,Eric R. Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子Leland H. HartwellR. Ti
4、mothy HuntPaul M. Nurse2003 細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制Peter AgreRoderick MacKinnon2004 嗅受體及其作用機(jī)制Richard Axel,Linda B. Buck2004 泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解Aaron Ciechanover,Avram Hershko,Irwin Rose第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information of Signal Transduction改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過程,或改變生長速度,或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為 細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線 一
5、、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào),但最終通過換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)(chemical signaling)?;瘜W(xué)信號(hào)可以是可溶性的,也可以是膜結(jié)合形式的。 化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化,而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。 多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系:物質(zhì)直接交換,或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)節(jié):適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。 (一)可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)
6、胞間傳遞多細(xì)胞生物中,細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)(如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物)而發(fā)出信號(hào),這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體,調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能,從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流。 可溶型信號(hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類 根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離,可以將其分為三類:作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌(endocrine)系統(tǒng)化學(xué)信號(hào),稱為激素;屬于旁分泌(paracrine)系統(tǒng)的細(xì)胞因子,主要作用于周圍細(xì)胞;有些作用于自身,稱為自分泌(autocrine)。作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) (neurotransmitter)。 神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱
7、神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長激素表皮生長因子神經(jīng)生長因子可溶型信號(hào)分子的分類(二)膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)每個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí),相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子,亦稱為配體,而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子(受體),則通過這種分子間的相互作用而接收信號(hào),并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。 屬于這一類通訊的有:相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴
8、細(xì)胞表面分子的相互作用等。 二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體(receptor)是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的蛋白質(zhì)分子,個(gè)別糖脂也具有受體作用 。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體(ligand)。可溶性和膜結(jié)合型信號(hào)分子都是常見的配體。(一)受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為:細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體,其相應(yīng)配體是脂溶性信號(hào)分子,如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 細(xì)胞表面受體水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子(如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等)不能進(jìn)入靶細(xì)胞,其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。 圖19-1 水溶性和
9、脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo) (二)受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)受體識(shí)別并與配體結(jié)合,是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。受體有兩個(gè)方面的作用:一是識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合;二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào),使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào),并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。 細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過特定的通路傳遞信號(hào) 有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白,與進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)分子結(jié)合后,可以直接傳遞信號(hào),即直接調(diào)控基因表達(dá)。另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號(hào)分子(如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子),直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。 膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào) 膜受體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞外信
10、號(hào)分子,將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識(shí)別的信號(hào),通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號(hào)傳遞至效應(yīng)分子,引起細(xì)胞的應(yīng)答。 (三)受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,這些分子依次相互識(shí)別、相互作用,有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(signal transduction pathway)。每一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成,不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用,上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化,從而
11、使信號(hào)向下游傳遞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制。 由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào),可通過一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào),也可通過相同的信號(hào)通路進(jìn)行傳遞。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控(cross-talking),形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)(signal transduction network)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動(dòng)態(tài)過程,隨著信號(hào)的種類和強(qiáng)度而不斷變化。 轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)答反應(yīng) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意
12、圖第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子Intracellular Signal Molecules細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞,這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子(signal transducer)。依據(jù)作用特點(diǎn),信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類:小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用,從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。 受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式包括 :改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸(cA
13、MP)、環(huán)鳥苷酸(cGMP)、甘油二酯(DAG)、三磷酸肌醇(IP3)、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使,或稱為第二信使(second messenger)。 (一)小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn) 在完整細(xì)胞中,其濃度或分布可在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變 該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用 阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng) 作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子 多數(shù)小分子信使的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活,從而催化小分子信使的生成,使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。 上
14、游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化 第二信使的濃度變化是傳遞信號(hào)的重要機(jī)制,其濃度在細(xì)胞接收信號(hào)后變化非常迅速,可以在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測出來。而細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶,可迅速將它們清除,使信號(hào)迅速終止,細(xì)胞回到初始狀態(tài),再接受新的信號(hào)。只有當(dāng)其上游分子(酶)持續(xù)被激活,才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。 小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档?小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑,當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后,通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活,從而使信號(hào)進(jìn)一步傳遞。 小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 (二)環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。 cAMP和c
15、GMP的結(jié)構(gòu)及其代謝1. cAMP和cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶 (adenylate cyclase,AC)(guanylate cyclase,GC)2. 磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解 細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)。在脂肪細(xì)胞中,胰高血糖素在升高cAMP水平的同時(shí)會(huì)增加PDE活性,促進(jìn)cAMP的水解,這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機(jī)制。PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性。 3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制:cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子,使后者發(fā)生構(gòu)象變化,從而
16、改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。 蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶(cAMP-dependent protein kinase,cAPK),即蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)。 PKA活化后,可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,改變其活性狀態(tài),底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。cAMP激活 PKA影響糖代謝示意圖蛋白激酶G是cGMP的靶分子 cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶(cGMP-dependent protein kinase,cGPK
17、),即蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同,PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。 cGMP激活PKG示意圖4蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。 視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道 (三)脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油(diacylglycerol,DAG)花生四烯酸(arachid
18、onic acid,AA)磷脂酸(phosphatidic acid, PA)溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)4-磷酸磷脂酰肌醇(PI-4-phosphate,PIP)磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate,PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸(Inositol-1,4,5-triphosphate,IP3) 這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶類,催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同,這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5
19、K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C( PLC)可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)分解成為DAG和IP3。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子 DAG是脂溶性分子,生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子,可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上,并與其受體結(jié)合。 IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性,生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中,與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3 IP3受體鈣離子通道開放,細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C(protein kinase C,PKC),屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶,廣
20、泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。 PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等,參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上,不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位,對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAC活化PKC的作用機(jī)制示意圖(四)鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高(1.121.23mmol/L);細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低,且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi));胞液中游離Ca2+
21、的含量極少(基礎(chǔ)濃度只有0.010.1mol/L)。 導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種: 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放,引起鈣內(nèi)流;二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放,引起鈣釋放。 胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵(Ca2+-ATP酶)返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫,以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。 2鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白(calmodulin,CaM)可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等 胞液Ca2+濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ CaM發(fā)生構(gòu)象變化后,作用于Ca 2+/CaM-依賴性
22、激酶(CaM-K) 。 專一功能CaM-K 多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶 II 3鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。 (五)NO等小分子也具有信使功能 NO合酶介導(dǎo)NO生成 NO合酶 胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NONO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素
23、鐵結(jié)合生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使,產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP除了NO以外,一氧化碳(carbon monoxide,CO)、硫化氫(sulfureted hydrogen,H2S)的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。 二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)細(xì)胞內(nèi)的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶,如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D(PLD)等;二是蛋白激酶,作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。 (一)蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開關(guān)分子蛋白激酶(protei
24、n kinase)與蛋白磷酸酶(protein phosphatase)催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾,對(duì)下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性,也可能降低其活性,取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進(jìn)行。各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物,它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。 蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白1. 蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白
25、激酶是催化ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。 激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán),胍基,-氨基巰基酰基蛋白激酶的分類2. 蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化,與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。無論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié),蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTKPTK無活性活
26、化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化Src family PTK無活性Src family PTKPTPPPTK活化 活化信號(hào)抑制信號(hào)根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類:蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶個(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用,即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。 (二)許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用 細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK
27、)。 1. MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族:細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(extracellular regulated kinase,ERK)c-Jun N -末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase,JNK/SAPK)p-38-MAPK ERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控,多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子,參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。p38-MAPK亞家族介
28、導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。 2. MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶,稱為MAPKK(MAP kinase kinase)和MAPKKK(MAP kinase kinase kinase)。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。 細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時(shí),其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化,進(jìn)而將MAPKKK激活,MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK,后者再修飾激活MAPK,從而形成逐級(jí)磷酸化的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)。 MAPK的級(jí)聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPKM
29、APK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi),使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化,改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外,它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。 MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng):參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控,尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中,是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng) ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。 ERK的級(jí)聯(lián)激活過程: Raf(MAPKKK)MEK(MAPKK)ERK(MAPK) JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng)) JNK/SAPK的級(jí)聯(lián)激活過程: MEKK(MAPKKK) JNK
30、K(MAPKK) JNK/SAPK(MAPK) P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激(反應(yīng)) P38-MAPK的級(jí)聯(lián)激活過程: 凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(apoptosis signal regulating kinase 1,ASK1)(MAPKKK) MKK3/MKK6(MAPKK) P38-MAPK (三)蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(Protein Tyrosine kinase,PTK)催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用,無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖,還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞
31、的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。 1. 部分膜受體具有PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì),其胞外部分為配體結(jié)合區(qū),中間有跨膜區(qū),細(xì)胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體,同時(shí)激活其酶活性,使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化(自身磷酸化)。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子,從而將信號(hào)傳遞至下游分子。 生長因子類受體屬于PTK 部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖2. 細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結(jié)合,由受體激活而向下游傳遞信號(hào)。有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中,由其上游信號(hào)
32、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活,再向下游傳遞信號(hào)。 基因家族名稱舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活,通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)PTK Abl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)
33、胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì),它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。 (一)G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞 鳥苷酸結(jié)合蛋白(guanine nucleotide binding protein,G protein)簡稱G蛋白,亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時(shí),G蛋白處于不同的構(gòu)象。結(jié)合GTP時(shí)處于活化形式,能夠與下游分子結(jié)合,并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性,可將結(jié)合的GTP水解
34、為GDP,回到非活化狀態(tài),停止激活下游分子。 G蛋白主要有兩大類:三聚體G蛋白:與7次跨膜受體結(jié)合,以亞基(G)和、亞基(G)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量G蛋白(21kD) 三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)亞基(G)、亞基(G) 具有多個(gè)功能位點(diǎn)亞基具有GTP酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè);在哺乳細(xì)胞,亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。 G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCRs)與各種下游效應(yīng)分子,如離子通道、腺苷酸環(huán)
35、化酶、PLC聯(lián)系,調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。 2. 低分子量G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白(21kD),它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白,因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族。目前已知的Ras家族成員已超過50種,在細(xì)胞內(nèi)分別參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子,專門控制小G蛋白活性:增強(qiáng)其活性的因子:如鳥嘌呤核苷酸交換因子(guanine nucleotide exchange factor,GEF)和鳥苷酸釋放蛋白(guanine nucleotide release protein,GNRP);降低其活性的因子:如鳥嘌呤核苷酸解
36、離抑制因子(guanine nucleotide dissociation inhibitor,GDI)和GTP酶活化蛋白(GAP)等。 (二)銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物(signaling complex)來完成信號(hào)傳遞的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程,針對(duì)不同外源信號(hào),可聚集形成不同成分的復(fù)合物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成的基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域(protein interaction domain)。 1. 蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作
37、用 蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn) : 一個(gè)信號(hào)分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域,因此可同時(shí)結(jié)合兩種以上的其他信號(hào)分子; 同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同,因此選擇性結(jié)合下游信號(hào)分子; 這些結(jié)構(gòu)域沒有催化活性。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識(shí)別模體Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3富含脯氨酸模體ple
38、ckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體銜接蛋白(adaptor protein)是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭,通過連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白含有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。 2. 銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子*3. 支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白(scaffolding proteins)一般是分子量較大的蛋白質(zhì),可同時(shí)結(jié)合同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義
39、: 保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi),避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng),以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性; 增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) Signal Pathways Mediated by Different Receptors 離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體特性離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激(味,光)生長因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化
40、與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平,調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)一、 細(xì)胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號(hào)位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子,與相應(yīng)配體結(jié)合后,能與DNA的順式作用元件結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 能與該型受體結(jié)合的信號(hào)分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞后,如果其受體是位于細(xì)胞核內(nèi),激素被運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi),與受體形成激素-受體復(fù)合物。如果受體是位于胞質(zhì)中,激素則在胞質(zhì)中結(jié)合受體,導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化,與熱激蛋白分離,并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位,激素-受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移,穿過核孔,遷移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)
41、,并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的特異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用,從而開放或關(guān)閉其靶基因,進(jìn)而改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜。不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。 核受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離
42、子通道型受體是一類自身為離子通道的受體,它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制,被稱為配體-門控受體通道(ligand-gated receptor channel)。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀乙酰膽堿受體功能模式圖離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變,即通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道,如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體;也可以是陰離子通道,如甘氨酸和-氨基丁酸的受體。三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)得名于這類受體的細(xì)
43、胞內(nèi)部分總是與三聚體G蛋白結(jié)合,受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白,氨基端位于細(xì)胞膜外表面,羧基端在胞膜內(nèi)側(cè),其肽鏈反復(fù)跨膜七次,因此又稱為七次跨膜受體。 GPCR是七跨膜受體(serpentine receptor)(一)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 :配體+受體G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)G蛋白循環(huán)活化的G蛋白的亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶,如AC、PLC等效應(yīng)分子(effector),改變它們的活性,從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。 可以激活A(yù)C的G蛋白的亞基稱為s(s
44、代表stimulate);反之,稱為i(i代表inhibit)。 G種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化cAMPPKA活性aiAC活化cAMPPKA活性aqPLC活化Ca2+、IP3、DAGPKC活化atcGMP-PDE活性cGMPNa+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)(二)不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號(hào) 1. cAMP-PKA通路 該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。PKA活化后,可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化,改變其活性狀態(tài),底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些
45、轉(zhuǎn)錄因子。 1. cAMP-PKA通路 底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶 b 激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1 、組蛋白 H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控(1)調(diào)節(jié)代謝 (2)調(diào)節(jié)基因表達(dá) (3)調(diào)節(jié)細(xì)胞極性 PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道,調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。 2. IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2,生成DAG和IP3。IP3
46、促進(jìn)細(xì)胞鈣庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放,使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高。Ca2+與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域,使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。 激素PKC 對(duì)基因的早期活化和晚期活化3. Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高:某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道,通過PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道,促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì);通過IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫釋放Ca2+。 胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后,通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號(hào)。Ca2+/CaM復(fù)合物的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶,它們
47、的共同特點(diǎn)是可被Ca2+/CaM復(fù)合物激活,因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶,如肌球蛋白輕鏈激酶 (MLCK)、磷酸化酶激酶(PhK)、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶(Cal-PK)、等。這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白,可在收縮和運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。 激素四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性,或者自身沒有酶活性,但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。 這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白,亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細(xì)胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋
48、白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。 英文名中文名舉例receptors tyrosine kinase (RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosine kinase-coupled receptors (TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptors tyrosine phosphatase (RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptors serine/threonine kinase (RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptors guanylat
49、e cyclase (RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體 胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合,導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來。“偶聯(lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性,此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性,此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶; 通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,從而傳遞信號(hào),最終仍是激活一些特定的蛋白激酶; 蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等,影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。 (一)蛋
50、白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式 MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-B通路(二)幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 1. MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路,其主要特點(diǎn)是具有MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種,分屬于ERK家族、p38 MAPK家族、JNK家族。 Ras/MAPK通路表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是一個(gè)典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號(hào)通路之一。 表皮生長因子受體作用機(jī)制: EG
51、FR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程2. JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域,與細(xì)胞因子結(jié)合后,受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK(Janus kinase)的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子(signal transducer and activator of transcription,STAT),二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。 JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶,與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。細(xì)胞因子通過受體將JAK激活,活化后的JAK使STAT磷酸化。STAT既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚
52、體,遷移進(jìn)入胞核,調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá),改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在,不同的受體可與不同的JAK和STAT組成信號(hào)通路,分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào)。干擾素(IFN-)是通過JAK1/JAK2-STAT1通路傳遞信號(hào): IFN-結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活; 受體將JAK1/JAK2激活,JAK1和JAK2為相鄰蛋白,從而相互磷酸化,并將受體磷酸化; JAK將STAT1磷酸化,使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點(diǎn),磷酸化的STAT分子彼此間通過SH2結(jié)合位點(diǎn)和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化,并從受體復(fù)合物中解離; 磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi),調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。 JAK-S
53、TAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路3. Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)受體可激活多條信號(hào)通路,其中以Smad為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣,Smad分子既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子,又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-受體主要有型和型,激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。TGF-同時(shí)結(jié)合2個(gè)型受體和2個(gè)型受體,形成異四聚體,型受體被激活,其激酶活性將型受體磷酸化并活化;型受體將Smad2和Smad3磷酸化;磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi),結(jié)合于Smad結(jié)合元件,調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 TGF 受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路4. PI3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K或PI-3K)是一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體與受體結(jié)合后,PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合,使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后,通過結(jié)合蛋白激酶B(PKB)的PH結(jié)構(gòu)域,將其錨定于質(zhì)膜
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