作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分類和機(jī)制

1、1 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物分類和機(jī)制 2概論34大腦是人體的最高級(jí)部分。分為左右兩個(gè)半球，二者由神經(jīng)纖維相連。被覆在大腦半球表面的灰質(zhì)叫大腦皮層。其中含有許多錐體形神經(jīng)細(xì)胞和其它各種神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)纖維。皮質(zhì)的深面是髓質(zhì)，髓質(zhì)內(nèi)含有神經(jīng)纖維束與核團(tuán)。成人的大腦皮質(zhì)表面積約為1/4平方米，約含有140億個(gè)神經(jīng)元胞體。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在機(jī)體生理活動(dòng)中發(fā)揮著主導(dǎo)和協(xié)調(diào)作用。 通過神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對(duì)外環(huán)境及時(shí)作出反應(yīng)，在人類，它還主宰著高度的智能及復(fù)雜行為，其結(jié)構(gòu)和功能遠(yuǎn)比外周神經(jīng)復(fù)雜。5中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥全身麻醉藥鎮(zhèn)靜催眠藥 抗癲癇藥、抗驚厥藥抗精神失常藥抗帕金森病藥、抗老年性癡

2、呆藥 鎮(zhèn)痛藥 中樞興奮藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗痛風(fēng)藥 表現(xiàn)形式 原有功能降低（抑制）（中樞抑制藥）原有功能提高（興奮）（中樞興奮藥）6全身麻醉藥7概念 一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物,使意識(shí)、感覺和反射暫時(shí)消失、骨骼肌松弛。 用于外科手術(shù)前麻醉。吸入性全麻藥靜脈麻醉藥8藥理作用：1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)： 1)脊髓背角膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)此類藥物最敏感，首先出現(xiàn)該區(qū)域脊髓丘腦束感覺傳遞阻斷，痛刺激反射減弱或消失。9 2)較高濃度抑制許多腦區(qū)小的抑制性神經(jīng)元、導(dǎo)致受其調(diào)控的其它神經(jīng)元釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，產(chǎn)生所謂的“去抑制效應(yīng)”；網(wǎng)狀激活系統(tǒng)升支通路的進(jìn)行性抑制使脊髓反射活動(dòng)減弱或消失。3)延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞

3、對(duì)全麻藥最不敏感。高濃度致呼吸循環(huán)衰竭。 4)各藥物降低腦代謝，擴(kuò)張腦血管。增加腦血流量。氧化亞氮對(duì)腦血流影響最小。網(wǎng)狀激活系統(tǒng): 腦干腹側(cè)中心部分神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)纖維相混雜的結(jié)構(gòu)。其狀如網(wǎng)，解剖學(xué)上稱其為“網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”。此結(jié)構(gòu)從脊髓上端伸延至間腦，實(shí)際上是許多神經(jīng)核和上行及下行纖維組成的復(fù)雜混合體。其神經(jīng)核和纖維束有兩個(gè)特點(diǎn)：沒有特異的感覺或運(yùn)動(dòng)功能；各個(gè)核中發(fā)出的纖維散漫地投射到前腦（包括大腦皮層）、腦干和脊髓的許多部分.102、心血管系統(tǒng)： 各藥均不同程度地抑制心肌收縮、擴(kuò)張外周血管，使血壓下降和心肌耗氧量降低。 增加腎血管阻力，使腎血流量和腎小球?yàn)V過率降低，亦能使肝血流量 減少。3呼吸系統(tǒng)

4、： 均有擴(kuò)張支氣管和降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性。 除氧化亞氮外，各藥降低潮氣量、增加呼吸頻率，使每分通氣量降低和抑制缺氧所致代償性換氣增加。 對(duì)支氣管粘纖毛功能亦有抑制作用，可致粘液蓄積、引起肺不張和術(shù)后呼吸道感染。4骨骼肌和子宮平滑?。?除氧化亞氮外，各藥均明顯松弛骨骼肌和子宮平滑肌。11吸入性全麻藥揮發(fā)性液體或氣體：前者如乙醚、氟烷（三氟氯溴乙烷）、七氟烷、異氟烷、恩氟烷等；后者如氧化亞氮（N2O）。 七氟烷、七氟醚,七氟異丙甲醚, 地氟烷 、去氟烷，地氟醚2-二氟甲氧基-1，1，1，2-四氟-乙烷異氟醚; 異氟烷2-氯-2-(二氟甲氧基)-1,1,1-三氟乙烷恩氟烷2氯1二氟甲氧基-1

5、，1，2-三氟乙烷12脂溶性越高, 麻醉作用越強(qiáng)作用機(jī)制溶于膜脂質(zhì)層脂質(zhì)分子排列紊亂膜蛋白質(zhì)及離子通道構(gòu)象和功能改變抑制神經(jīng)細(xì)胞去極化阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞麻醉干擾遞質(zhì)門控的抑制性氨基酸受體-離子通道復(fù)合物，與GABAA受體和甘氨酸受體離子通道復(fù)合物產(chǎn)生作用。13吸入性麻醉藥物比較血/氣分布系數(shù) ： 是指血藥濃度與肺泡氣體濃度達(dá)平衡時(shí)的比值。分布系數(shù)大，血藥濃度上升慢，誘導(dǎo)期較長,停藥后恢復(fù)也較慢。腦/血分布系數(shù) ： 指腦中藥物濃度與血藥濃度達(dá)平衡時(shí)的比值, 系數(shù)大的藥物作用強(qiáng)。最小肺泡濃度(MAC) ： 在一個(gè)大氣壓下，能使50%病人痛覺消失的肺泡氣體中藥物的濃度。越低，藥物的麻醉作用越強(qiáng)。14

6、同分異構(gòu)體特點(diǎn): 誘導(dǎo)期短，蘇醒快 麻醉深度易于調(diào)整 肌肉松弛作用較好 不增加心肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性 對(duì)呼吸道無明顯刺激 反復(fù)使用無明顯副作用 目前較常用。恩氟烷及異氟烷常用藥物恩氟烷2氯1二氟甲氧基-1，1，2-三氟乙烷異氟醚; 異氟烷2-氯-2-(二氟甲氧基)-1,1,1-三氟乙烷15 靜脈麻醉藥 靜脈麻醉，簡便易行，麻醉速度快，藥物經(jīng)靜脈注射后到達(dá)腦內(nèi)即產(chǎn)生麻醉，因麻醉較淺，主要用于誘導(dǎo)麻醉（使病人從清醒（或未麻醉）狀態(tài)過渡到麻醉狀態(tài)的過程）。若單獨(dú)應(yīng)用只適用于小手術(shù)及某些外科處理。 16作用快，無興奮現(xiàn)象，呼吸并發(fā)癥少鎮(zhèn)痛效果差, 肌肉松弛不完全，誘發(fā)喉頭和支氣管痙攣?zhàn)⑸溥^快可抑制呼吸

7、用于誘導(dǎo)麻醉, 基礎(chǔ)麻醉等硫噴妥鈉（）-5-乙基-5-（1-甲基丁基）-2-硫代巴比酸鈉17氯胺酮（凱他敏） 選擇性阻斷痛覺沖動(dòng)向丘腦和新皮層的傳導(dǎo) 興奮腦干和邊緣系統(tǒng), 使病人意識(shí)模糊, 短暫性記憶缺失, 痛覺完全消失, 但意識(shí)并未完全消失,使意識(shí)和感覺分離,稱為分離麻醉。興奮心血管系統(tǒng)：血壓、心率升高，輸出量增大。 肌張力增加。主要用于體表小手術(shù), 如燒傷清創(chuàng), 植皮等。 K粉！服用后都會(huì)出現(xiàn)“去人格化”、“去真實(shí)感”、人體形象改變、夢境、幻覺以及惡心、嘔吐。有些夢境或幻覺是“愉悅性”的，有些則是不愉快的痛苦夢境！2-鄰氯苯基-2-四氨基-環(huán)已酮鹽酸鹽18 鎮(zhèn)靜催眠藥19概念:是指對(duì)中樞神

8、經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制,能夠引起鎮(zhèn)靜催眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥:能緩和激動(dòng),消除躁動(dòng),恢復(fù)安靜情緒的藥物催眠藥:能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物 201.苯二氮卓類 分類及特點(diǎn):2.巴比妥類3.其它類安全性較高，即使大劑量也不會(huì)出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹與苯二卓類相比安全性較差。水合氯醛目前雖仍應(yīng)用，但較少應(yīng)用。新型藥物;佐匹克隆,扎來普隆 劑量 : 小中較大大中毒藥物作用特點(diǎn) 作用 : 鎮(zhèn)靜 睡眠 抗驚厥 麻醉 呼吸肌麻痹 長期 、反復(fù)使用耐受性和依賴性21地西泮 (安定)氟西泮 (氟安定)氯氮卓奧沙西泮 三唑侖 苯二氮卓類 (BZ ) :苯二氮卓是最常用的鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥。此類化合物是苯并二氮環(huán)上的氫被不同基

9、團(tuán)取代后的產(chǎn)物。此類化合物的基本藥理作用類似。安定1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮22苯二氮卓類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表*包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；#氯氮卓R4為O，其他藥R4無取代23藥理作用 1.抗焦慮2.鎮(zhèn)靜催眠安定. 縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間,延長睡眠持續(xù)時(shí)間。治療破傷風(fēng),小兒高熱驚厥,藥物中毒性抽風(fēng). 對(duì)去大腦僵直有肌松作用.可緩解人大腦損傷致肌肉僵直3.抗驚厥 4.中樞性肌肉松弛作用 24腦內(nèi)有苯二氮卓受體,分布于皮質(zhì),邊緣系統(tǒng),中腦,腦干,脊髓.作用機(jī)制 （增強(qiáng)氨基丁酸作用，抑制中樞） -氨基丁酸 (GABA)是中樞抑制性遞質(zhì).當(dāng)GABA與G

10、ABAA受體結(jié)合,Cl-通道開放, Cl-內(nèi)流,神經(jīng)細(xì)胞超極化,產(chǎn)生中樞抑制.苯二氮卓與苯二氮卓受體結(jié)合,促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合,使Cl-通道開放頻率增加,更多Cl-內(nèi)流. 苯二氮卓受體分布（與GABAA受體分布相似）：皮層（最多）邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）腦干、脊髓（最少）25GABAA受體結(jié)構(gòu)：16個(gè)不同的亞單位，分為7個(gè)亞家族。5個(gè)亞單位、組成的氯離子通道亞單位：有苯二氮卓位點(diǎn)（受體）亞單位：存在GABA受點(diǎn)，構(gòu)成Cl- 通道。苯二氮卓藥物 + 受體（亞單位）促使 GABA與受點(diǎn)結(jié)合（亞單位），Cl-通道開放次數(shù)Cl-內(nèi)流細(xì)胞超極化 抑制效應(yīng)。藥物作用于：邊緣系統(tǒng)的受體 抗焦慮中腦

11、（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)） 鎮(zhèn)靜、催眠大腦皮層受體 抗癲癇脊髓受體 肌松作用26體內(nèi)過程 1、脂溶性高，口服吸收快而完全，易進(jìn)入腦組織；2、肌注吸收慢且不規(guī)則，靜注能迅速進(jìn)入腦組織；3、血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99%； 4、中間代謝產(chǎn)物都具藥理活性；5、連續(xù)用藥注意蓄積；6、代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排泄；7、可通過乳汁排泄。27氯氮卓（）去甲氯氮卓*地莫西泮*地西泮去甲地西泮*奧沙西泮*三唑侖氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮-羥代謝物腎排泄結(jié)合物苯二氮卓類的代謝28不良反應(yīng)1.般反應(yīng),頭暈,嗜睡;過量急性中毒致昏迷,呼吸抑制.2.抑制心血管系統(tǒng);同時(shí)使用中樞抑制藥增強(qiáng)毒性;3.可通過胎盤屏障,并隨乳汁分

12、泌.4.長期用可產(chǎn)生耐受性,依賴性,成癮性.5.成癮后停藥出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀,如激動(dòng),焦慮,失眠,震顫. 29是巴比妥酸在C5位上進(jìn)行取代而得的一組中樞抑制藥.分為長效,中效,短效和超短效.巴比妥類取代基長而有分支（如異戊巴比妥）或雙鍵（如司可巴比妥），則作用強(qiáng)而短；以苯環(huán)取代（如苯巴比妥）則有較強(qiáng)的抗驚厥作用；c2位的o被s取代（如硫噴妥），則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時(shí)間很短。 30巴比妥類作用與用途比較表31藥理作用和臨床應(yīng)用 抑制腦干網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)。鎮(zhèn)靜、 催眠、增加劑量產(chǎn)生昏睡。覺醒 后，有嗜睡感。已少用。 苯巴比妥治療強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的首 選藥物。 抗高熱、破傷風(fēng)所致驚厥

13、。4.麻醉前給藥 硫噴妥靜脈給藥用于誘導(dǎo)麻醉32機(jī)理:1.巴比妥類主要抑制多突觸反應(yīng), 增強(qiáng)抑制.見于 GABA能神經(jīng)傳遞的突觸.2.巴比妥類通過延長氯通道開放時(shí)間而增加Cl-內(nèi)流,引起超極化.3. 抑制Ca2+依賴性動(dòng)作電位,抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放,表現(xiàn)擬GABA作用. 33不良反應(yīng)后遺作用: 服用催眠劑量后， 次晨可出現(xiàn)頭暈、 無力困倦、惡心、嘔吐等后遺癥狀, 服用較小劑量可減少。 2.耐受性3.依賴性: 精神依賴性; 軀體依賴性: 長期應(yīng)用藥后還產(chǎn)生戒斷癥狀: 失眠、興奮、焦慮、震顫、流涕, 甚至驚厥。 34其它: 水合氯醛 2.本藥用于治失眠.優(yōu)點(diǎn)為催眠作用溫和3. 久用可引起耐受

14、性,依賴性和成癮性. 1. 口服易吸收,15 min起效,維持6 8 h.2,2,2-三氯-1,1-乙二醇35商品名 成分艾司唑侖 艾司唑侖多美康片（針）（速眠安） 米達(dá)唑侖佐匹克?。☉泬舴担?佐匹克隆唑吡坦 唑吡坦新型鎮(zhèn)靜催眠藥艾司唑侖6-苯基-8-氯-4H-1,2,4-三氮唑4,3-(1,4)苯并二氮雜卓 佐匹克隆4-甲基-1-哌嗪甲酸 6-(5-氯-2-吡啶基)-6,7-二氫-7-氧代-5H-吡咯并3,4-b吡嗪-5-基酯咪達(dá)唑侖 8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并1,5-alpha1,4苯并二氮雜卓唑吡坦N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并1,2-a吡啶-3-

15、乙酰胺36抗焦慮藥丁螺環(huán)酮 N-4-4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基丁基-8-氮雜螺4,5癸烷-7,9-二酮鹽酸鹽 主要作用于腦內(nèi)神經(jīng)突觸前膜多巴胺受體，產(chǎn)生抗焦慮作用。無鎮(zhèn)靜、肌松弛和抗驚厥作用。 口服吸收快而完全，0.51小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值。存在肝臟首過效應(yīng)，t1/2為114小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為95%。大部分在肝內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物仍有一定生物活性。口服后，約60%由腎臟排泄，40%由糞便排出。肝硬化時(shí)，由于首過效應(yīng)降低，可使血藥濃度增高，藥物清除率明顯降低，腎功能障礙時(shí)清除率輕度減低。37抗癲癇藥和抗驚厥藥38癲癇：一類慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦機(jī)能失調(diào)。其特征為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻率

16、放電并向周圍擴(kuò)散 癲癇發(fā)作。病理：放電部位及涉及范圍不同，臨床表現(xiàn)不同。30-40%與遺傳有關(guān)，可繼發(fā)于感染、腫瘤、腦損傷等39 臨床分型 一全身性發(fā)作（非局限性發(fā)作） 1. 大發(fā)作（強(qiáng)直陣痙性發(fā)作）突然意識(shí)喪失，全身強(qiáng)直陣痙性 抽搐,CNS功能抑制，持續(xù)數(shù)分鐘 2. 癲癇持續(xù)狀態(tài): 反復(fù)抽搐持續(xù)昏迷，危及生命. 3. 小發(fā)作（失神發(fā)作）：多見于兒童，突然性意識(shí)失喪 ，持續(xù)30s 內(nèi)，醒后無記憶。 4. 肌陣攣性發(fā)作 二局限性發(fā)作（部分性發(fā)作） 1. 單純局限性發(fā)作（局灶性發(fā)作） 運(yùn)動(dòng)性發(fā)作：意識(shí)清醒，一側(cè)手、足、面抽動(dòng) 感覺性發(fā)作：身體感覺異常 2. 復(fù)合局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）： 精神

17、癥狀突出，沖動(dòng)性精神失常，無意識(shí)行為動(dòng)作，30s-2min。 3. 嬰兒痙攣：3-9月發(fā)病，表現(xiàn)屈肌痙攣 40體內(nèi)過程強(qiáng)堿性，刺激性大，口服吸收慢而不規(guī)則，6-10天達(dá)有效穩(wěn)態(tài)濃度（10-20ug/ml),生物利用度個(gè)體差異大. 靜脈注射用于持續(xù)狀態(tài)（給藥速度要慢） 不肌注（刺激，組織壞死）2. 血漿蛋白結(jié)合率85-90，全身分布，血藥濃度在10ug/ml以下按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。常用的抗癲癇藥 苯妥英鈉（大侖丁，二苯乙內(nèi)酰脲鈉）5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮41 作用和用途 1.抗癲癇：大發(fā)作、局限性發(fā)作首選藥 持續(xù)狀態(tài)有效次選 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作有效 小發(fā)作無效（誘發(fā)或加重）。 2.中樞疼痛綜

18、合征：三叉神經(jīng)痛 舌咽神經(jīng)痛. 3. 抗心律失常：如強(qiáng)心苷中毒引起的心律失常。42作用機(jī)制不抑制病灶高頻放電，阻止放電向正常組織擴(kuò)散, 對(duì)正常低頻放電無影響。1. 抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP)。2. 膜穩(wěn)定作用：阻斷電壓依賴性Na+、Ca +通道，降低膜通透性，Na+、Ca + +內(nèi)流，影響動(dòng)作電位形成，細(xì)胞膜興奮性, 興奮閾值升高。強(qiáng)直后增強(qiáng)： 突觸前末梢在接受一短串強(qiáng)直性刺激后，突觸后電位發(fā)生明顯增強(qiáng)的現(xiàn)象稱為強(qiáng)直后增強(qiáng)(posttetanic potentiation)。強(qiáng)直后增強(qiáng)的持續(xù)時(shí)間可長達(dá)60s之久。其機(jī)制是強(qiáng)直性刺激使Ca2+在突觸前神經(jīng)元內(nèi)積累，以至于胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的結(jié)

19、合位點(diǎn)全部被占據(jù)，細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的濃度持續(xù)升高，使突觸前末梢持續(xù)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致突觸后電位增強(qiáng)。43（1）阻斷電壓依賴性鈣通道（2）阻斷電壓依賴性鈉通道（3）抑制鈣調(diào)素激酶的活性Figure 161. Antiseizure drugenhanced Na+ channel inactivation.44不良反應(yīng)胃腸刺激， 20ug/ml以上出現(xiàn)毒性反應(yīng)1.靜注過快，血壓，心律失常.2.CNS反應(yīng)：眩暈，共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、復(fù)視、 精神 異常等，小腦萎縮。40ug/ml以上，精神錯(cuò)亂昏迷3.慢性毒性（1）牙齦增生，青少年多見，注意口腔衛(wèi)生，按摩牙齦（2) 外周神經(jīng)炎（3）精神異常、男性淋巴結(jié)腫大（4）低血鈣、軟骨癥，VitD可預(yù)防（5) 抑制二氫葉酸還原酶巨幼紅細(xì)胞貧血，可用甲 酰四氫葉酸治療4.過敏：皮疹，粒細(xì)胞、血小板減少等。5.致畸：智力障礙、小頭癥、斜視等6.停藥反應(yīng)45 卡馬西平（酰胺咪嗪） 作用和用途1抗癲癇：阻止Na+通道，抑制神經(jīng)元放電和擴(kuò)散。 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作效果好（2/3有效） 大發(fā)作、局限性發(fā)作首選藥之一2. 抗躁狂和抑郁癥： 控制癲癇的精神癥狀；對(duì)鋰鹽無效的躁狂 3中樞性疼痛：三叉神經(jīng)痛和舌咽神經(jīng)痛