鎮(zhèn)靜催眠藥作用機理和結構分析

1、鎮(zhèn)靜催眠藥作用機理和結構分析睡眠生理學 人一生中有三分之一的 時間是在睡眠中度過，五天 不睡眠人就會死去，睡眠是人的生理需要。 睡眠作為生命所必須的過程，是機體復原、整合和鞏固記憶的重要環(huán)節(jié)，是健康不可缺少的組成部分。 據(jù)世界衛(wèi)生組織調查，27%的人有睡眠障礙（尤其老年人）。睡眠生理學正常生理性睡眠可分為三種時相（I-V）： 非快動眼睡眠期：NREMS （non-rapid-eye movement sleep ） 快動眼睡眠期（V期）： REMS （做夢）（rapid-eye movement sleep ） 慢波睡眠期（深睡眠）：SWS （slow wave sleep ）為NREMS的3

2、、4期 非快動眼睡眠期：NREMS循環(huán)系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng)的活動水平降低，且相當穩(wěn)定 。全身肌張力明顯下降 。血壓下降、心率和呼吸頻率減慢，腦血流減慢，腦代謝降低，機體總能量消耗減少，而垂體的促分泌激素增多 ?？靹友鬯咂冢?REMS全身肌緊張進一步下降。交感神經和副交感神經功能失調：呼吸不均勻，心率和心輸出量進一步減慢減少，血壓下降、腦血流量增加，有助于兒童腦生長和成人腦修復。與近期的學習能力、記憶和理解尤為密切。慢波睡眠期：SWS生長激素的分泌達到高峰，而腎上腺類固醇分泌達到最低。有助于軀體休息和能量儲備，與機體的合成代謝有關。有利于機體的發(fā)育和疲勞的消除。腦電圖清醒：波休息：波轉

3、變成波瞌睡：波轉變?yōu)椴ㄋ撸翰ㄋ呤侵笍桶l(fā)的惰性和不反應狀態(tài)，睡眠時意識水平降低或消失，大多數(shù)的生理活動和反應進入惰性狀態(tài)-精神和體力得到恢復。睡眠障礙是指睡眠量的異常及睡眠質的異?；蛟谒邥r發(fā)生某些臨床癥狀，如睡眠減少或睡眠過多，夢行癥等（快節(jié)奏生活）。睡眠與睡眠障礙治療的總體目標改善睡眠質量和/或增加有效睡眠時間恢復社會功能，提高患者的生活質量減少或消除與失眠相關的軀體疾病或與軀體疾病共病的風險避免藥物干預帶來的負面效應治療的總體目標失眠的治療原則1處理失眠癥要確定失眠原因。2對慢性失眠采取長期治療的方法，需結合預防措施和行為治療。3心理治療和心理教育，必要時結合藥物治療。4藥物治療：注意

4、藥物對睡眠的影響，適當調整，使用期不超過21-28 天。藥物治療入睡困難的失眠病人：超短效類藥物，服用后可使病人很快入睡，且第二天起床沒有酒醉感，如司可巴比妥、氯硝安定、三唑侖、唑吡坦片（思諾思）、咪唑安定。維持睡眠困難，噩夢頻頻的失眠病人：短效或中效類藥物，可加深慢波睡眠并縮短其時間，如舒樂安定、唑吡酮（憶夢反）、勞拉西泮（羅拉）。早晨早醒的失眠病人：中效或長效類藥物，可延長總的睡眠時間，如硝基安定等。能快速吸收，快速誘導睡眠；無明顯不良反應；最佳半衰期，一次用藥能維持足夠的睡眠時間；對睡眠結構不影響；不與乙醇及其他藥物起相互作用；不易產生藥物耐受性和依賴性；有特定的作用受體，無活性代謝物；

5、即使過量使用也不會有生命危險。理想的催眠藥19世紀：水合氯醛，副醛，烏拉坦 20世紀： 1912年 苯巴比妥 1961年 氯氮卓（利眠寧） 苯二氮卓類 21世紀 從苯二氮卓類向非苯二氮卓類發(fā)展 鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展史 傳統(tǒng) 劑量小-大 鎮(zhèn)靜,催眠,嗜睡,抗驚厥和麻醉作用 -呼麻死亡. 1960S- 發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類,安全范圍大,很少至麻醉死亡。 兩類鎮(zhèn)靜催眠藥的比較 巴比妥類 苯二氮卓類 鎮(zhèn)靜 催眠 抗驚厥 麻醉 安全度較小 大 （：有；：無）鎮(zhèn)靜催眠藥的分類苯二氮卓類： 地西泮、氟西泮、氟胺西泮、氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮、三唑侖 巴比妥類： 苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉 其他類： 丁

6、螺環(huán)酮、水合氯醛、甲丙氨酯巴比妥類顯著縮短REMS和SWS，長期用藥驟?？梢餜EMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢； 苯二氮卓類則延長NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕； 甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。目前使用的藥物對睡眠時相的影響第一代 巴比妥類構效關系 巴比妥酸的巴比妥類衍生物短鏈羥基取代，顯效慢維持時間長 長鏈羥基取代，顯效快維持時間短 苯環(huán)取代，抗驚厥作用強C2位的O被S取代，立即生效維持時間更短 巴比妥類作用與用途比較劑 量 小劑量 中劑量 大劑量 中毒量 中樞抑制 作用部位 抑制網(wǎng)狀結構上行激活系統(tǒng) 左、右大腦皮層 中樞廣泛抑制 中樞廣泛深度抑制 、致延腦

7、麻痹 作用/應用 鎮(zhèn)靜 催眠、抗癲癇、抗驚厥、麻醉前給藥 基礎麻醉 麻醉 巴比妥類藥的作用、應用淺深藥理作用和臨床應用鎮(zhèn)靜催眠 小劑量鎮(zhèn)靜，中等劑量催眠，縮短REM 抗驚厥、抗癲癇 苯巴比妥 麻醉前給藥（苯巴比妥）及麻醉（流噴妥鈉） 增強中樞抑制藥作用 退黃疸: 誘導肝藥酶 作用機制1、增強GABA作用： （非麻醉劑量） 延長Cl-通道開放時間2、擬GABA作用：（較高濃度） 即在無GABA時也能直接增加Cl-內流。 不良反應后遺效應（宿醉現(xiàn)象） 耐受性：酶誘導,適應性依賴性（習慣性、成癮性） 急性中毒：昏迷,BP,反射,呼吸抑制,死亡。巴比妥類藥物中毒的搶救對因治療上吐（高錳酸鉀洗胃）下瀉（

8、硫酸鎂導瀉）堿化尿液（碳酸氫鈉/乳酸鈉）強迫利尿（飲水/輸液/利尿藥）血液透析對癥治療 維持呼吸及血循環(huán)的功能（如人工呼吸、吸氧、輸液、升壓藥、保溫等）。藥物相互作用 Barbiturates藥物是肝藥酶誘導劑，提高藥酶活性。加速自身代謝的同時，還可加速其他藥物經肝代謝， Barbiturates與某些藥物合用可加速某些藥物的代謝速度，縮短其作用時間，減弱其作用強度，往往需加大劑量才能奏效。 而當停用barbiturates藥物以前，又必須適當減少某些藥物的劑量，以防發(fā)生中毒反應。 第二代 苯二氮卓類長效：地西泮氟西泮中效：氯氮卓，奧沙西泮，氯硝西泮 阿普唑侖(佳樂定), 艾司唑侖( 舒樂安定

9、 ) 短效：三唑侖（海樂神） 具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，是目前臨床最常用的抗焦慮藥。 常用苯二氮卓類的作用時間及分類藥理作用與臨床應用1 抗焦慮作用 焦慮癥（Anxiety） 小劑量 機理：選擇性抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經元電活動的發(fā)放和傳遞。 藥理作用與臨床應用2.鎮(zhèn)靜催眠作用 明顯縮短入睡時間，顯著延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)。 主要延長NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。 臨床應用時治療指數(shù)高，對呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時對呼吸中樞抑制不明顯；藥理作用與臨床應用2.鎮(zhèn)靜催眠作用 選擇性高、安全范圍大、無麻醉作用；呼吸抑制小，不易致呼吸停止；可致暫時記憶缺失(用于

10、麻醉前給藥)長期應用致耐受性和依賴性發(fā)生率低。催眠特點 藥理作用與臨床應用3. 抗驚厥、抗癲癇 對破傷風、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥有效 (地西泮、三唑侖效好)對癲癇大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著， 為首選藥物.藥理作用與臨床應用4.中樞性肌肉松弛 有較強的肌肉松弛作用可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強直，緩解局部關節(jié)病變、腰肌勞損及內鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強全麻藥的肌松作用。 藥理作用與臨床應用5.其他 較大劑量可致暫時性記憶缺失。 較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時可致呼吸性酸中毒，對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。 較大劑量可降低血壓、減

11、慢心率。常用作心臟電擊復律及各種內窺鏡檢查前用藥。 作用機制 BZ類的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關。 GABAA是一個大分子復合體，為 配體-門控性氯通道。作用機制 在Cl-通道周圍含有5個結合位點： -氨基丁酸（GABA）、 BZ類、 巴比妥類（barbiturates） 印防己毒素（picrotoxin） 乙醇（ethanol） 作用機制GABA作用于GABAA受體，使細胞膜對Cl-通透性增加，Cl-大量進入細胞膜內引起膜超級化，使神經元興奮性降低。 BZ類與GABAA受體結合，可以誘導受體發(fā)生構象變化，促進GABA與GABAA受體結合，增加Cl-通道開放的頻率而顯

12、示中樞抑制效應。 作用機制BDZ+BDZ1-R BDZ+BDZ1-R復合物 促GABA與GABA R結合 Cl通道開放頻率 Cl通道內流 細胞內超極化體內過程 口服吸收良好 im吸收慢而不規(guī)則 易透過血腦屏障與胎盤屏障 與血漿蛋白結合率高達95% 在肝代謝，代謝產物有活性 由尿排出氯氮卓去甲氯氮卓* 地莫西泮*去甲地西泮*奧沙西泮*結合物三唑侖-羥代謝物氟西泮羥乙基 氟西泮去烷基氟西泮腎排泄 苯二氮卓類的代謝Diazepam地西泮不良反應連續(xù)用藥：嗜睡、頭暈、乏力和記憶力下降 大劑量：偶致共濟失調 長期用藥：產生耐受性；甚至成癮 過量：致昏迷和呼吸抑制，解救用受體拮抗劑 拮抗：氟馬西尼 flu

13、mazenil。 藥物相互作用 與其他中樞抑制藥、乙醇合用時，中樞抑制作用增強，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴重者可致死。 肝藥酶誘導劑合用可顯著加快其代謝，增加清除率，t1/2縮短；應用肝藥酶抑制劑可抑制其在肝臟的代謝，導致清除率降低，t1/2延長。 苯二氮卓受體拮抗劑氟馬西尼 flumazenil 能與BZ特異位點結合。 能競爭性拮抗BZ受體激動劑的效應。 苯二氮卓受體拮抗劑主要用途1、BZ類過量的治療，能有效地催醒患者和改善BZ類中毒所致的呼吸和循環(huán)抑制。 2、BZ類過量的診斷，如對懷疑BZ類中毒的患者使用flumazenil累積劑量達5mg而不起反應者，則該患者的抑制狀態(tài)并非由BZ

14、類所引起。 3、用于改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失等癥狀。傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物不良反應包括日間困倦、頭昏、肌張力減退、跌倒、認知功能減退等反跳性失眠，戒斷癥狀老年患者應用時尤須注意藥物的肌松作用和跌倒風險。禁用于妊娠或泌乳期的婦女、肝腎功能損害者、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者以及重度通氣功能缺損者。非苯二氮卓類藥物唑吡坦佐匹克隆扎來普隆唑吡坦控釋劑右佐匹克隆半衰期短，一般不產生日間困倦長期使用無顯著藥物不良反應有可能會在突然停藥后發(fā)生一過性的失眠反彈“Z藥”的藥代動力學（PK）特點扎來普隆唑吡坦 IR唑吡坦 CR佐匹克隆右佐匹克隆Tmax（h）10.5-31.51.5-21t1/2（h）12.

15、535-66褪黑素和褪黑素受體激動劑褪黑素和褪黑素受體激動劑褪黑素受體激動劑 雷美爾通、特斯美爾通、阿戈美拉汀 縮短睡眠潛伏期、增加總睡眠時間以入睡困難為主訴的失眠以及晝夜節(jié)律失調性睡眠障礙。作為不能耐受BZDs藥物患者以及已經發(fā)生藥物依賴患者的替代治療。睡眠障礙治療最新藥物進展非苯二氮卓類：佐匹克隆、扎來普隆食欲素受體拮抗劑：Suvorexant（Belsomra）Antidepressants：Mirtazapine，AgomelatineMelatoninAmbien用于各種失眠癥俗稱白瓜子，最初名稱憶夢返（Imovane）。是一種經常用作治療失眠的藥物，適合短期治療失眠，長期使用可能會

16、依賴或成癮。佐匹克隆與BZ1受體作用，它卻不屬于苯二氮類藥物，而是一種環(huán)吡咯酮衍生物。佐匹克隆半衰期：6 h（60歲以上：9 h），經腎代謝。副作用最多見味覺改變或味覺障礙、口干。佐匹克隆引起類似于服用三唑侖之后造成的失憶癥類型的記憶損傷和服用氟硝安定之后導致的駕駛技術降低，從而增加道路交通事故的風險。引起REM睡眠紊亂。由美國Sepracor 公司開發(fā)的快速短效非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構體。對苯二氮卓受體的親和力是左旋佐匹克隆的50 倍，較佐匹克隆療效強、不良反應少、用量小。艾司佐匹克隆能有效地縮短睡眠潛伏期、改善睡眠維持和提高睡眠質量、延長總睡眠時間，無明顯后遺效應和

17、精神運動性損害。臨床用于各種類型失眠。艾司佐匹克隆吡唑并嘧啶類化合物，選擇性作用于BZ1 受體亞型，增強GABA 的抑制作用。具有改善睡眠的作用。扎來普隆縮短睡眠潛伏期，但不延長睡眠總時間和減少喚醒次數(shù)。其主要特點是：不縮短REMS，催眠作用發(fā)生快，宿醉現(xiàn)象很輕，耐受性、依賴性、戒斷反應和反跳現(xiàn)象均較少。用于入睡困難的失眠癥的短期治療，也可用作廣泛性焦慮癥的首選藥物，對癲癇和驚厥也有輔助治療作用。扎來普隆可引起記憶損傷、幻覺、協(xié)調障礙、頭暈等不良反應。扎來普隆通過選擇性地與中樞神經系統(tǒng)的1-受體亞型的結合，產生藥理作用。本品小劑量時，能縮短入睡時間，延長睡眠時間；在較大劑量時，第2相睡眠、慢波

18、睡眠(第3和第4相睡眠)時間延長，REM睡眠時間縮短。適 應 癥:失眠癥的短期治療半衰期：2-3小時，起效快（15 min）Use of zolpidem may impair driving skills with a resultant increased risk of road traffic accidents。賽諾菲安萬特生產（2013年億美元）Ambien (思諾思,酒石酸唑吡坦片)2014年8月13日，美國食品及藥物管理局（FDA）批準默克新型失眠藥suvorexant（商品名Belsomra）上市。此前，藥品生產商曾降低藥物劑量，以消除FDA對該藥的安全性顧慮。2013年7月，默克公司宣布，F(xiàn)DA拒絕批準suvorexant上市，直到廠商將大部分患者的初始劑量定為10mg。FDA同時指出，最高劑量方面，老年人的30mg和非老年人的40mg并不安全。FDA在新聞發(fā)布會中稱，該機構已批準了suvorexant的四種治療強度，分別為5mg、10mg、15