胺類藥物的分析最新

1、胺類藥物的分析 胺類藥物涉及面較廣，國(guó)內(nèi)外藥典收載的種類較多按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為：芳胺類、脂肪胺類、芳烴胺類、季銨鹽類和磺酰胺類藥物等。本章重點(diǎn)：芳胺類（對(duì)氨基苯甲酸酯類、酰胺類）芳烴胺類藥物中的苯乙胺類苯佐卡因（一）對(duì)氨基苯甲酸酯類基本結(jié)構(gòu)鹽酸普魯卡因鹽酸丁卡因第一節(jié) 芳胺類藥物1芳伯氨基特性：分子結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基，顯重氮化耦合反應(yīng)；與芳醛縮合成schiff堿的反應(yīng)；易氧化變色等。鹽酸丁卡因無此特性。2水解持性：因分子結(jié)構(gòu)中有酯鍵(或酰胺鍵)，易水解。受光線、熱、堿的影響；鹽酸丁卡因BABA，其余藥物PABA3弱堿性：除苯佐卡因外，因其脂烴胺側(cè)鏈為叔胺氮原子、故具有弱堿性。因此能與生物堿沉淀劑

2、發(fā)生沉淀反應(yīng)；但在水溶液中不能用標(biāo)準(zhǔn)酸直接滴定在非水溶劑中能滴4. 溶解性：游離堿，油狀液體或低熔點(diǎn)固體難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑；鹽酸鹽白色結(jié)晶粉末，具一點(diǎn)的熔點(diǎn)，易溶于水和乙醇，難溶于有機(jī)溶劑?；瘜W(xué)性質(zhì)(二)酰胺類藥物對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)醋氨苯砜鹽酸利多卡因鹽酸布比卡因中世紀(jì)時(shí)期僅有的退熱藥物是一種存在于柳樹樹皮中的物質(zhì)（一類叫作水楊酸的物質(zhì)，后來導(dǎo)致了阿司匹林的發(fā)展）和一種存在于金雞納樹樹皮里的物質(zhì)。金雞納樹皮也是用來制造抗瘧疾藥物奎寧的主要原料，奎寧本身也有退熱的功效。隨著金雞納樹日益減少，人們開始尋找其替代品。1873年，首先通過對(duì)-硝基酚和冰醋酸的在錫催化下反應(yīng)合成了對(duì)乙酰氨基酚

3、，但是在二十年之內(nèi)對(duì)乙酰氨基酚并沒有用于醫(yī)學(xué)用途。1946年美國(guó)止痛與鎮(zhèn)靜劑研究所撥款給紐約市衛(wèi)生局研究止痛劑的問題。1948年伯納德和阿克塞爾羅德發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用。1955年，對(duì)乙酰氨基酚在美國(guó)境內(nèi)上市銷售，商品名Tylenol。 撲熱息痛1水解后顯芳伯氨基特性本類藥物的分子結(jié)構(gòu)中均具有芳酰氨基，在酸性溶液中易水解為具芳伯氨基的化合物，并顯芳伯氨基特性反應(yīng)。其水解反應(yīng)的速度，對(duì)乙酰氨基酚相對(duì)比較快。利多卡因和布比卡因在酰氨基鄰位存在兩個(gè)甲基，由子空間位阻影響，較難水解，所以其鹽的水溶液比較穩(wěn)定?；瘜W(xué)性質(zhì)2水解產(chǎn)物易酯化對(duì)乙酰氨基酚和醋氨苯砜，水解后產(chǎn)生醋酸，可在硫酸介質(zhì)中與乙醇

4、反應(yīng)，發(fā)出醋酸乙酯的香味。對(duì)乙酰氨基酚醋氨苯砜3酚羥基的持性對(duì)乙酰氨基酚具有酚羥基，與三氯化鐵發(fā)生呈色反應(yīng)，可與利多卡因和醋氨苯砜區(qū)別 4弱堿性利多卡因和布比卡因的脂烴胺側(cè)鏈有叔胺氮原子，顯堿性，可以成鹽，與生物堿沉淀劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。其中與三硝基苯酚試液反應(yīng)生成的沉淀具有一定的熔點(diǎn)。對(duì)乙酰氨基酚和醋氨苯砜不具有此側(cè)鏈，亦無此類反應(yīng)，可以區(qū)別。5與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)鹽酸利多卡因和鹽酸布比卡因酰氨基上的氮可在水溶液中與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成有色的配位化合物沉淀。此沉淀可溶于氯仿等有機(jī)溶劑后呈色。（三）、芳胺類藥物的鑒別1、重氮化偶合反應(yīng)分子結(jié)構(gòu)中具有芳伯氨基的藥物可發(fā)生重氮化偶合反應(yīng)。（橙黃

5、到猩紅色）對(duì)乙酰氨基酚和醋氨苯砜在鹽酸或硫酸中加熱水解后，也可與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)。紅色鹽酸丁卡因分子結(jié)構(gòu)中不具有芳伯氨基，無此反應(yīng)，但其分子結(jié)構(gòu)中的芳香仲胺在酸性溶液中與亞硝酸鈉反應(yīng)，生成N亞硝基化合物的乳白色沉淀，可與具有芳伯氨基的同類藥物區(qū)別。乳白色2、與三氯化鐵反應(yīng)對(duì)乙酰氨基酚分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可直接與三氯化鐵試液反應(yīng)顯藍(lán)紫色3、與重金屬離子反應(yīng)（1）與銅和鉆離子反應(yīng) 分子結(jié)構(gòu)中具有芳酰胺的鹽酸利多卡因，在碳酸鈉試液中，與硫酸銅反應(yīng)生成藍(lán)紫色配位化合物此有色物轉(zhuǎn)溶入氯仿中顯黃色。鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因等，在同樣條件下不發(fā)生此反應(yīng)。黃色鹽酸利多卡因在酸性溶液中與氯化鈷

6、試液反應(yīng)，生成亮綠色細(xì)小鈷鹽沉淀亮綠色鹽酸普魯卡因、鹽酸丁卡因和苯佐卡因等，在同樣條件下不發(fā)生此反應(yīng)。(2)羥肟酸鐵鹽反應(yīng) 鹽酸普魯卡因胺分子中具有芳酰胺結(jié)構(gòu)，加入濃過氧化氫溶液，緩緩加熱至沸后，先被氧化成羥肟酸，再與三氯化鐵作用形成配位化合物羥肟酸鐵，其溶液顯紫紅色，隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?3)與汞離子反應(yīng) 鹽酸利多卡因的水溶液加硝酸酸化后加硝酸汞試液煮沸，顯黃色；對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物顯紅色或橙黃色，可與之區(qū)別。芳酰胺類，如鹽酸利多卡因 對(duì)氨基苯甲酸酯類，如苯佐卡因黃色紅色或橙黃色硝酸汞/硝酸煮沸4、水解產(chǎn)物反應(yīng)(1)、鹽酸普魯卡因的鑒別方法 取本品約o.1g，加水2ml溶解后，加10氫氧

7、化鈉溶液lml，即生成白色沉淀；加熱變?yōu)橛蜖钗?普魯卡因)；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣(二乙氨基乙醇)能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后(生成可溶于水的對(duì)氨基苯甲酸鈉)，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀。此沉淀能溶于過量的鹽酸。(2)苯佐卡因的鑒別方法 取本品約0.1g加氫氧化鈉試液5m1，煮沸，即有乙醇生成，加碘試液，加熱，即生成黃色沉淀，并發(fā)生碘仿的臭氣。5、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)（1） 鹽酸利多卡因 鹽酸布比卡因 （2） 鹽酸丁卡因 丁卡因硫氰酸鹽（ mp. 131 ） 三硝基苯酚 三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）三硝基苯酚布比卡因（mp. 194）25硫氰酸銨溶液5醋酸溶液

8、 鹽酸丁卡因6、紫外特征吸收光譜本類藥物分子結(jié)構(gòu)中均具有苯環(huán)，因此具有紫外吸收光譜待征。7、紅外吸收光譜鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺（四）、芳胺類藥物的雜質(zhì)檢查(一)對(duì)乙酰氨基酚的雜質(zhì)檢查（ChP2010）工藝之一酸度乙醇溶液澄清度與顏色氯化物硫酸鹽對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)對(duì)氯苯乙酰胺干燥失重?zé)胱茪堅(jiān)に囍谐胍话汶s質(zhì)外，還會(huì)引入特殊雜質(zhì)酸度（1）來源：生產(chǎn)過程引進(jìn)酸性雜質(zhì) 貯存過程水解產(chǎn)物醋酸（2）適宜pH為5.5-6.5(本品1的水溶液），偏酸或偏堿易發(fā)生水解，從而影響質(zhì)量。方法：本品0.10g，加水10ml溶解，依法測(cè)定， pH應(yīng)為5.5-6.5 對(duì)乙酰氨基酚的合成工藝是以對(duì)硝基苯酚為原料，用

9、鐵粉還原得對(duì)氨基酚后制得的。生產(chǎn)工藝中使用的還原劑，可能帶入成品中，致使乙醇溶液產(chǎn)生渾濁。 中間體對(duì)氨基酚的有色氧化產(chǎn)物在乙醇中顯橙紅色或棕色。 本品在乙醇中易溶，且有色雜質(zhì)在乙醇中溶解度亦大，故采用乙醇為溶劑。 乙醇溶液澄清度方法：取本品1.0g，加乙醇10ml溶解后，溶液應(yīng)該澄清無色；如顯渾濁，與1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較不得更深；如顯色，與棕紅色2號(hào)或橙紅色2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液比較不得更深。本品的生產(chǎn)工藝路線較多，不同生產(chǎn)的工藝路線所帶入的雜質(zhì)也有所不同，這些有機(jī)雜質(zhì)主要包括中間體、副產(chǎn)物及分解產(chǎn)物。例如：對(duì)氨基酚、對(duì)氯苯乙酰胺、o-乙?；鶎?duì)乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亞胺等。對(duì)氨基酚及有

10、關(guān)物質(zhì)/對(duì)氯苯乙酰胺在合成過程中，由于乙?；煌耆蛸A藏不當(dāng)發(fā)生水解，均可引入對(duì)氨基酚。其毒性較大并使本品產(chǎn)生色澤，因此要嚴(yán)格控制其限量。利用對(duì)氨基酚在堿性條件下可與亞硝基鐵氰化鈉生成藍(lán)色配位化合物，而對(duì)乙酰氨基酚無此反應(yīng)的持點(diǎn)，與對(duì)照品比較，進(jìn)行限量檢查。ChP2010高效液相色譜法對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì)：含對(duì)氨基酚不得超過0.005%，其他雜質(zhì)峰面積均不得大于對(duì)照品溶液中對(duì)乙酰氨基酚的峰面積（0.1%），雜質(zhì)總量不超過0.5%。對(duì)氯苯乙酰胺：對(duì)氯苯乙酰胺不得超過0.005%（五）、芳胺類藥物的含量測(cè)定亞硝酸鈉滴定法非水溶液滴定法分光光度法色譜法亞硝酸鈉滴定法原理:芳伯氨基藥物在酸性溶液中與亞硝

11、酸納定量反應(yīng)，生成重氮鹽，用永停法或外指示劑法指示反應(yīng)終點(diǎn)。ChP2010：鹽酸普魯卡因/注射用鹽酸普魯卡因/鹽酸普魯卡因胺條件：加入適量溴化鉀加快反應(yīng):HBr生成NO+的速度 HCl生成NO+的速度 加入過量鹽酸1:2.56：防止副反應(yīng)和提高反應(yīng)速度，重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定一般可在室溫10 30下進(jìn)行 滴定管尖端插入液面下滴定：分子反應(yīng)速度較慢，一次加入理論兩的95%慢快快終點(diǎn)指示方法：外指示劑法（碘化鉀淀粉）永停法亞硝酰氯非水溶液滴定法鹽酸丁卡因和鹽酸利多卡因側(cè)鏈烴胺的叔胺氮具有弱堿性，而鹽酸布比卡因側(cè)鏈哌啶環(huán)上的叔胺氮也具有弱堿性，均可采用高氯酸非水溶液滴定法測(cè)定。注：滴定前滴加醋酸汞溶

12、液，以除去氫鹵酸的干擾.鹽酸丁卡因:加醋酐以突出終點(diǎn)鹽酸丁卡因鹽酸利多卡因側(cè)鏈烴胺的叔胺氮側(cè)鏈哌啶環(huán)的叔胺氮鹽酸布比卡因指示劑：結(jié)晶紫指示劑：萘酚苯甲醇鹽酸利多卡因鹽酸丁卡因 本類藥物可利用芳伯氨基的重氮化偶合反應(yīng)，生成的有色偶氮染料，在可見光范圍內(nèi)測(cè)定吸收度進(jìn)行比色測(cè)定。但專屬性較低，凡能重氮化的有機(jī)化合物如磺胺類、對(duì)氨基酚、對(duì)氨基苯甲酸等有干擾分光光度法/比色法 本類藥物均含有苯環(huán)，具有特征紫外吸收。ChP2010：注射用鹽酸丁卡因色譜法ChP2010：鹽酸普魯卡因注射液、對(duì)乙酰氨基酚一、苯乙胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)具有苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)除鹽酸克侖特羅外，其余各藥物的苯環(huán)上都有酚羥基。第二節(jié) 苯乙

13、胺類藥物的分析鹽酸克侖特羅硫酸沙丁胺醇1997年，中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部下文嚴(yán)禁-腎上腺素類激素在飼料和畜牧生產(chǎn)中使用，鹽酸克倫特羅列為第一位。（培林）二、主要化學(xué)性質(zhì) 1弱堿性 本類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有烴氨基側(cè)鏈其氮為仲胺氮，故顯弱堿性。其游離堿難溶于水，易溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水。2酚羥基特性 本類藥物分子結(jié)構(gòu)中具有鄰苯二酚(或苯酚)結(jié)構(gòu)，可與重金屬離子絡(luò)合呈色，露置空氣中或遇光、熱易氧化，色漸變深，在堿性溶液中更易變色。3光學(xué)活性 多數(shù)藥物分子結(jié)構(gòu)中具有手性碳原子，具有旋光性，可供分析用。 三、鑒別試驗(yàn)(一)與三氯化鐵反應(yīng) 腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素等藥物的分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基與鐵離子絡(luò)合

14、顯色，加入堿性溶液，隨即被高鐵離子氧化而顯紫色或紫紅色。(二)與甲醛硫酸反應(yīng) 腎上腺素和鹽酸去氧腎上腺素等藥物可與甲醛在硫酸中反應(yīng)，形成具有醌式結(jié)構(gòu)的有色化合物。藥物三氯化鐵甲醛硫酸腎上腺素0.1mol/L鹽酸液顯翠綠色，加氨試液顯紫色，紫紅色紅色重酒石酸去甲腎上腺素翠綠色，加碳酸氫鈉試液顯藍(lán)色，紅色淡紅色鹽酸去氧腎上腺素紫色玫瑰紅，橙紅，深棕紅鹽酸異丙腎上腺素深綠色，滴加新制5%碳酸氫鈉液，顯藍(lán)紫色，紅色棕色，暗紫色鹽酸多巴胺墨綠色，滴加1%氨溶液，顯紫紅色(三)氧化反應(yīng)本類藥物分子結(jié)構(gòu)中多數(shù)具有酚羥基，易被碘、過氧化氫、鐵氰化鉀等氧化劑氧化而呈現(xiàn)不同的顏色。腎上腺素在中性或酸性條件下，被碘

15、或過氧化氫氧化后，生成腎上腺素紅，放置可變?yōu)樽厣嗑垠w。鹽酸異丙腎上腺素在偏酸性條件下被碘迅速氧化，生成異丙腎上腺素紅，加硫代硫酸鈉使碘的棕色消退，溶液顯淡紅色。腎上腺素紅棕色淡紅色(四)紫外（五）紅外光譜（六）亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)（脂肪族伯胺的專屬反應(yīng)）重酒石酸間羥胺水溶解亞硝基鐵氰化鈉試液丙酮數(shù)滴，碳酸氫鈉少量紅紫色四、雜質(zhì)檢查(一) 酮體檢查下列型藥物：腎上腺素、重酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸甲氧明等均檢查酮體。這些藥物在生產(chǎn)中均由其酮體氫化還原制得，若氫化不完全，易引入酮體雜質(zhì)，所以藥典規(guī)定檢查酮體。降解產(chǎn)物腎上腺素紅多聚體腎上腺素腎上腺素(二) 有關(guān)物質(zhì)

16、檢查：多用色譜法ChP2010:腎上腺素采用HPLC供試品如有雜質(zhì)峰，單個(gè)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積（0.2%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.5倍（0.5%）五、 含量測(cè)定非水溶液滴定法溴量法比色法提取容量法熒光分光光度法高效液相色譜法冰醋酸為溶劑，加入醋酸汞試液消除氫鹵酸的干擾，并以結(jié)晶紫指示液指示終點(diǎn). （鹽酸甲氧明的指示劑為萘酚苯甲，也可電位法指示終點(diǎn)）(一)非水溶液滴定法(二)溴量法利用藥物分子中的苯酚結(jié)構(gòu)，在酸性溶液中酚羥基鄰、對(duì)位活潑氫能與過量的溴定量地發(fā)生溴代反應(yīng)，再以碘量法測(cè)定剩余的溴。(三)比色法酚羥基與亞鐵離子絡(luò)合顯色重氮化-耦合反應(yīng)由于偶合劑（N-(