化療所致惡心嘔吐(CINV)的防治.ppt課件

1、化療所致惡心嘔吐的防治化療所致惡心嘔吐(CINV)化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting CINV)的危害:情感方面：使患者產(chǎn)生對治療的恐懼感、抑郁焦慮等,降低患者對治療的依從性；體力功能：造成代謝紊亂、營養(yǎng)失調(diào)、體重減輕，社會功能：增加家屬心理負(fù)擔(dān)、增加護(hù)理工作量以及加重患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。國外一項(xiàng)研究顯示：19%的患者因嘔吐終止進(jìn)一步治療，其中70%的患者為接受標(biāo)準(zhǔn)劑量治療者。 化療所致惡心嘔吐(CINV)遵循指南則患者的CINV的完全緩解率為60%，而未遵循指南則降至50.7%，兩組間差別明顯（P=0.008）。指南： ASCO指

2、南 （J Clin Oncol.2011，31：4189） NCCN指南（NCCN.V.1.2014：Antiemesis） ONS 指南（Oncolgy Nursing Society，2009：63） MASCC/ESMO指南（Antiemesis Guideline 2013） 中國指南（腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南2014）主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療嘔吐的機(jī)制致吐性刺激嘔吐中樞胃腸道興奮腹部，呼吸肌肉啟動(dòng)嘔吐膈肌收縮肋間肌收縮胃收縮腹腔內(nèi)壓增加胸腔內(nèi)壓增加胃內(nèi)壓增加腹肌

3、收縮張口張聲門胃內(nèi)容物噴出CINV的可能機(jī)制化療大腦皮層延髓小腸化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)（CTZ）嘔吐中樞神經(jīng)沖動(dòng)傳入至化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)和嘔吐中樞細(xì)胞破壞釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活迷走神經(jīng)和內(nèi)臟神經(jīng)Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.CINV的可能機(jī)制CINV關(guān)系密切的神經(jīng)遞質(zhì)及其受體：5-羥色胺（5-HT）P物質(zhì)大麻素其他：多巴胺、乙酰膽堿、組胺等CINV的可能機(jī)制化療放療腸細(xì)胞受損傷5HT釋放肝門靜脈(5HT3受體) 迷走神經(jīng)(5HT3受體) CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞止吐藥通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用

4、，可分為嘔吐機(jī)制最終的共同途徑尚不明確，所以尚沒有一種止吐藥可以對所有種類化療嘔吐提供全面保護(hù)。多巴胺受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑多巴-5-HT3受體拮抗劑NK1受體拮抗劑吩噻嗪類 丁酰苯類 昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊雷莫司瓊阿扎司瓊帕洛諾司瓊 第二代甲氧氯普胺阿瑞吡坦 福沙吡坦沃氟匹坦卡索匹坦第一代止吐藥物的機(jī)理和分類止吐藥根據(jù)作用部位的分類大腦皮質(zhì)層：大麻苯二氮類藥物化學(xué)感受區(qū)：吩噻嗪類丁酰苯類胃復(fù)安5-HT3受體拮抗劑嘔吐中心：抗組胺類抗膽堿類內(nèi)臟傳入系統(tǒng)：胃復(fù)安（高劑量）5-HT3受體拮抗劑主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療CINV的分類

5、急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐給藥后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，并在給藥后5-6小時(shí)達(dá)到高峰，但多在24小時(shí)內(nèi)緩解CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐化療24小時(shí)后發(fā)生，常見于順鉑、卡鉑、CTX、阿霉素等，可持續(xù)數(shù)天CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐在前一次化療是經(jīng)歷了難以控制的ICNV后，患者在下一次化療之前即發(fā)生的惡心嘔吐，是一種條件反射，往往伴有焦慮

6、、抑郁，發(fā)生率18-57，惡心比嘔吐常見。年輕女性易發(fā)生。CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐即使進(jìn)行了預(yù)防處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進(jìn)行“解救性治療”。CINV的分類急性惡心/嘔吐遲發(fā)性惡心/嘔吐預(yù)期性惡心/嘔吐爆發(fā)性惡心/嘔吐難治性惡心/嘔吐以往的化療周期中使用預(yù)防性和/或解救性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現(xiàn)的嘔吐。預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐 Delayed具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV類型化療24小時(shí)爆發(fā)性嘔吐難治性嘔吐解救性止吐預(yù)防性止吐治療失敗治

7、療失敗主要內(nèi)容CINV的發(fā)病機(jī)制CINV的分類CINV影響因素評估CINV的治療CINV影響因素評估CINV的危險(xiǎn)因素包括：患者特征，如患者性別、年齡、酒精攝入史、體力狀況、基礎(chǔ)疾病以及既往化療的嘔吐控制情況等；化療藥物因素，如化療藥物的劑量強(qiáng)度、劑量密度、輸注速度以及化療藥物的致吐性分級等。其中化療類型、年輕、女性是CINV的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素 2004年意大利佩魯賈會議達(dá)成共識 確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用致吐風(fēng)險(xiǎn)等級患者嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)High (高度致吐風(fēng)險(xiǎn))90%Moderate (中度致吐風(fēng)險(xiǎn))30-90%Low (低度致吐風(fēng)險(xiǎn))10- 30%Mi

8、nimal (輕微致吐風(fēng)險(xiǎn))50 mg/m2)引起的嘔吐為1級證據(jù)，其他均為2A級證據(jù)。高度a聯(lián)合用藥1級推薦見解救性治療高致吐性化療的急性嘔吐預(yù)防：當(dāng)天化療前，給予3藥聯(lián)合方案 一種5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊 地塞米松 阿瑞吡坦（或福沙吡坦）高致吐性化療的延遲性嘔吐預(yù)防：化療結(jié)束，繼續(xù)給予阿瑞吡坦第2-3天，同時(shí)地塞米松第2-4天高致吐性化療的嘔吐預(yù)防方案中致吐化療止吐治療化療前給藥阿瑞匹坦 125 mg PO or 福沙匹坦115 mg IV day 1 (選擇患者) 和 地塞米松 12 mg PO or IV 和 5-HT3受體拮抗劑 帕洛諾司瓊 0.5mg PO 或 0.25 mg

9、 IV (1級推薦) 或 昂丹司瓊 16-24 mg PO or 8-12 mg (最大 32 mg/天) IV (1級推薦) 或 格拉司瓊 1-2 mg PO or 1 mg PO bid (1級推薦) 或 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV 或透皮劑(包含 34.3 mg格拉司瓊) 在首次化療前使用 24-48 h 或 多拉司瓊 100 mg PO 或 1.8 mg/kg 或 100 mg IV (1級推薦) 和勞拉西泮0.5-2 mg PO or IV 或舌下每4或6h prnH2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中度見解救性治療第1天第2-3天阿瑞匹坦 80 mg PO days 2

10、-3 (如果第1天應(yīng)用) 地塞米松 12 mg PO or IV daily 或地塞米松 12 mg PO or IV daily 或5-HT3受體拮抗劑 g 昂丹司瓊 8 mg PO bid or 16 mg PO daily 或8 mg (最大 32 mg/day) IV 或 格拉司瓊 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV 或 多拉司瓊 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV 或勞拉西泮0.5-2 mg PO or IV或舌下每4或6h prnH2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑中致吐性化療的嘔吐

11、預(yù)防方案中致吐性化療的急性嘔吐預(yù)防：當(dāng)天化療前給予一種5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松。對于接受其他更強(qiáng)中致吐化療藥（如卡鉑、順鉑、阿霉素、表阿霉素、異環(huán)磷酰胺 、伊立替康 、甲氨喋啶）的選擇性患者，添加阿瑞吡坦。中致吐性化療的遲發(fā)性嘔吐預(yù)防：化療結(jié)束后給予5-HT3受體拮抗劑、或地塞米松、或阿瑞吡坦?；熃Y(jié)束后是否繼續(xù)止吐治療取決于化療前應(yīng)用的止吐藥。例如：帕洛諾司瓊只在第1天應(yīng)用；阿瑞吡坦若在第1天應(yīng)用，則需要在第2，3天繼續(xù)應(yīng)用。輕度/輕微致吐化療止吐治療化療前給藥化療期間每日劑量 地塞米松 12 mg PO or IV daily 或 丙氯拉嗪10 mg PO or IV 每4或6h

12、或 胃復(fù)安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或勞拉西泮 0.5-2 mg PO or IV 每4或6h prnH2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑輕度見解救性治療化療前不進(jìn)行常規(guī)預(yù)防止吐治療輕微惡心/嘔吐(0-24h)考慮使用針對輕度致吐化療時(shí)的預(yù)防止吐治療突破性惡心/嘔吐的管理原則預(yù)防比治療更重要?？偟闹委熢瓌t：添加一個(gè)其他種類的止吐藥。一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合。多種止吐藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可能需要更換方案或給藥途徑。確保補(bǔ)充適當(dāng)水分及體液，監(jiān)測并及時(shí)糾正可能的電解質(zhì)異常。下一周期化療前應(yīng)進(jìn)行再評估，注意可能引起嘔吐的非化療因素：腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)失衡腸道腫瘤浸潤或其他胃腸道異常

13、其他并發(fā)癥下一周期化療前，應(yīng)重新調(diào)整止吐方案?；颊叱霈F(xiàn)消化不良癥狀，考慮抗酸治療（H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑）解救性治療解救性治療的總原則是必要時(shí)增加不同類型的止吐藥丙氯拉嗪 25 mg 納肛 每12 h or 10 mg PO or IV 每4或6h 或 胃復(fù)安 10-40 mg PO or IV 每4或6h 或勞拉西泮0.5-2 mg PO 每4或6h 或昂丹司瓊 16 mg PO or 8 mg IV daily 或格拉司瓊 1-2 mg PO daily or 1 mg PO bid or 0.01 mg/kg (最大 1 mg) IV or 透皮劑含34.3 mg格拉司瓊 或多拉司

14、瓊 100 mg PO daily or 1.8 mg/kg IV or 100 mg IV 或氟哌啶醇 1-2 mg PO 每4-6 h prn 或屈大麻酚 5-10 mg PO 每3或 6 h 或大麻隆 1-2 mg PO bid 或地塞米松 12 mg PO or IV daily 或奧氮平 2.5-5 mg PO bid (2B推薦) 或異丙嗪 12.5-25 mg PO or IV 每4 h有惡心嘔吐無惡心嘔吐止吐方案不變治療效果后續(xù)周期惡心嘔吐已控惡心和/或嘔吐未控有計(jì)劃地繼續(xù)按原方案進(jìn)行解救性治療，而不是必要時(shí)給藥升高止吐治療的級別預(yù)期性惡心嘔吐的防治預(yù)防：在每周期抗腫瘤治療中使

15、用最佳止吐治療方案行為療法： 放松和系統(tǒng)脫敏法 催眠和誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂療法等針灸/穴位按壓阿普唑侖 0.5-2 mg PO tid，治療前晚勞拉西泮 0.5-2 mg PO，治療前晚和當(dāng)日早晨參見預(yù)防化療引起的惡心嘔吐的初步治療和解救性治療預(yù)期性惡心嘔吐連續(xù)多天化療的管理原則連續(xù)多日化療期間，急性和遲發(fā)性嘔吐有可能重疊發(fā)生，故在制定每日止吐方案較為困難。中高致吐性化療，5-HT3受體拮抗劑應(yīng)該每天化療開始前給藥。中、高致吐性化療，應(yīng)該給予地塞米松每日一次，并在化療結(jié)束后持續(xù)應(yīng)用2-3天，以預(yù)防可能的遲發(fā)性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦可以用于高致吐性藥物的多日化療，以預(yù)防延遲性惡心/嘔吐。阿瑞吡坦應(yīng)該在化

16、療前1小時(shí)給藥，需同時(shí)給予5-HT3受體拮抗劑與地塞米松。5-HT3受體拮抗劑的作用機(jī)制臨床常用的5-HT3受體拮抗劑 第一代5-HT3受體拮抗劑:昂丹司瓊格拉司瓊托烷司瓊多拉司瓊第二代5-HT3受體拮抗劑:帕洛諾司瓊第2代5-HT3R拮抗劑帕洛諾司瓊與5HT相似的吲哚環(huán) 融合的三環(huán)結(jié)構(gòu)帕洛諾司瓊的優(yōu)勢半衰期長與5-HT3受體的親和力強(qiáng)通過額外結(jié)合變構(gòu)位點(diǎn) ，導(dǎo)致對5-HT3受體的持續(xù)抑制造成5-HT3受體內(nèi)陷從而喪失功能阻斷P物質(zhì)的作用第一代 VS 第二代5-HT3受體拮抗劑第一代短效5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊結(jié)構(gòu)相似獨(dú)特作用機(jī)理競爭性拮抗，簡單雙分子結(jié)合變構(gòu)性拮抗，引發(fā)受體內(nèi)陷分類短效

17、長效半衰期4-9h40h作用時(shí)間1天2-3天給藥方式每天給藥0.25mg隔日給藥適用范圍急性嘔吐急性和遲發(fā)性嘔吐不良反應(yīng)低相似或更低NCCN止吐指南列入首選5-HT3RA的療效-第一代與第二代比較嘔吐全程控制第二代相當(dāng)或優(yōu)于第一代第二代優(yōu)于第一代急性嘔吐延遲性嘔吐惡心程度Meta 分析:8 RCT,3592ps帕洛諾司瓊一代 5-HT3RA急性期 CINV帕洛諾司瓊一代 5-HT3RA延遲期 CINVNK1（P物質(zhì)）受體拮抗劑P物質(zhì)：P物質(zhì)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的孤束核和極后區(qū)里P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細(xì)胞P物質(zhì)參與了致吐過程。P物質(zhì)通過NK1受體發(fā)揮作用N

18、K1（P物質(zhì)）受體拮抗劑：阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效常用藥物包括阿瑞吡坦，福沙吡坦，卡索匹坦 阿瑞吡坦：III期臨床 在標(biāo)準(zhǔn)治療（5-HT3RA+糖皮質(zhì)激素）的基礎(chǔ)上加入aprepitant能明顯降低急性和延遲性嘔吐 阿瑞吡坦和福沙吡坦劑量和用法急性嘔吐阿瑞吡坦：125mg PO 化療前 d1 - 或 - 福沙吡坦: 115 mg IV 化療前 d1遲發(fā)性嘔吐阿瑞吡坦：80 mg PO qd d2-3NCCN推薦：NK1受體拮抗劑劑量皮質(zhì)類固醇激素止吐機(jī)理不明地塞米松最常用NCCN止吐指南：5-HT3受體拮抗劑基礎(chǔ)上添加地塞米松